CN113956203A - 奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用,该晶型使用Cu‑Kα射线测得的X‑射线粉末衍射在2‑theta为6.460°、12.920°、19.430°、22.370°、26.020°处具有特征衍射峰,误差为±0.2°。本发明所述的奥扎格雷钠新晶型化合物纯度好,最大杂质小于0.1%,且稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其是涉及一种奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用。
背景技术
奥扎格雷钠的化学名称为(E)-3-(咪唑基-1-甲基)肉桂酸钠,化学结构如下式:
本品结构中含一个双键,立体构型为反式E构型,它是一种选择性血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂,具有抗血小板聚集和扩张血管作用,能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛,改善脑血栓急性期的运动障碍,临床上广泛应用于治疗脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。
奥扎格雷钠文献报道具有不同的化合物晶型。药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题,药物的多晶型现象会影响其理化性质,进而可能影响到药物的临床疗效。由于药物在结晶时受各种因素的影响,使分子内或分子键合方式发生改变,致使分子或原子在晶格空间排列不同,形成不同的晶体结构。
奥扎格雷钠用量最大的是其注射液剂型,占其剂型使用份额95%以上。但由于注射液的稳定性问题及注射剂本身的特征,这种钠盐制剂在贮存过程中可部分异构化,转为顺式奥扎格雷钠,或者出现奥扎格雷钠二聚体以及其他不溶性物质,导致有关物质发生变化,纯度和含量降低。不仅贮存时间较短,运输上很不方便,还有可能给临床用药带来其它潜在的问题。
奥扎格雷钠注射液药物因近年来频频出现的可见异物检查不合格问题,极大限制了其使用范围和使用量。例如2020年第50号国家药监局关于25批次药品不符合规定的通告;2020年第55号国家药监局关于25批次药品不符合规定的通告;2020第73号国家药监局关于18批次药品不符合规定的通告;云南省药品监督管理局2020年第2期不合格药品质量公告;仅2020年来就有超过10家药企的奥扎格雷钠药品因可见异物被药监部门通报,药品被召回。这对临床血栓使用量巨大的奥扎格雷市场无疑是致命的打击。
因此如何研制出纯度好,稳定性高的产品,仍是本领域研发人员需要解决的问题。
专利CN102408375B公开了一种奥扎格雷钠化合物,该化合物的制备方法是以三乙胺-乙腈和水为溶剂。加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间;并公开了该化合物的光稳定性数据,但对人体有害的三乙胺含量和乙腈含量,以及高温高湿等条件下的稳定性未知。
发明内容
有鉴于此,为解决上述问题,本发明提出了一种纯度好,稳定性高,不同于现有技术中的晶型结构的奥扎格雷钠新晶型化合物,并提供了其制备方法及应用。
为达到上述目的,本发明的技术方案是这样实现的:
本发明一方面提供了一种奥扎格雷钠新晶型化合物,其经XD6多晶X射线衍射仪,用Cu靶,36kV,20mA,1.5kW条件测定下,在2-theta为6.460°、12.920°、19.430°、22.370°、26.020°处具有特征衍射峰,误差为±0.2°。
进一步的,其DSC(差示扫描量热)曲线在302.6℃处具有一吸热峰,对应TGA(热重分析)曲线在301.0℃无失重。
本发明另一方面提供了一种奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其制备路线如下:
包括如下步骤:
S1、将(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯与水混合,搅拌升温至50~80℃,加入氢氧化钠水解成盐,得到奥扎格雷水溶液;
S2、将奥扎格雷水溶液减压浓缩,乙醇二次置换,析出结晶,过滤,干燥,得到高纯度的所述奥扎格雷钠新晶型化合物。
进一步的,所述S1中,水与(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯的体积比为2~4:1。
进一步的,所述S1中,氢氧化钠的加入量为E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯的1~3当量。
进一步的,所述S2中,乙醇的单次使用量与S1中水的体积相同。
进一步的,所述S1中,向得到的奥扎格雷水溶液中加入药用针剂活性炭,搅拌30min后,过滤,留滤液,所得滤液再进行S2的步骤。
本发明再一方面还提供了奥扎格雷钠新晶型化合物在制备脑缺血急性期的循环障碍和/或改善脑缺血时能量代谢异常的药物中的应用。
相对于现有技术,本发明所述的奥扎格雷钠新晶型化合物、其制备方法及其应用具有以下优势:
本发明提供了一种不同于现有技术中晶型结构的奥扎格雷钠新晶型化合物,该新晶型奥扎格雷钠化合物的纯度好,最大杂质小于0.1%;光稳定性好,光照一个月不发生构型转换;加速试验3个月后未发现有可见异物;可解决目前稳定性差,纯度低的问题。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶体的XRD图谱;
图2为本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶体的DSC图谱;
图3为本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶体的TGA图谱;
图4为本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶体的IR图谱;
图5为本发明实施例1制得的奥扎格雷钠晶体的HPLC图谱;
图6为本发明实施例2制得的奥扎格雷钠晶体的XRD图谱;
图7为本发明实施例3制得的奥扎格雷钠晶体的XRD图谱。
具体实施方式
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
下面结合实施例及附图来详细说明本发明。
合成路路线:
S1、向(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯中加入2.0~4.0体积的水,搅拌升温至50~80℃,加入1.0~3.0当量的氢氧化钠水解成盐,得到奥扎格雷水溶液;
优选的,可向得到的奥扎格雷水溶液中加入药用针剂活性炭,搅拌30min后,过滤,留滤液,得到过滤后的奥扎格雷水溶液;
S2、将奥扎格雷水溶液减压浓缩,乙醇二次置换,析出结晶,过滤,干燥,得到高纯度的所述奥扎格雷钠新晶型化合物;其中,每次乙醇的使用量与S1中加入的水的体积相同。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml的反应瓶中,加入100.0g的(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯,再向瓶中加入400.0ml的水;搅拌升温至80℃,加入氢氧化钠固体17.18g,加料完毕后,搅拌至固体全部溶解,体系澄清,反应完成,得到奥扎格雷水溶液;
对得到奥扎格雷水溶液进行减压浓缩,缩至有固体析出时,加400ml的无水乙醇,继续浓缩;浓缩至粘稠时,再向体系中加入400ml的无水乙醇,搅拌降温至室温,过滤,得白色固体,将白色固体烘干,得高纯度的奥扎格雷钠晶体。
对得到的最终产物进行测试,如图1~5所示,分别为最终产物的XRD图、DSC谱图、TGA谱图、红外光谱IR图、液相HPLC图:
由图可知,得到的奥扎格雷钠新晶型化合物纯度达到99.93%,碱度、有关物质、澄明度、氯化物、残留溶剂、重金属均符合要求;其使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射在2-theta为6.460°、12.920°、19.430°、22.370°、26.020°处具有特征衍射峰;其DSC曲线在302.6℃处具有一吸热峰,对应TGA曲线在301.0℃无失重。
实施例2
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml的反应瓶中,加入100.0g的(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯,再向瓶中加入400.0ml的水;搅拌升温至80℃,加入氢氧化钠固体17.18g,加料完毕后,搅拌至固体全部溶解,体系澄清,反应完成,向体系中加入2.0g的药用针剂活性炭,搅拌30min后,体系过滤,留滤液,得到过滤后的奥扎格雷水溶液;
对过滤的奥扎格雷水溶液进行减压浓缩,缩至有固体析出时,加400ml的无水乙醇,继续浓缩;浓缩至粘稠时,再向体系中加入400ml的无水乙醇,搅拌降温至室温,过滤,得白色固体,白色固体烘干,得高纯度的奥扎格雷钠晶体。
得到的最终产物进行测试,其XRD图见图6,XRD粉末衍射数据显示晶型未发生变化。
实施例3
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml的反应瓶中,加入100.0g的(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯,再向瓶中加入400.0ml的水;搅拌升温至50℃,加入氢氧化钠固体17.18g,加料完毕后,搅拌至固体全部溶解,体系澄清,反应完成,向体系中加入2.0g的药用针剂活性炭,搅拌30min后,体系过滤,留滤液,得到过滤后的奥扎格雷水溶液;
对过滤的奥扎格雷水溶液进行减压浓缩,缩至有固体析出时,加400ml的无水乙醇,继续浓缩;浓缩至粘稠时,再向体系中加入400ml的无水乙醇,搅拌降温至室温,过滤,得白色固体,白色固体烘干,得高纯度的奥扎格雷钠晶体。
得到的最终产物进行测试,其XRD图见图7,XRD粉末衍射数据显示晶型未发生变化。
实施例1~3得到的最终产物X-射线粉末衍射数据由XD6多晶X射线衍射仪测定,测定条件为:Cu靶,起始角3°,终止角60°,扫描速度8°/分,采样步宽0.01,高压设定36kV,电流20mA,功率1.5Kw。
稳定性测试:
光稳定性考察:取约25mg制得的奥扎格雷钠新晶型化合物,精密称定,置10ml量瓶,光照5000±500LX,近紫外能量不低于200w·hr/m2.条件下放置0,5,10,30天,考察,考察指标外观,含量,有关物质等变化如表1示出。
表1
高温稳定性考察:取制得的奥扎格雷钠新晶型化合物约25mg,精密称定,置10ml量瓶,水浴130℃放置5h,考察指标外观,含量,有关物质等变化如表2示出。
表2
加速试验3个月,实验条件温度(40±2)℃,相对湿度(75±5)%,进行澄明度检查,未有可见异物,产品合格。
综上,本发明所述的奥扎格雷钠新晶型化合物具有良好的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种奥扎格雷钠新晶型化合物,其特征在于:其使用Cu-Kα射线测得的X-射线粉末衍射在2-theta为6.460°、12.920°、19.430°、22.370°、26.020°处具有特征衍射峰,误差为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的奥扎格雷钠新晶型化合物,其特征在于:其DSC曲线在302.6℃处具有一吸热峰,对应TGA曲线在301.0℃无失重。
3.权利要求1或2所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯与水混合,搅拌升温至50~80℃,加入氢氧化钠水解成盐,得到奥扎格雷水溶液;
S2、将奥扎格雷水溶液减压浓缩,乙醇二次置换,析出结晶,过滤,干燥,得到高纯度的所述奥扎格雷钠新晶型化合物。
4.根据权利要求3所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其特征在于:所述S1中,水与(E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯的体积比为2~4:1。
5.根据权利要求3所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其特征在于:所述S1中,氢氧化钠的加入量为E)-4-(1H-咪唑-1-甲基)肉桂酸乙酯的1~3当量。
6.根据权利要求3所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其特征在于:所述S2中,乙醇的单次使用量与S1中水的体积相同。
7.根据权利要求3所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的制备方法,其特征在于:所述S1中,向得到的奥扎格雷水溶液中加入药用针剂活性炭,搅拌混合后,过滤,留滤液,所得滤液再进行S2的步骤。
8.权利要求1或2所述的奥扎格雷钠新晶型化合物的应用,其特征在于:在制备脑缺血急性期的循环障碍和/或改善脑缺血时能量代谢异常的药物中的应用。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
CN101397272A (zh) * | 2008-07-21 | 2009-04-01 | 海南碧凯药业有限公司 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
CN102276532A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-12-14 | 贺金凤 | 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
CN103044333A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 德州翰华医药化学有限公司 | 一种高纯度奥扎格雷钠的制备方法 |
CN111333581A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-06-26 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种奥扎格雷钠的合成方法 |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101397272A (zh) * | 2008-07-21 | 2009-04-01 | 海南碧凯药业有限公司 | 制备奥扎格雷钠结晶的方法 |
CN102276532A (zh) * | 2011-08-26 | 2011-12-14 | 贺金凤 | 一种更为稳定的奥扎格雷钠化合物及其药物组合物 |
CN102408375A (zh) * | 2011-11-03 | 2012-04-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 奥扎格雷钠化合物 |
CN103044333A (zh) * | 2013-01-11 | 2013-04-17 | 德州翰华医药化学有限公司 | 一种高纯度奥扎格雷钠的制备方法 |
CN111333581A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-06-26 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种奥扎格雷钠的合成方法 |
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