CN113929662A - 琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物及其用途 - Google Patents

琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物及其用途。根据本发明的化合物具有通式I所示的结构。

Description

琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物及其用途。
背景技术
Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。Wnt分泌蛋白家族在胚胎的发育过程中能够对细胞的分化起到决定性的作用，同时它们对于成体干细胞(adult stem cell)生存的微环境也起到了至关重要的影响作用。Wnt蛋白与多种生理进程有关，而且能够起到决定性的导向作用，这其中就包括对机体形态的控制(body plan determination)和组织形态的控制(tissuepatterning)这类比较复杂的生理活动。如果Wnt信号通路出现异常就会导致多种疾病，比如各种发育异常(developmental abnormalities)以及癌症等。
Wnt得名于Wg(wingless)与Int。Wingless基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成。INT基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1基因与wingless基因具有同源性。果蝇中wingless基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。
自1982年Nussse等发现第一个Wnt基因以来，迄今已发现人类的19个Wnt基因家族成员，人们将Wnt基因所介导的将信号分子从细胞外穿过细胞膜受体传导到细胞内的信号转导通路称为Wnt信号通路。Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源于细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管反应的发生与否及强度大小因Wnt配体、细胞种类及机体自身而异，但信号通路中某些成分，从线虫到人类都具有很高的同源性。而蛋白质的同源性表明多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。
Wnt信号转导通路的开启和关闭直接控制着大量与生长和代谢相关的基因的表达，同时，这一信号通路通过与其它信号通路(如TGFbeta/BMP、Hedgehog、PI3K、RTK等)之间复杂的相互作用(crosstalk)间接影响着这些通路下游的基因。因此，Wnt信号转导通路参与了多种生物学过程的调控，包括胚胎的生长和形态发育、组织的稳定、能量代谢的平衡以及干细胞的维持。
经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。Dishevelled(DSH)是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。
Wnt通路包括3种途径：Wnt/Ca2+途径、PCP途径和经典的Wnt途径。经典的Wnt信号通路由四部分构成：细胞外的Wnt配体蛋白、细胞膜上的受体、细胞浆内的信号传导部分和核内的转录调控部分。该通路主要通过TCF/LEF家族的DNA结合蛋白转录性质来调控细胞行为，其中最关键的是胞质内β-连环蛋白的稳定，当β-连环蛋白水平低时，Wnt通路关闭；反之，Wnt通路开启。
Wnt信号转导通路是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导通路，调节控制着众多生命活动过程。它的异常激活与癌症的发生及发展紧密联系，上世纪90年代遗传性家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)和自发形成的结肠癌中都发现有Wnt通路的参与，自此将Wnt信号通路与肿瘤发生联系起来。同时，也有研究表明，Wnt通路的异常激活与肿瘤干细胞(CSC)的自我更新、增殖有关，Wnt信号传导有助于肿瘤干细胞干性的维持。在另外的一些疾病中，如家族性渗出性玻璃体视网膜病变、神经退行性疾病和骨质疏松症等，Wnt信号转导通路经常发现有下调表现。另外，研究发现，Wnt通路的异常表达也与心脑血管疾病、代谢性疾病有关。
豪猪蛋白(PORCN)是一个在Wnt细胞中对Wnt蛋白的棕榈酰化和分泌至关重要的多道跨膜O-酰基转移酶。PORCN的缺失会导致Wnt3A在细胞的保留，导致发育障碍；而PORCN的过度表达又常常与癌变细胞的生长相关。
因此，开发调节Wnt信号通路的小分子具有重要意义，抑制Wnt信号通路活性可***、心肌肥大、骨质增生等疾病，而激动Wnt信号通路活性可治疗神经退行性疾病、渗出性玻璃体视网膜病变、骨质疏松症、糖尿病和心脑血管疾病等。
发明内容
因此，本发明提供了调节WNT信号通路的酰胺类化合物及其用途。
根据本发明的第一方面，提供了一种调节WNT信号通路的酰胺类化合物、及其药学上可接受的盐，具有通式I所示的结构：
Figure BDA0003277713460000021
其中，R1选自未取代的或被1-4个R2取代的琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的马来酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的邻苯二甲酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烷基并琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烯基并琥珀酰亚胺；
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
X选自未取代的或被1-3个R3取代的C1-C6亚烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6烯基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6炔基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基二烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基二烷基；
所述R3选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
A选自未取代的或被1-3个R4取代的苯基或杂芳基，B选自未取代的或被1-3个R5取代的苯基或杂芳基，且A和B组成二联芳香结构；
在基团A、B中，所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、三氮唑基、吲哚基、苯并呋喃基、二苯并吡喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基；
所述R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
所述R5选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
以上所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P。
根据本发明的一种实施方式，所述A选自：
Figure BDA0003277713460000031
A通过碳碳单键与B相连，其中虚线表示与酰胺氮原子相连，波浪线表示与B相连，所述R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R4)n表示被n个R4取代，n选自1或2。
根据本发明的一种实施方式，所述B选自：
Figure BDA0003277713460000041
所述R5选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R5)n表示被n个R5取代，n选自1、2或3。
根据本发明的一种实施方式，所述化合物具有通式IA所示的结构:
Figure BDA0003277713460000051
其中，R1选自未取代的或被1-4个R2取代的琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的马来酰亚胺、被1-4个R2取代的邻苯二甲酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烷基并琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烯基并琥珀酰亚胺；
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
X选自未取代的或被1-3个R3取代的C1-C6烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6烯基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6炔基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基二烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基二烷基；
所述R3选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P。
优选地本发明化合物具有IA-1所示的结构：
Figure BDA0003277713460000052
优选的本发明化合物具有IA-2所示的结构：
Figure BDA0003277713460000053
优选的本发明化合物具有IA-3所示的结构：
Figure BDA0003277713460000061
优选的本发明化合物具有IA-4所示的结构：
Figure BDA0003277713460000062
优选的本发明化合物具有IA-5所示的结构：
Figure BDA0003277713460000063
优选的本发明化合物具有IA-6所示的结构：
Figure BDA0003277713460000064
优选的本发明化合物具有IA-7所示的结构：
Figure BDA0003277713460000065
优选的本发明化合物具有IA-8所示的结构：
Figure BDA0003277713460000066
以上通式IA-1到IA-8中，R1选自未取代的或被1-4个R2取代的琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的马来酰亚胺、被1-4个R2取代的邻苯二甲酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烷基并琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的环烯基并琥珀酰亚胺；
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、亚烷基桥键、氧桥键、氮桥键、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P；
更优选的，R1选自如下结构：
Figure BDA0003277713460000071
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R2)n表示被n个R2取代，n选自1、2或3。
根据本发明的一个实施方式，所述化合物包括但不限于以下化合物：
Figure BDA0003277713460000072
Figure BDA0003277713460000081
Figure BDA0003277713460000091
Figure BDA0003277713460000101
Figure BDA0003277713460000111
Figure BDA0003277713460000121
Figure BDA0003277713460000131
Figure BDA0003277713460000141
Figure BDA0003277713460000151
Figure BDA0003277713460000161
Figure BDA0003277713460000171
Figure BDA0003277713460000181
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Figure BDA0003277713460000201
Figure BDA0003277713460000211
根据本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含如上所述的调节WNT信号通路的酰胺类化合物、及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构。
根据本发明的一个实施方式，根据本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-5mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的第三方面提供了如上所述的调节WNT信号通路的酰胺类化合物、及其药学上可接受的盐的制备方法，反应示意图如下所示：利用相应的琥珀酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、环烷基并琥珀酸酐、环烯基并琥珀酸酐为起始原料(图中R1)，与中间连接链(图中NH2-linker-COOH)的氨基缩合，然后中间连接链的羧基再与相应的联苯胺(图中A-B-NH2)缩合反应得到目标产物，其中取代的联苯胺类化合物可由相应的卤代化合物和硼酸酯化合物通过金属催化的偶联反应制备。
Figure BDA0003277713460000231
所述A选自：
Figure BDA0003277713460000232
A通过碳碳单键与B相连，其中虚线表示与酰胺氮原子相连，波浪线表示与B相连，所述R4选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R4)n表示被n个R4取代，n选自1或2。
根据本发明的一种实施方式，所述B选自：
Figure BDA0003277713460000241
所述R5选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br、I，所述杂原子选自N，O，S，P；
(R5)n表示被n个R5取代，n选自1、2或3。
本发明的第四方面，提供了如上所述的调节WNT信号通路的酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗WNT信号通路失调所引起的相关疾病的药物中的应用。
所述WNT信号通路失调选自豪猪蛋白分泌失调。
所述疾病可以选自但不限于：肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病、或神经退行性疾病。
所述肿瘤可以选自但不限于：结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、***癌、膀胱癌、上皮癌、食管癌、***、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、基底细胞癌、腺癌、支气管癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、胚胎癌、白血病、黑色素瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或原发性脑瘤。
所述神经退行性疾病选自但不限于：阿尔兹海默症、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化症、小脑萎缩症、亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病。
所述代谢性疾病选自但不限于：骨质疏松、糖尿病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。
所述心脑血管疾病选自但不限于：心肌缺血、心肌肥大、心力衰竭或缺血性脑卒中。
有益技术效果：发现了一类具有正向、负向调节WNT信号通路的小分子化合物，具有潜在的预防或治疗Wnt信号通路异常表达所致相关疾病如肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病的作用。
发明详述通式I中的基团R1
“R1选自被1-4个R2取代的琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、环烷基并琥珀酰亚胺、环烯基并琥珀酰亚胺”意在表示R1可以被1-4个R2取代，且当被2个以上的R2取代时，该2个以上的R2彼此可以是完全相同的、完全不同的或部分相同的。例如，R1选自被3个R2取代的邻苯二甲酰亚胺时，这三个R2可以均选自例如甲基、例如Cl，也可以是其中两个R2选自例如乙基、另一个R2选自例如硝基，还可以是这三个R2分别选自硝基、甲基和Cl。
“X选自被1-3个R3取代的…”、“A选自被1-3个R4取代的苯基或杂芳基”、“B选自被1-3个R5取代的苯基或杂芳基”也应作相同理解。
本发明中，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的由碳氢原子组成的基团，其可以为直链或支链的烷基。
“C1-C8烷基”是指碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
“C2-C8烯基”是指碳原子数为2、3、4、5、6、7、8的直链或支链烯基，不饱和双键可在任意位置，例如乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
“C2-C8炔基”是指碳原子数为2、3、4、5、6、7、8的直链或支链炔基，不饱和三键可在任意位置，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
“C3-C8环烃基”是指具有3、4、5、6、7、8个碳原子的环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、上述环烷基中含有不饱和双键或者三键的环烯基或环炔基。
“C2-C8杂环烃基”是指具有2、3、4、5、6、7、8个碳原子、并且被N、O、S、P、Si、B取代的环状烃基，包括烷基、烯基或炔基，杂原子数目为1、2、3、4、5个，其中杂环基包括单环和并环结构，如环氧乙烷、氮杂环乙烷、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢噻唑、哌啶、吗啉、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氧六环以及对上述杂环进行取代后的基团，如四氢呋喃甲基、二氢呋喃乙基等。
“C1-C8烷氧基”是指含有1、2、3、4、5、6、7、8个碳原子、并且被氧原子取代的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁基氧基、异丁基氧基、叔丁氧基、戊氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、环丙氧基、环丁氧基。
“C6-C12芳基”是指苯基、萘基以及在上述基团的任意位置进行取代后的基团，如烷基取代苯基、烷氧基取代苯基、卤素取代苯基、硝基取代苯基、羧基取代苯基以及相应的被取代的萘基等。
“C3-C8杂芳基”是指有3、4、5、6、7、8个碳原子、并且被N、O、S、P、Si、B取代的环状芳香烃基，杂原子数目为1、2、3、4、5个，其中杂环基包括单环和并环结构，呋喃、噻吩、吡咯、吡嗪、噻唑、咪唑、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤以及对上述杂环进行取代后的基团，如呋喃甲基、呋喃乙基等
当R2选自取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基…时，是指R2可以是被卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、巯基、氨基、硝基等取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基…。
对于R3、R4、R5选自取代的C1-C8烷基、C1-C8烯基…，也应作与R2相同的理解。
通式I中的基团X
“芳基单烷基”是指被一个烷基取代的芳基，例如可以是C6-C12芳基C1-C6烷基，即被含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基取代的含有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的芳基，如苄基、苯乙基、苯丙基、苯基异丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、萘苄基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基等。
“芳基二烷基”是指被两个烷基取代的芳基，例如可以是C1-C6烷基C6-C12芳基C1-C6烷基，即被含有1、2、3、4、5或6个碳原子的两个烷基取代的含有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的芳基，如苯基-1,2二甲基，苯基-1,3二甲基，苯基-1,4二甲基，苯基-1-甲基-2-苄基，苯基-1-甲基-4-乙基等。
当X选自芳基时，芳基可以以邻位的方式与R1、酰胺基相连，也可以是以间位的方式或者对位的方式。当X选自芳基单烷基或者选自芳基二烷基时，也应作相同理解。
“环烷基单烷基”是指被一个烷基取代的环烷基，例如可以是C3-C6环烷基C1-C6烷基，即被含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基取代的含有3、4、5或6个碳原子的环烷基，例如可以是C3-C6环烷基C1-C3烷基，例如被C1-C6烷基取代的环己基、被C1-C3烷基取代的环己基，如甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷、甲基环戊烷等。
“环烷基二烷基”是指被两个烷基取代的环烷基，例如可以是C1-C6烷基C3-C6环烷基C1-C6烷基，即被含有1、2、3、4、5或6个碳原子的两个烷基取代的含有3、4、5或6个碳原子的环烷基，例如可以是C1-C3烷基C3-C6环烷基C1-C3烷基，例如被两个C1-C6烷基取代的环己基、被两个C1-C3烷基取代的环己基，如甲基乙基环己烷、二乙基环己烷、甲基丙基环己烷、二甲基环戊烷等。
当基团X选自未取代的或被1-3个R3取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基时，C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基应作与[通式I中的基团R1 ]部分的相应/相同术语相似/相同的理解。
当X选自环烷基时，环烷基可以以邻位的方式与R1、酰胺基相连，也可以是以间位的方式或者对位的方式。当X选自环烷基单烷基或者选自环烷基二烷基时，也应作相同理解。同样地，对于R2、R3、R4和R5选自的具体基团的说明也应作与[通式I中的基团R1 ]部分的相应/相同术语相似/相同的理解。
通式I中的基团A、B
“A和B组成二联芳香结构或并环结构”在本发明中应作以下理解：a.A和B以各自结构中的一个原子直接相连，形成二联芳香结构，b.A和B以各自结构中的一个碳碳键结合，形成并环结构，c.在a或b的情形的基础上，通过亚烷基桥键(例如亚甲基桥键、亚乙基桥键、亚丙基桥键等)、氧桥键、氮桥键、硫桥键、羰基桥键等再进一步相连，形成至少包括三个环的并环结构。“亚烷基桥键”例如可以是亚甲基桥键、亚乙基桥键、亚丙基桥键等。
情形a的类型举例：A选自苯基、B选自苯基，最终形成联苯结构；A选自吡啶、B选自苯基，最终形成吡啶基联苯基的结构(吡啶可以以其2位、3位或4位与苯基相连)；B选自吡啶、A选自苯基，最终形成苯基联吡啶基的结构。
情形b的类型举例：A选自三氮唑基、B选自吡啶基，最终形成三氮唑并吡啶的结构。
情形c的类型举例：A选自苯基、B选自苯基，两者在形成情形a的联苯结构类型的基础上，再通过亚甲基桥键、羰基桥键或亚乙基桥键进一步相连，得到C6-C5-C6或者C6-C6-C6这样的结构。
对于R4、R5选自的具体基团的说明也应作与[通式I中的基团R1 ]部分的相应/相同术语相似/相同的理解。
“(R2)n表示被n个R2取代，n选自1、2或3”是指化合物中有1个、2个或3个取代基R2，并且当化合物中有2个以上的R2时，该2个以上的R2彼此可以是完全相同的、完全不同的或部分相同的。
对于(R4)n、(R5)n，也应作与(R2)n相同的理解。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1：
Figure BDA0003277713460000271
琥珀酸酐(200mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.5％。
将中间体化合物(400mg，1.93mmol)和HATU(960mg，2.52mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(394μL，2.92mmol)，室下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(330mg，1.94mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体510mg，收率68.1％。HR ESI-MS(m/z)：338.1505[M+H]+。
实施例2
Figure BDA0003277713460000281
将3-氟邻苯二甲酸酐(332mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体370mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率73.5％。
将中间体化合物(370mg，1.47mmol)和HATU(730mg，1.92mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(300μL，2.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(251mg，1.47mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体245mg，收率40.5％。
HR ESI-MS(m/z)：404.1399[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(dd,J＝2.2,1.1Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),7.92(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.63(ddd,J＝9.4,8.2,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.32(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例3
Figure BDA0003277713460000282
将4-氟邻苯二甲酸酐(332mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体370mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率73.5％。
将中间体化合物(370mg，1.47mmol)和HATU(730mg，1.92mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(300μL，2.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(251mg，1.47mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体240mg，收率40.3％。HR ESI-MS(m/z)：404.1399[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(dd,J＝2.2,1.1Hz,1H),8.10–7.99(m,2H),7.92(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.74(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.63(ddd,J＝9.4,8.2,2.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.32(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例4
Figure BDA0003277713460000291
将4-氯邻苯二甲酸酐(362mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体460mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率86.4％。
将中间体化合物(460mg，1.72mmol)和HATU(854mg，2.25mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(360μL，2.58mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(293mg，1.72mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤，得白色固体；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约400mg，收率55.1％。
HR ESI-MS(m/z)：420.1104[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.66–8.55(m,1H),8.08–7.98(m,2H),7.91(t,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,2H),7.72–7.66(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.35(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例5
Figure BDA0003277713460000292
将4-溴邻苯二甲酸酐(450mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体600mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.7％。
将中间体化合物(600mg，1.93mmol)和HATU(954mg，2.51mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(405μL，2.90mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(328mg，1.93mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约495mg，收率55.1％HR ESI-MS(m/z)：464.0606[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.60(t,J＝1.7Hz,1H),8.04–8.01(m,3h),7.99(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.41–7.35(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.94(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例6
Figure BDA0003277713460000301
将4-硝基邻苯二甲酸酐(386mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体572mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.7％。
将中间体化合物(572mg，1.93mmol)和HATU(954mg，2.51mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(405μL，2.90mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(328mg，1.93mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约500mg，收率58.4％。HR ESI-MS(m/z)：431.1310[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.63–8.55(m,2H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(d,J＝1.7Hz,2H),7.67(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),1.98(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例7
Figure BDA0003277713460000302
将4，5-二氯邻苯二甲酸酐(430mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体576mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.0％。
将中间体化合物(576mg，1.92mmol)和HATU(950mg，2.50mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(400μL，2.89mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(324mg，1.92mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约594mg，收率68.2％。HR ESI-MS(m/z)：454.0695[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.60(t,J＝1.7Hz,1H),8.13(s,2H),8.00(d,J＝2.1Hz,2H),7.72–7.65(m,2H),7.47(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.43–7.34(m,1H),3.65(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例8
Figure BDA0003277713460000311
将四氯邻苯二甲酸酐(566mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体726mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率98.7％。
将中间体化合物(726mg，1.97mmol)和HATU(975mg，2.57mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(400μL，2.96mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(335mg，1.97mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约718mg，收率69.0％。HR ESI-MS(m/z)：524.1623[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.59(s,1H),7.99(s,2H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(q,J＝7.5Hz,1H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.76(p,J＝7.3Hz,2H).
实施例9
Figure BDA0003277713460000312
将4-甲基邻苯二甲酸酐(490mg，3.0mmol)和4-氨基丁酸(320mg，3.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体700mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率93.7％。将中间体化合物(700mg，2.81mmol)和HATU(1.4g，3.65mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(580μL，4.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(484mg，2.81mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体573mg，收率50.5％。
HR ESI-MS(m/z)：400.1665[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.60(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),8.09–7.98(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.67(m,2H),7.67–7.65(m,1H),7.60(dt,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.41–7.34(m,1H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(s,3H),2.43(d,J＝7.3Hz,2H),1.93(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例10
Figure BDA0003277713460000321
将4-异丁基邻苯二甲酸酐(500mg，2.45mmol)和4-氨基丁酸(260mg，2.5mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体620mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率87.5％。
将中间体化合物(620mg，2.14mmol)和HATU(1.178g，2.79mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(470μL，3.21mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(370mg，2.15mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体573mg，收率50.5％。
HR ESI-MS(m/z)：442.2141[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(d,J＝15.1Hz,1H),8.63–8.56(m,1H),8.07–7.96(m,2H),7.86–7.75(m,2H),7.71–7.65(m,2H),7.47(td,J＝7.8,2.2Hz,2H),7.37(tt,J＝6.7,1.4Hz,1H),3.65(dt,J＝13.0,6.6Hz,2H),2.48–2.39(m,2H),2.02–1.89(m,2H),1.32(s,6H).
实施例11
Figure BDA0003277713460000322
将4-炔苯基邻苯二甲酸酐(500mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体608mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.2％。
将中间体化合物(608mg，1.82mmol)和HATU(907mg，2.37mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(373μL，2.73mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(313mg，1.82mmol)，室温反应48h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约304mg，收率33.6％。HR ESI-MS(m/z)：486.1828[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(t,J＝1.6Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.96–7.92(m,2H),7.90–7.86(m,1H),7.71–7.66(m,2H),7.63–7.58(m,2H),7.45(dddd,J＝15.3,7.9,5.5,2.2Hz,5H),7.39–7.32(m,1H),3.66(t,J＝6.7Hz,2H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.97(q,J＝6.9Hz,2H).
实施例12
Figure BDA0003277713460000331
将3-氰基邻苯二甲酸酐(500mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体608mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.2％。
将中间体化合物(608mg，1.82mmol)和HATU(907mg，2.37mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(373μL，2.73mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(313mg，1.82mmol)，室温反应48h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约304mg，收率33.6％。HR ESI-MS(m/z)：411.1457[M+H]+。
实施例13
Figure BDA0003277713460000332
将3-硝基邻苯二甲酸酐(386mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(206mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体570mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.5％。
将中间体化合物(570mg，1.93mmol)和HATU(954mg，2.51mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(405μL，2.90mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(328mg，1.93mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，得棕褐色油状物；少量二氯甲烷溶解，过滤；再次旋干滤液，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得淡黄色固体，干燥称重约490mg，收率57.5％。HR ESI-MS(m/z)：431.1360[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),8.25(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.15(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),8.08–7.96(m,3H),7.77–7.65(m,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.33(m,1H),3.65(t,J＝6.7Hz,2H),2.47(t,J＝7.3Hz,2H),1.95(p,J＝7.1Hz,2H).
实施例14
Figure BDA0003277713460000341
将3-甲基邻苯二甲酸酐(490mg，3.0mmol)和4-氨基丁酸(320mg，3.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体686mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.8％。
将中间体化合物(686mg，2.75mmol)和HATU(1.4g，3.65mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(580μL，4.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(484mg，2.81mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1梯度洗脱)，得到白色固体564mg，收率50.5％。HR ESI-MS(m/z)：400.1648[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),8.13–7.98(m,2H),7.73–7.63(m,4H),7.61–7.54(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.41–7.35(m,1H),3.62(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.93(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例15
Figure BDA0003277713460000342
将3,6–二氟代邻苯二甲酸酐(368mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体365mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率72.6％。
将中间体化合物(365mg，1.45mmol)和HATU(720mg，1.89mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(300μL，2.18mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(250mg，1.45mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体232mg，收率40.1％。
HR ESI-MS(m/z)：422.1313[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.60(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),8.12–7.99(m,2H),7.76–7.64(m,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.33(m,1H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.46(t,J＝7.3Hz,2H),1.93(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例16
Figure BDA0003277713460000351
将3,6–二氟代邻苯二甲酸酐(368mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体365mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率72.6％。
将中间体化合物(365mg，1.45mmol)和HATU(720mg，1.89mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(300μL，2.18mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(250mg，1.45mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体232mg，收率40.1％。
HR ESI-MS(m/z)：422.1293[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.60(t,J＝1.6Hz,1H),8.14–7.97(m,4H),7.75–7.63(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.33(m,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.95(q,J＝7.0Hz,2H).
实施例17
Figure BDA0003277713460000352
将邻苯二甲酸酐(450mg，3.0mmol)和4-氨基苯甲酸(415mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体750mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率94.3％。
将中间体化合物(750mg，2.83mmol)和HATU(1180mg，3.68mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应18h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干得油状物，二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得油状物；乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得白色固体，干燥后称重560mg，收率47.3％。
HR ESI-MS(m/z)：420.1339[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.75(dd,J＝2.6,0.8Hz,1H),8.33(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.22–8.15(m,3H),8.01(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.94(td,J＝5.2,2.1Hz,2H),7.83–7.73(m,2H),7.67–7.59(m,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,2H),7.47–7.38(m,1H).
实施例18
Figure BDA0003277713460000361
将邻苯二甲酸酐(450mg，3.0mmol)和3-氨基苯甲酸(415mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体746mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率94.3％。
将中间体化合物(746mg，2.83mmol)和HATU(1180mg，3.68mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应18h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干得油状物，二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得油状物；乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h，抽滤，得白色固体，干燥后称重547mg，收率46.7％。
HR ESI-MS(m/z)：420.1317[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.74(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),8.22–8.10(m,3H),8.01(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.96–7.90(m,2H),7.80–7.73(m,2H),7.72–7.64(m,2H),7.50(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.44–7.37(m,1H).
实施例19
Figure BDA0003277713460000362
将邻苯二甲酸酐(450mg，3.0mmol)和4-氨基苯乙酸(460mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体835mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率99.0％。
将中间体化合物(835mg，2.97mmol)和HATU(1391mg，3.86mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(582μL，4.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(505mg，2.97mmol)，室温反应18h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干得油状物，二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得油状物；乙酸乙酯热溶解，冷却析出白色固体，干燥后称重600mg，收率47.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.67(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.08–8.04(m,2H),7.73–7.69(m,2H),7.54(dd,J＝3.0,1.7Hz,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,2H),7.47(d,J＝2.6Hz,2H),7.40–7.38(m,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),3.82(s,2H).
实施例20
Figure BDA0003277713460000371
将苯基顺酐(522mg，3.0mmol)和3-氨基苯甲酸(415mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体820mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率93.2％。将中间体化合物(820mg，2.80mmol)和HATU(1180mg，3.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干得油状物，二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得油状物；乙酸乙酯热溶解，冷却析出白色固体，干燥后称重600mg，收率46.2％。HR ESI-MS(m/z)：446.1480[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.74(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(t,J＝7.2Hz,3H),8.08(d,J＝6.4Hz,2H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.61–7.47(m,8H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H).
实施例21
Figure BDA0003277713460000372
将苯基顺酐(522mg，3.0mmol)和4-氨基苯甲酸(415mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体817mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率93.0％。
将中间体化合物(817mg，2.80mmol)和HATU(1180mg，3.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干得油状物，二氯甲烷溶解，过滤，旋干滤液得油状物；乙酸乙酯热溶解，冷却析出白色固体，干燥后称重610mg，收率47.0％。HR ESI-MS(m/z)：446.1476[M+H]+1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.73(s,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(t,J＝7.6Hz,3H),8.08(s,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(d,J＝18.7Hz,5H),7.50(d,J＝5.0Hz,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,1H).
实施例22
Figure BDA0003277713460000381
将苯基顺酐(522mg，3.0mmol)和4-氨基苯乙酸(453mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体860mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率93.3％。
将中间体化合物(860mg，2.80mmol)和HATU(1180mg，3.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到两种白色固体，其中预期目标产物496mg，收率39.8％；另一白色固体为副产物23。
HR ESI-MS(m/z)：460.1647[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.66(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.52(m,3H),7.47(dd,J＝10.9,7.0Hz,5H),7.37(dd,J＝16.8,7.9Hz,3H),3.83(s,2H).
实施例23
Figure BDA0003277713460000382
HR ESI-MS(m/z)：412.1046[M+H]+。
实施例24
Figure BDA0003277713460000391
将苯基马来酸酐(520mg，3.0mmol)和4-氨基丁酸(310mg，3.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体690mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率94.8％。
将中间体化合物(690mg，2.83mmol)和HATU(1180mg，3.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(482μL，3.57mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(481mg，2.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，干燥后称重干547mg，收率47.1％。HR ESI-MS(m/z)：412.1625[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.25(m,4H),7.19(q,J＝7.3,6.8Hz,3H),7.02(dd,J＝12.6,7.7Hz,4H),3.44(d,J＝3.0Hz,2H),2.31(s,4H).
实施例25
Figure BDA0003277713460000392
将琥珀酸酐(200mg，2.0mmol)和3-氨基苯甲酸(275mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体350mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率82.1％。
将中间体化合物(350mg，1.64mmol)和HATU(810mg，2.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体240mg，收率39.4％。HR ESI-MS(m/z)：372.1331[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.73(s,1H),8.32–8.23(m,3H),8.21–8.11(m,2H),7.65(d,J＝7.8Hz,3H),7.50(d,J＝7.7Hz,4H),7.41(d,J＝7.4Hz,2H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H).
实施例26
Figure BDA0003277713460000401
将马来酸酐(200mg，2.0mmol)和4-氨基苯甲酸(275mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体353mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率82.1％。
将中间体化合物(353mg，1.64mmol)和HATU(810mg，2.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体200mg，收率32.8％。HR ESI-MS(m/z)：370.1192[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),8.77–8.71(m,1H),8.34–8.27(m,1H),8.18(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.13(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.96(t,J＝1.9Hz,1H),7.78–7.72(m,3H),7.70–7.62(m,2H),7.53–7.48(m,3H),7.44–7.38(m,1H).
实施例27
Figure BDA0003277713460000402
将琥珀酸酐(200mg，2.0mmol)和4-氨基苯乙酸(300mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体373mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率81.1％。
将中间体化合物(373mg，1.62mmol)和HATU(810mg，2.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体281mg，收率45.0％。HR ESI-MS(m/z)：386.1520[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.66(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.20–8.05(m,2H),7.76–7.66(m,2H),7.50–7.44(m,4H),7.41–7.34(m,3H),7.24–7.17(m,3H),3.81(s,2H).
实施例28
Figure BDA0003277713460000411
将马来酸酐(200mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体222mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率61.0％。
将中间体化合物(222mg，1.22mmol)和HATU(605mg，1.59mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(246μL，1.83mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(210mg，1.23mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体134mg，收率32.8％。HR ESI-MS(m/z)：336.1340[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.62(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.19–8.04(m,2H),7.72–7.63(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝9.1Hz,2H),3.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.40(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(p,J＝7.1Hz,2H).
实施例29：
Figure BDA0003277713460000412
将马来酸酐(200mg，2.0mmol)和4-氨基苯乙酸(300mg，2.0mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体380mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率82.0％。
将中间体化合物(380mg，1.64mmol)和HATU(810mg，2.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体314mg，收率50.0％。HR ESI-MS(m/z)：384.1334[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.17–8.13(m,1H),8.09(dt,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.75–7.68(m,3H),7.50–7.43(m,4H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),7.18(s,2H),3.81(s,2H).
实施例30
Figure BDA0003277713460000413
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(360mg，2.0mmol)与3-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物487mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率82.1％。
将中间体化合物(365mg，1.64mmol)和HATU(810mg，2.14mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体226mg，收率39.6％。
HR ESI-MS(m/z)：450.1818[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.24–8.09(m,2H),8.04–7.96(m,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.57–7.46(m,4H),7.41(t,J＝7.3Hz,1H),3.17(t,J＝4.8Hz,2H),1.88–1.77(m,5H),1.44(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H).
实施例31：
Figure BDA0003277713460000421
(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(360mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物392mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率74.6％。
将中间体化合物(392mg，1.49mmol)和HATU(736mg，1.94mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(300mg，2.24mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体240mg，收率38.5％。HR ESI-MS(m/z)：415.1896[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.99(dd,J＝6.9,3.0Hz,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.27(d,J＝4.6Hz,1H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.52–2.48(m,5H),2.45(t,J＝7.3Hz,2H),1.91(s,4H),1.27–1.13(m,2H).
实施例32
Figure BDA0003277713460000431
将六氢邻苯二甲酸酐(310mg，2.0mmol)与3-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至120℃反应2h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物454mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.5％。
将中间体化合物(454mg，1.83mmol)和HATU(905mg，2.38mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(370μL，2.75mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(311mg，1.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体393mg，收率50.6％。HR ESI-MS(m/z)：426.1812[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),8.29(d,J＝8.6Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.12(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.99(t,J＝1.9Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),7.43–7.38(m,1H),3.17(td,J＝4.5,2.3Hz,2H),1.87–1.76(m,4H),1.48–1.39(m,4H).
实施例33
Figure BDA0003277713460000432
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与3-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物416mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.0％。
将中间体化合物(416mg，1.60mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体316mg，收率45.0％。HR ESI-MS(m/z)：440.1615[M+H]+1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(td,J＝6.2,2.8Hz,2H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),5.06–5.00(m,2H),3.08(s,2H),1.95–1.91(m,2H),1.69(s,2H).
实施例34
Figure BDA0003277713460000441
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与4-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物420mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.1％。
将中间体化合物(420mg，1.60mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体317mg，收率45.1％。HR ESI-MS(m/z)：440.1579[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.74(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.16–8.11(m,2H),7.79–7.74(m,2H),7.50(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),7.44–7.40(m,1H),7.40–7.36(m,2H),4.83(d,J＝2.2Hz,2H),3.23(s,2H),1.71(d,J＝1.6Hz,4H).
实施例35
Figure BDA0003277713460000442
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与4-氨基苯乙酸(300mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物440mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率78.5％。
将中间体化合物(440mg，1.57mmol)和HATU(780mg，2.04mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(318μL，2.36mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(272mg，1.57mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体331mg，收率46.5％。HR ESI-MS(m/z)：454.1764[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.47(q,J＝7.6Hz,4H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,2H),3.18(s,2H),1.69(s,4H).
实施例36
Figure BDA0003277713460000451
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物403mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.5％。
将中间体化合物(403mg，1.61mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体292mg，收率44.8％。HR ESI-MS(m/z)：406.1772[M+H]+。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.57–8.43(m,2H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),4.97–4.87(m,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.95–2.86(m,2H),2.37(t,J＝7.1Hz,2H),2.05(t,J＝6.7Hz,2H),1.94–1.82(m,2H).
实施例37
Figure BDA0003277713460000452
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物346mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率72.1％。
将中间体化合物(340mg，1.44mmol)和HATU(711mg，1.87mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(225μL，2.16mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(245mg，1.44mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体213mg，收率37.9％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.63(s,1H),8.10(s,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),4.77(q,J＝7.0Hz,1H),4.72(d,J＝13.7Hz,2H),3.13–3.02(m,2H),1.65(s,4H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例38
Figure BDA0003277713460000461
将(3aR,4S,7R,7aS)-hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione(336mg，2.0mmol)与甘氨酸(152mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物325mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率72.0％。
将中间体化合物(340mg，1.4mmol)和HATU(710mg，1.87mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(225μL，2.16mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(245mg，1.44mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体263mg，收率49.8％。HR ESI-MS(m/z)：378.1430[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.67(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.41–7.34(m,1H),4.74(t,J＝2.0Hz,2H),4.28(s,2H),3.18(s,2H),1.79–1.53(m,4H).
实施例39
Figure BDA0003277713460000462
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与3-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物480mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率81.0％。
将中间体化合物(480mg，1.62mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体327mg，收率45.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.73(s,1H),8.18(d,J＝11.2Hz,1H),8.14–8.09(m,1H),7.80(s,1H),7.75(t,J＝5.9Hz,2H),7.55–7.46(m,2H),7.37(d,J＝10.2Hz,2H),6.30(s,2H),3.13(s,2H),3.08(s,2H),1.68(d,J＝8.3Hz,2H),1.30(d,J＝8.4Hz,2H).
实施例40
Figure BDA0003277713460000471
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与4-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物525mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率84.9％。
将中间体化合物(525mg，1.70mmol)和HATU(840mg，2.21mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(344μL，2.55mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(290mg，1.70mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体378mg，收率48.1％。HR ESI-MS(m/z)：464.1958[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.66(dd,J＝2.5,0.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.51–7.46(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.41–7.37(m,1H),7.14–7.05(m,2H),6.25(dd,J＝4.5,3.1Hz,2H),3.80(s,2H),3.08(t,J＝1.6Hz,2H),3.05(dtq,J＝4.6,3.1,1.6Hz,2H),1.66(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),1.36–1.22(m,2H).
实施例41
Figure BDA0003277713460000472
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与4-氨基苯甲酸(280mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物478mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.1％。
将中间体化合物(478mg，1.61mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体333mg，收率46.1％。HR ESI-MS(m/z)：450.1837[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(d,J＝3.0Hz,2H),8.73(dd,J＝2.5,0.8Hz,2H),8.30(dd,J＝8.6,0.8Hz,2H),8.18(dd,J＝8.7,2.6Hz,2H),8.14–8.07(m,4H),7.78–7.72(m,4H),7.50(t,J＝7.7Hz,4H),7.44–7.37(m,2H),7.32–7.21(m,4H),6.24(dd,J＝5.6,2.9Hz,1H),6.08(d,J＝5.7Hz,1H),5.79(p,J＝1.5Hz,1H),3.62(dd,J＝7.6,4.7Hz,1H),3.58–3.49(m,2H),3.32(s,1H),3.28–3.23(m,2H),3.19(d,J＝7.6Hz,1H),3.14(dt,J＝4.3,1.5Hz,1H),1.73(d,J＝1.7Hz,3H),1.65(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),1.63–1.56(m,2H),1.53(s,2H),1.52–1.46(m,1H).
实施例42
Figure BDA0003277713460000481
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与4-氨基苯乙酸(310mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物520mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率84.6％。
将中间体化合物(520mg，1.70mmol)和HATU(840mg，2.21mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(344μL，2.55mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(290mg，1.70mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体370mg，收率47.6％。
HR ESI-MS(m/z)：464.19769[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.65(s,1H),8.23–8.01(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.39(dd,J＝17.4,8.0Hz,3H),7.04(dd,J＝16.7,7.9Hz,2H),3.79(s,2H),3.50(d,J＝10.7Hz,1H),3.32(s,2H),1.99(s,1H),1.71(s,1H),1.66–1.49(m,3H).
实施例45
Figure BDA0003277713460000482
将六氢邻苯二甲酸酐(310mg，2.0mmol)与4-氨基苯乙酸(300mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至120℃反应2h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物525mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.5％。
将中间体化合物(525mg，1.83mmol)和HATU(905mg，2.38mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(370μL，2.75mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(311mg，1.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体396mg，收率49.3％。HR ESI-MS(m/z)：440.1974[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.66(s,1H),8.20–8.05(m,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.51–7.42(m,4H),7.39(q,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,2H),2.69(s,2H),1.85–1.70(m,4H),1.49–1.34(m,4H).
实施例46
Figure BDA0003277713460000491
将四氢邻苯二甲酸酐(310mg，2.0mmol)与4-氨基苯乙酸(300mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至120℃反应2h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物525mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率91.5％。
将中间体化合物(525mg，1.83mmol)和HATU(905mg，2.38mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(370μL，2.75mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(311mg，1.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体396mg，收率49.3％。HR ESI-MS(m/z)：438.1818[M+H]+。
实施例47
Figure BDA0003277713460000492
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo-furan-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与甘氨酸(150mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物376mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.1％。
将中间体化合物(376mg，1.61mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体333mg，收率46.1％。
HR ESI-MS(m/z)：388.1697[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J＝9.4Hz,1H),8.66(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),8.16–8.02(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.52–7.44(m,2H),7.42–7.34(m,1H),5.86–5.80(m,1H),4.15(d,J＝7.2Hz,2H),3.93–3.88(m,3H),1.66(d,J＝1.7Hz,1H),1.61(d,J＝1.8Hz,2H),1.48(d,J＝8.5Hz,3H).
实施例48
Figure BDA0003277713460000501
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo-furan-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.5％。
将中间体化合物(400mg，1.61mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体313mg，收率52.1％。HR ESI-MS(m/z)：402.1818[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.20–8.04(m,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),3.53(t,J＝7.5Hz,2H),3.32(qd,J＝7.5,4.0Hz,3H),2.56(q,J＝8.3,7.9Hz,2H),2.51(t,J＝3.9Hz,2H),1.65(s,2H),1.48(d,J＝9.1Hz,2H).
实施例49
Figure BDA0003277713460000502
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo-furan-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.5％。
将中间体化合物(400mg，1.61mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体313mg，收率52.1％。HR ESI-MS(m/z)：402.1871[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.20–8.04(m,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),3.53(t,J＝7.5Hz,2H),3.32(qd,J＝7.5,4.0Hz,3H),2.56(q,J＝8.3,7.9Hz,2H),2.51(t,J＝3.9Hz,2H),1.65(s,2H),1.48(d,J＝9.1Hz,2H).
实施例50
Figure BDA0003277713460000511
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(326mg，2.0mmol)与甘氨酸(150mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物354mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.1％。
将中间体化合物(354mg，1.60mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体238mg，收率39.8％。HR ESI-MS(m/z)：374.1520[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.66(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.13–8.01(m,2H),7.73–7.69(m,2H),7.50–7.45(m,2H),7.41–7.35(m,1H),6.09(t,J＝1.9Hz,2H),4.14(s,2H),3.46(dd,J＝2.9,1.5Hz,2H),3.28(td,J＝3.3,1.7Hz,2H),1.58(q,J＝1.9Hz,2H).
实施例51
Figure BDA0003277713460000512
(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(328mg，2.0mmol)与丙氨酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物375mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率79.5％。
将中间体化合物(375mg，1.59mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体186mg，收率30.2％。HR ESI-MS(m/z)：388.1661[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.20–7.97(m,2H),7.72(tdd,J＝6.1,5.2,4.4,2.8Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.39(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.09(t,J＝1.9Hz,2H),3.46(dd,J＝2.9,1.5Hz,2H),3.30–3.27(m,2H),2.68(s,1H),1.58(p,J＝1.8Hz,2H),1.55(dt,J＝3.1,1.7Hz,3H).
实施例52
Figure BDA0003277713460000521
(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(328mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物385mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.2％。
将中间体化合物(385mg，1.6mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体320mg，收率50.2％。HR ESI-MS(m/z)：388.1676[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.19–8.02(m,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),6.02(s,2H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,4H).
实施例53
Figure BDA0003277713460000522
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzofuran-1,3-dione(328mg，2.0mmol)与4–氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物420mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率84.6％。
将中间体化合物(420mg，1.69mmol)和HATU(835mg，2.2mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(345μL，2.54mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(288mg，1.69mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体360mg，收率53.3％。HR ESI-MS(m/z)：402.1828[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.57(s,1H),8.66–8.60(m,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.77–7.66(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.34(m,1H),6.11(t,J＝1.9Hz,2H),3.27(t,J＝7.0Hz,2H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),1.68(q,J＝7.2Hz,2H),1.58–1.51(m,4H).
实施例54
Figure BDA0003277713460000531
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与甘氨酸(150mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率85.1％。
将中间体化合物(400mg，1.72mmol)和HATU(835mg，2.2mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(345μL，2.54mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(295mg，1.72mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体336mg，收率51.2％。HR ESI-MS(m/z)：388.1660[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.63(s,1H),8.08(d,J＝11.1Hz,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(t,J＝5.4Hz,2H),7.47(q,J＝7.9,7.4Hz,2H),7.41–7.31(m,1H),6.13(s,2H),4.19(s,2H),3.03(s,2H),2.99(s,2H),1.61(d,J＝8.5Hz,2H),1.24(d,J＝10.2Hz,2H).
实施例55
Figure BDA0003277713460000532
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与丙氨酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.1％。
将中间体化合物(400mg，1.6mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体264mg，收率40.0％。ESI-MS(m/z)：402.1630[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),8.63(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝6.9Hz,2H),6.09(s,2H),4.52(m,1H),2.96(d,J＝8.6Hz,2H),2.11(s,3H),1.59(d,J＝8.2Hz,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,4H).
实施例56
Figure BDA0003277713460000541
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80.0％。
将中间体化合物(400mg，1.6mmol)和HATU(800mg，2.1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(332μL，2.46mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(280mg，1.64mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体304mg，收率44.8％。ESI-MS(m/z)：402.1798[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.63(s,1H),8.10(q,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),6.07(t,J＝3.8Hz,2H),3.59(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(s,2H),2.91(s,2H),2.50(s,2H),1.59(d,J＝7.9Hz,2H),1.22(d,J＝8.7Hz,2H).
实施例57：
Figure BDA0003277713460000542
将(3aR,4S,7R,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-ethanoisobenzofuran-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与4–氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应6h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物473mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率89.9％。
将中间体化合物(473mg，1.80mmol)和HATU(905mg，2.38mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(370μL，2.75mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(311mg，1.83mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体370mg，收率51.8％。ESI-MS(m/z)：416.2012[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.63(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(dt,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.48(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.41–7.36(m,1H),6.15(dd,J＝4.5,3.1Hz,2H),3.33(t,J＝7.0Hz,2H),2.96(d,J＝1.4Hz,2H),2.90(q,J＝1.5Hz,2H),2.69(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),1.69(q,J＝7.3Hz,2H),1.61(s,1H),1.55(s,1H).
实施例58
Figure BDA0003277713460000551
将3-甲基邻苯二甲酸酐(490mg，3.0mmol)和甘氨酸(230mg，3.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体420mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.5％。
将中间体化合物(420mg，2.87mmol)和HATU(1.4g，3.72mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(580μL，4.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(488mg，2.87mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体370mg，收率52.3％。ESI-MS(m/z)：372.1361[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.12(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J＝4.5Hz,2H),7.72(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(q,J＝4.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),4.53(s,2H).
实施例59
Figure BDA0003277713460000552
将3-甲基邻苯二甲酸酐(490mg，3.0mmol)和丙氨酸(270mg，3.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体420mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率90.8％。
将中间体化合物(420mg，2.72mmol)和HATU(1.34g，3.54mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(550μL，4.09mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(464mg，2.72mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体388mg，收率48.0％ESI-MS(m/z)：386.1493[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.49(s,1H),7.99(q,J＝8.9Hz,2H),7.57(s,4H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(d,J＝8.8Hz,1H),1.51(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例60
Figure BDA0003277713460000561
将3-甲基邻苯二甲酸酐(490mg，3.0mmol)和氨基丙酸(270mg，3.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，干燥后得黄色固体445mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.4％。
将中间体化合物(445mg，2.86mmol)和HATU(1.4g，3.72mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(580μL，4.22mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(488mg，2.87mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体400mg，收率54.4％。ESI-MS(m/z)：386.1538[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),8.15–8.01(m,2H),7.69(dd,J＝7.3,4.8Hz,4H),7.61(d,J＝6.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.88(t,J＝6.9Hz,2H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.61(s,3H).
实施例61
Figure BDA0003277713460000562
将3–氯邻苯二甲酸酐(365mg，2.0mmol)和甘氨酸(155mg，2.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。过滤，干燥后得黄色固体400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.1％。
将中间体化合物(400mg，1.92mmol)和HATU(950mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(390μL，2.88mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(327mg，1.92mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h过滤，得淡黄色固体，干燥称重约411mg，收率54.9％。ESI-MS(m/z)：392.0828[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),8.05(d,J＝20.6Hz,1H),8.02(d,J＝4.0Hz,1H),7.96–7.85(m,3H),7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),4.54(s,2H).
实施例62
Figure BDA0003277713460000571
将3–氯邻苯二甲酸酐(365mg，2.0mmol)和丙氨酸(190mg，2.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。过滤，干燥后得黄色固体430mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.4％。
将中间体化合物(430mg，1.93mmol)和HATU(950mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(390μL，2.88mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(335mg，1.93mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h过滤，得淡黄色固体，干燥称重约430mg，收率55.0％。
ESI-MS(m/z)：406.0995[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.61(s,1H),8.12(d,J＝3.4Hz,2H),7.87(d,J＝10.4Hz,3H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),5.01(q,J＝7.2Hz,1H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例63
Figure BDA0003277713460000572
将3–氯邻苯二甲酸酐(365mg，2.0mmol)和氨基丙酸(190mg，2.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。过滤，干燥后得黄色固体425mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率96.0％。
将中间体化合物(425mg，1.92mmol)和HATU(950mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(390μL，2.88mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(330mg，1.92mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h过滤，得淡黄色固体，干燥称重约450mg，收率57.8％。ESI-MS(m/z)：406.1003[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(s,1H),8.62(s,1H),8.10(q,J＝8.7Hz,2H),7.83(dq,J＝14.4,7.4Hz,3H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.90(t,J＝6.9Hz,2H),2.79(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例64
Figure BDA0003277713460000581
将3–氯邻苯二甲酸酐(365mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(190mg，2.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。过滤，干燥后得黄色固体444mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.5％。
将中间体化合物(444mg，1.92mmol)和HATU(950mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(390μL，2.88mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(330mg，1.92mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h过滤，得淡黄色固体，干燥称重约412mg，收率52.3％。
420.1136[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.11–7.98(m,2H),7.81(q,J＝5.2Hz,3H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),1.95(p,J＝7.0Hz,2H).
实施例65
Figure BDA0003277713460000582
将3–溴邻苯二甲酸酐(380mg，2.0mmol)和4-氨基丁酸(190mg，2.1mmol)加入冰醋酸(10mL)中，加热至100℃反应3h。反应用水(10mL)淬灭，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。过滤，干燥后得黄色固体460mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.5％。
将中间体化合物(460mg，1.92mmol)和HATU(950mg，2.5mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(390μL，2.88mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(330mg，1.92mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液旋干，乙酸乙酯热溶解，低温冷却2h过滤，得淡黄色固体，干燥称重约452mg，收率50.3％。
ESI-MS(m/z)：464.0610[M+H]+。
实施例66
Figure BDA0003277713460000583
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-5-methyl-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(310mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物450mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.0％。
将中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(323mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约415mg，收率56.1％。
ESI-MS(m/z)：404.1974[M+H]+。
实施例67
Figure BDA0003277713460000591
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-4-methyl-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(310mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物460mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.0％。
将中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(323mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约485mg，收率66.1％。ESI-MS(m/z)：404.1974[M+H]+。
实施例68
Figure BDA0003277713460000592
将(3aR,7aS)-5-methyl-3a,4,5,7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(310mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物460mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.0％。
将中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(323mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约485mg，收率66.1％。ESI-MS(m/z)：404.1974[M+H]+。
实施例69
Figure BDA0003277713460000601
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-4-methyl-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(310mg，2.0mmol)与甘氨酸(150mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物410mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.0％。
将中间体化合物(410mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(323mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约455mg，收率56.1％。ESI-MS(m/z)：376.1661[M+H]+。
实施例70
Figure BDA0003277713460000602
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(304mg，2.0mmol)与丙氨酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物400mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率89.9％。
将中间体化合物(400mg，1.8mmol)和HATU(925mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(378μL，2.81mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(310mg，1.8mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约328mg，收率48.7％。
ESI-MS(m/z)：376.1678[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),5.88(t,J＝3.3Hz,2H),4.78(q,J＝7.2Hz,1H),3.17(dtd,J＝16.7,8.9,4.6Hz,2H),2.44–2.34(m,2H),2.21(td,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.43(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例71
Figure BDA0003277713460000611
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(304mg，2.0mmol)与氨基丙酸(180mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物401mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率89.9％。
将中间体化合物(400mg，1.8mmol)和HATU(925mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(378μL，2.81mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(310mg，1.8mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约363mg，收率54.0％。ESI-MS(m/z)：376.1660[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.62(d,J＝2.9Hz,1H),8.15–8.04(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),5.82(q,J＝4.4,2.9Hz,2H),3.66(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),2.63(t,J＝7.3Hz,2H),2.38–2.33(m,2H),2.18(dt,J＝14.7,4.4Hz,2H).
实施例72
Figure BDA0003277713460000612
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(304mg，2.0mmol)与4-氨基丁酸(210mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物450mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率95.0％。
将中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(323mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约414mg，收率56.1％。
ESI-MS(m/z)：390.1802[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.24–8.02(m,2H),7.75–7.63(m,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),5.86(q,J＝4.1,3.6Hz,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.37(d,J＝6.7Hz,2H),2.21–2.09(m,4H),1.75(p,J＝7.3Hz,2H).
实施例73
Figure BDA0003277713460000621
将(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahydroisobenzofuran-1,3-dione(304mg，2.0mmol)与4-甲氨基-环己基甲酸(314mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物525mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率89.9％。
将中间体化合物(400mg，1.4mmol)和HATU(925mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(378μL，2.81mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(310mg，1.8mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约303mg，收率54.0％。HR ESI-MS(m/z)：444.2287[M+H]+。
实施例74
Figure BDA0003277713460000622
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo-furan-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与对氨基环己烷基甲酸(286mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物550mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率92％。
将中间体化合物(400mg，1.33mmol)和HATU(925mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(378μL，2.81mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(310mg，1.8mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约363mg，收率60.0％。HR ESI-MS(m/z)：456.2287[M+H]+。
实施例75
Figure BDA0003277713460000631
将(3aR,4R,7R,7aS)-5-methyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-methanoisobenzo-furan-1,3-dione(356mg，2.0mmol)与4-甲氨基-环己基甲酸(314mg，2.0mmol)溶于10mL冰醋酸中，加热至80℃反应4h。用水(10mL)淬灭反应，NaOH溶液(0.1mol/L)调节溶液pH为6-8。二氯甲烷萃取(10mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗，水洗，合并有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离纯化，得黄色油状物500mg，LC-MS和1H-NMR确证其为预期中间体化合物，收率80％。
将中间体化合物(400mg，1.27mmol)和HATU(925mg，2.43mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(378μL，2.81mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基苯吡啶(310mg，1.8mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约263mg，收率44.0％。HR ESI-MS(m/z)：470.2444[M+H]+。
实施例76
Figure BDA0003277713460000632
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基-4-(2-吡啶基)吡啶(325mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约454mg，收率61.5％。HR ESI-MS(m/z)：391.1770[M+H]+。
实施例77
Figure BDA0003277713460000633
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基-4-(4-吡啶基)吡啶(325mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约441mg，收率59.7％。HR ESI-MS(m/z)：391.1770[M+H]+。
实施例78
Figure BDA0003277713460000641
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入5-氨基-2-(4-吡啶基)吡啶(325mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约476mg，收率64.5％。HR ESI-MS(m/z)：391.1770[M+H]+。
实施例79
Figure BDA0003277713460000642
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基-4-(2-吡嗪基)吡啶(327mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约427mg，收率57.9％。HR ESI-MS(m/z)：392.1723[M+H]+。
实施例80
Figure BDA0003277713460000643
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入3-氨基-2-甲基苯并吡啶(348mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约484mg，收率65.6％。HR ESI-MS(m/z)：404.1974[M+H]+。
实施例81
Figure BDA0003277713460000651
将实施例71中间体化合物(450mg，1.9mmol)和HATU(940mg，2.47mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，逐滴滴加三乙胺(385μL，2.85mmol)，室温下搅拌10min后加入2-氨基-3甲基苯并吡啶(348mg，1.9mmol)，室温反应24h。过滤，除去无机盐滤渣，滤液用60-100目硅胶拌样，硅胶柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20:1—10:1梯度洗脱)，得到白色固体，干燥称重约417mg，收率56.1％。HR ESI-MS(m/z)：404.1974[M+H]+。
药理活性：
1.实验原理
经典Wnt信号通路激活需要β-连环素(β-catenin)入核，与转录因子TCF/LEF结合形成复合物，共同起始下游调控基因的转录。TOP-Flash萤火虫荧光素酶报告***载体含有数个拷贝的TCF/LEF结合位点，可根据β-catenin的活性强弱，调控下游萤火虫荧光素酶的表达量高低，所以通过荧光素酶活性可以检测Wnt/β-catenin信号通路的激活程度。同时为了降低实验误差，转染海肾荧光素酶(pRL-SV40)载体作为内参。
2.实验方法
a.细胞培养
细胞用DMEM培养液(DMEM+10％FBS+1％双抗+0.5mg/mL G-418)。培养条件37℃、5％CO2，0.25％胰酶消化传代(1：10传代)，或者5000细胞/孔接种于96孔板，培养两天后用于wnt信号通路活性检测实验。
b.细胞转染
用X-treme GENE 9转染试剂进行质粒的转染。使用转染试剂分别将TOP-Flash萤火虫荧光素酶质粒和pRL-SV40海肾荧光素酶质粒转染L-Wnt3A细胞，培养24小时。
c.化合物处理
测试化合物按一定的浓度处理上述转染的L-Wnt3A细胞，培养48小时。对照及化合物培养液中的DMSO含量统一为0.1％。
d.Wnt信号通路调节剂处理
按照厂家说明书，使用双荧光素酶检测试剂盒检测萤火虫荧光素酶(Top-Flash)和海肾荧光素酶(pRL-SV40)强度荧光强度，按上述公式计算出Wnt信号通路强度的抑制率。其中，负值代表测试化合物具有激动wnt信号通路作用，正值代表具有抑制wnt信号通路作用，对部分化合物进行IC50数值计算。
3.结果
Wnt/β-连环素信号通路活性(Wnt/β-catenin signaling activity)＝(Top-Flash)荧光值/(pRL-SV40)荧光值。
化合物活性抑制率筛选结果(C＝10μM)
Figure BDA0003277713460000661
部分化合物抑制Wnt/β-连环素信号通路活性IC50(μM)
Figure BDA0003277713460000662
Figure BDA0003277713460000671
从WNT信号通路活性筛选结果可以看出，本发明所述的部分化合物对WNT信号通路有明显抑制作用，具有潜在的预防/***、骨质增生、心肌肥大等疾病作用，部分化合物对WNT信号通路有明显激活作用，具有潜在的预防/治疗神经退行性疾病、骨质疏松、代谢性疾病等作用。

Claims (16)

1.琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式IA所示的结构:
Figure FDA0003277713450000011
其中，R1选自未取代的或被1-4个R2取代的琥珀酰亚胺、未取代的或被1-4个R2取代的马来酰亚胺；
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
X选自未取代的或被1-3个R3取代的C1-C6烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6烯基、未取代的或被1-3个R3取代的C2-C6炔基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的C3-C6环烷基二烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基单烷基、未取代的或被1-3个R3取代的芳基二烷基；
所述R3选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基；
所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P。
2.根据权利要求1的一种琥珀酰亚胺和马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-1所示的结构：
Figure FDA0003277713450000012
其中，R1同权利要求1。
3.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-2所示的结构：
Figure FDA0003277713450000021
其中，R1同权利要求1。
4.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-3所示的结构：
Figure FDA0003277713450000022
其中，R1同权利要求1。
5.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-4所示的结构：
Figure FDA0003277713450000023
其中，R1同权利要求1。
6.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-5所示的结构：
Figure FDA0003277713450000024
其中，R1同权利要求1。
7.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-6所示的结构：
Figure FDA0003277713450000031
其中，R1同权利要求1。
8.根据权利要求1的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有IA-7所示的结构：
Figure FDA0003277713450000032
其中，R1同权利要求1。
9.根据利要求1-8任一项的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，R1选自如下结构：
Figure FDA0003277713450000033
所述R2选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8环烃基、取代或未取代的含有1-2个杂原子的C3-C8杂环烃基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的含有1-4个杂原子的C2-C12杂芳基、C1-C8酰胺基、C1-C8酯基、羧基、氰基、卤素、羟基、氨基或硝基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I，所述杂原子选自N，O，S，P；(R2)n表示被n个R2取代，n选自1、2或3。
10.根据利要求1-9任一项的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，所述R2选自取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、苯基、苄基、卤素、呋喃、噻吩、吡咯、吡嗪、噻唑、咪唑、噁唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤，所述取代基独立选自C1-C3烷基、卤素取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基，所述卤素选自F、Cl、Br或I。
11.根据权利要求1～10的琥珀酰亚胺或马来酰亚胺类化合物化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下化合物：
Figure FDA0003277713450000041
Figure FDA0003277713450000051
12.一种药物组合物，包含权利要求1-11任一项所述的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-11任一项所述的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗WNT信号通路失调所引起的相关疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述WNT信号通路失调选自豪猪蛋白分泌失调。
15.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述疾病选自肿瘤、心脑血管疾病、代谢性疾病或神经退行性疾病。
16.根据权利要求15的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结肠癌、直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、***癌、膀胱癌、上皮癌、食管癌、***、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、基底细胞癌、腺癌、支气管癌、肝瘤、胆管癌、绒膜癌、胚胎癌、白血病、黑色素瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤或原发性脑瘤；所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默症、帕金森病、肌肉萎缩性侧索硬化症、小脑萎缩症、亨廷顿氏病、脊髓性肌萎缩症、克雅氏病；所述代谢性疾病选自骨质疏松、糖尿病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变或早产儿视网膜病变；所述心脑血管疾病选自心肌缺血、心肌肥大、心力衰竭或缺血性脑卒中。
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