CN113924064A - 一种天然设计的二尖瓣假体 - Google Patents

Abstract

一种待移植在心脏中的二尖瓣假体包括不对称环，该不对称环的尺寸被设计成模拟患者的天然二尖瓣环；前柔性小叶和后柔性小叶，所述小叶悬挂在不对称环上并被配置成基本上彼此接合；以及至少四组索状结构，每组索状结构在第一端附接到在前小叶或后小叶并在第二端附接到帽中，该帽被配置成在帽的另一端附接到心脏的***肌上。

Description

一种天然设计的二尖瓣假体

背景技术

二尖瓣或左房室瓣，又称僧帽瓣（即，包括两个小叶的瓣膜），是心脏中将左心房和左心室分隔开的瓣膜。二尖瓣允许血液在心室舒张期间从左心房流入左心室，同时在收缩期间中防止逆行流动。天然存在的二尖瓣包括瓣环、两个小叶、心房肌、腱索、***肌和心室肌。

二尖瓣置换是设计执行以替换患病或不再起作用的瓣膜的程序。在二尖瓣置换程序中，患者的二尖瓣被移除并用假体替换。二尖瓣独特的配置为创造持久且正常起作用的二尖瓣假体带来了挑战。

市售生物和机械二尖瓣假体。与人体二尖瓣的软组织和不对称形状相比，生物假体和机械假体两者均具有刚性、圆形的形状。机械瓣膜的附加缺点是血液倾向于在瓣膜的机械部件上凝块，并致使瓣膜无法正常起作用。使用机械瓣膜的患者必须服用抗凝血剂以防止在瓣膜上形成血凝块的风险，这会导致中风。与机械瓣膜相比，生物瓣膜具有降低的形成血凝块的风险但具有更有限的耐久性，并且需要更频繁的替换。生物瓣膜，与机械瓣膜一样，包括刚性金属骨架，并且以金属环为特征，该金属环覆盖有硅或其他合成材料，以允许植入缝合线的通过。

目前可用的二尖瓣假体通常以非天然、圆形的方式构建，并通常由刚性材料制成。它们通常还以三个对称小叶为特征，而天然的人体二尖瓣仅包括两个小叶，较大的前小叶和较小的后小叶。由于它们的刚性和非天然的结构，这样的二尖瓣假体扭曲了心脏的自然解剖结构。这些假肢周围的心肌在植入手术后不会恢复良好。假体平均维持仅7-10年，导致患者在寿命期间需要第二次，且有时第三次手术，这反复将患者暴露在开放心脏手术的高风险中。

市售的假体不会达到健康天然人体二尖瓣的血流动力学性能。这导致左心室的大量能量损失，随着时间推移的重大劳损，以及最终的心力衰竭和其他不利现象。

可以通过加强如US 6,074,417中所述的同种移植物来形成一些其他可用的二尖瓣假体，这意味着医师需要扫描各种大小的瓣膜，以便找到每个患者的最佳匹配，同时牺牲从其上取瓣膜的动物。还可以通过将多层心包缝制到彼此来形成其他可用的二尖瓣假体，如US 5,415,667中所述，这可能导致在存在多个缝合线的区域中的凝块。

包括二尖瓣的其他形式的房室瓣膜在美国专利号6,358,277中公开，在该专利中，膜材料的模板缝合到患者的瓣环上。这样的瓣膜以较高且非天然形状的环为特征，使得假体瓣膜的圆周如同衬圈一样臃肿且升高。此外，模板以标准大小提供，继而必须修剪以适应患者。

发明内容

提供了一种设计用于模拟患者的天然二尖瓣的假体瓣膜。两个柔性小叶和不对称且柔性环可以在心脏周期中随着心肌的自然变形而移动。类似于患者的天然腱索的索状结构包括在假体瓣膜中，以模仿自然防止血液回流到心房中，并在收缩期间向左心室提供支撑。

根据一些实施方式，一种待移植在心脏中的二尖瓣假体，其包括：

不对称环，所述不对称环的尺寸被设计为模拟患者的天然二尖瓣环，所述不对称环由朝向所述瓣膜的外侧卷绕到自身上的柔性材料构造；

前柔性小叶和后柔性小叶，所述前小叶和所述后小叶悬挂在所述不对称环上，并且被配置成基本上彼此接合；

前小叶和后小叶形状中的每一个被配置成模拟天然二尖瓣的形状，由此所述前小叶和所述后小叶创建血液通过其在一个方向上流动的孔口；以及

至少两组索状结构，每组索状结构在第一端附接到所述前小叶或所述后小叶并在第二端附接到帽中，所述帽被配置成在所述帽的另一端附接到所述心脏的***肌上。

根据一些实施方式，所述二尖瓣假体还可以包括延续所述前小叶和所述后小叶中的每一个并附接到每组索状结构的接合表面；所述接合表面被配置成增强所述二尖瓣假体的密封。

根据一些实施方式，所述不对称环还可以包括以盘绕卷结构构造的至少两个股线。

根据一些实施方式，所述不对称环包括折叠在一起以提供弹性的两层材料，以及提供结构稳定性的第三层。

根据一些实施方式，所述不对称环可以包括两层牛心包；以及第三层甘氨酸或脯氨酸用以提供强度。

根据一些实施方式，所述层可以经由缝合线、吻合器、钉、胶水或其任何组合连接在一起。

根据一些实施方式，所述不对称环、所述前柔性小叶和所述后柔性小叶、所述至少两个索状结构、所述帽或其任何组合可以由牛心包制成。

根据一些实施方式，所述小叶形状可以延伸1-5 mm，以允许更好的接合和索状结构附接。

根据一些实施方式，所述小叶形状可以沿着所述前柔性小叶和所述后柔性小柔的长度的一半以半圆形方式设计，使得两个小叶在接合时创建“S”形密封。

根据一些实施方式，所述二尖瓣假体还可以包括至少一个次索状结构；并且其中所述至少一个次索状结构在一端附接到所述后小叶的中间部分，并在在另一端附接到主索状结构的中间部分。

根据一些实施方式，所述至少两组索状结构可以附接到所述帽的开口，所述开口位于所述帽的中间。

根据一些实施方式，所述至少两组索状结构中的每组可以附接到所述前小叶或所述后小叶的中间部分，以模拟天然存在的二尖瓣。

根据一些实施方式，所述前小叶或所述后小叶可以由单个单元制成，所述单个单元连接到所述不对称环并附接到至少两组索状结构。

根据一些实施方式，所述二尖瓣假体还可以包括延伸部，所述延伸部在一端连接在所述前柔性小叶上并在另一端连接到至少两组索状结构，并且被配置成允许所述前柔性小叶与所述后柔性小叶之间的接合。

根据一些实施方式，一种待移植在心脏中的二尖瓣假体可以包括：

不对称环，所述不对称环的尺寸被设计成模拟患者的天然二尖瓣环；所述不对称环由朝向所述瓣膜的外侧卷绕到自身上的柔性材料构造；

悬挂在所述不对称环上的两个小叶，所述小叶被构造在沿与构造所述不对称环的材料类似的材料制成的切口的相对侧上，其中所述切口创建血液通过其在一个方向上流动的孔口；

至少两组索状结构，每组索状结构在第一端附接到所述两个小叶中的一个，并在第二端附接到束中；

以及帽，所述帽在所述帽的一端附接到所述至少两组索状结构并被配置成在所述帽的另一端缝合到所述心脏的***肌上。

根据一些实施方式，所述每组索状结构经由延伸部附接到所述两个小叶中的一个，所述延伸部被配置成允许所述两个小叶之间的接合。

根据一些实施方式，所述至少两组索状结构的至少一部分包括所述患者自己的天然二尖瓣腱索。

根据一些实施方式，所述至少两组索状结构的至少一部分包括患者自己的天然二尖瓣腱索，以及所述患者自已的天然小叶的至少一部分。

根据一些实施方式，所述不对称环还包括不透射线的标记细丝，所述不透射线的标记细丝***卷绕的柔性材料内。

根据一些实施方式，所述二尖瓣假体还包括由不透射线的缝合材料制成的缝合线，所述缝合线通过所述环形成。根据一些实施方式，一种待移植在心脏中的二尖瓣假体包括：不对称环，所述不对称环的尺寸被设计成模拟患者的天然二尖瓣环；所述不对称环由朝向所述二尖瓣的外侧卷绕到自身上的柔性材料构成；悬挂在所述不对称环上的两个小叶，所述小叶被构造在沿与构造所述不对称环类似的材料制成的切口的相对侧上，其中所述切口创建血液通过其在一个方向上流动的孔口；至少两组索状结构，每组索状结构在第一端附接到所述两个小叶中的一个，并在第二端附接到束中；以及帽，所述帽在所述帽的一端附接到所述至少两组索状结构并被配置成在所述帽的另一端缝合到所述心脏的***肌上。

根据一些实施方式，所述每组索状结构经由延伸部附接到所述两个小叶中的一个，所述延伸部被配置成允许所述两个小叶之间的接合。

根据一些实施方式，所述每组索状结构部分由患者自己的天然二尖瓣索状结构组成。

根据一些实施方式，一种制造二尖瓣假体的方法可以包括：

经由成像方法测量患者二尖瓣的大小和形状；

从单件材料中切割出受试者的所述二尖瓣的复制品；

沿所述单件材料切割切口，从而创建用于血液流动的孔口和每个在所述孔口的每一侧上的两个小叶；

经由成像方法测量所需索状结构的长度；

将所述索状结构附接到两个帽中的一个；以及

将柔性环附接到所述小叶上，从而创建整个二尖瓣假体，所述二尖瓣假体模拟特定患者的天然二尖瓣。

根据一些实施方式，在测量受试者的二尖瓣的大小和形状的同时可以执行测量所述所需索状结构的长度。

根据一些实施方式，所述方法还可以包括将延伸部附接到所述两个小叶中的每一个，以在将所述索状结构附接到两个帽中的一个之前携带所述索状结构。

根据一些实施方式，所述方法还可以包括将柔性材料添加到所述柔性环的步骤，所述柔性环由至少一层所述柔性材料和一层所述材料形成。

根据一些实施方式，所述方法还可以包括将不透射线材料添加到所述柔性环，所述柔性环由至少一层所述不透射线材料和一层所述材料形成。根据一些实施方式，所述柔性环可以使用不透射线的缝合材料附接到所述小叶上。

附图简要说明

图1A和图1B是本发明实施方式的示意图。图1A描绘了根据本公开内容的一些实施方式的、处于打开位置的假体二尖瓣，并示出了在附接到小叶之前的腱索。图1B描绘了根据本公开内容的一些实施方式的、处于闭合位置的假体二尖瓣，并示出了在附接到小叶之后的腱索；

图2是根据本公开内容的一些实施方式的、植入到心脏中的本发明的实施方式的示意图；

图3是根据本公开内容的一些实施方式的、三维CT图像分析软件中的二尖瓣区域的3D重建的图像；

图4是根据本公开内容的一些实施方式的、3D印刷的瓣膜模具和猪心包二尖瓣小叶的照片；

图5是根据本公开内容的一些实施方式的、体外测试下的假体瓣膜的照片；

图6A至图6B分别是根据本公开内容的一些实施方式的、假体二尖瓣的前小叶和后小叶的侧视图，以及当彼此接合时的小叶的俯视图的示意图示；

图6C是根据本公开内容的实施方式的、（在舒张期间，当瓣膜打开以允许血液进入左心室时）从左心房向下看向左心室的二尖瓣假体的俯视图的示意图示；

图6D是根据本公开内容的实施方式的、包括前小叶和后小叶的单件材料的示意图示；

图7A至图7B是根据本公开内容的实施方式的、用于将索状结构连接到心脏的***肌的帽，以及具有附接到索状结构的两个帽的心脏瓣膜假体；

图8A至图8B分别是根据本公开内容的一些实施方式的、索状结构相对于小叶的可能位置以及当附接到小叶时的索状结构的横截面的示意图示；

图9A至图9B分别是根据本公开内容的一些实施方式的、处于以弯曲（椭球/液滴）配置使得扩大接合表面以及可能的接合表面配置为特征的替换设计的、具有附接的两个小叶的假体二尖瓣的示意图示；

图10是根据本公开内容的一些实施方式的、来自2D或3D超声心动图图像的患者二尖瓣的测量拷贝的示意图示；

图11是根据本公开内容的一些实施方式的、两小叶假体的形成的示意图示；

图12是根据本公开内容的一些实施方式的、沿着小叶部分形成的开口的示意图示；

图13是根据本公开内容的一些实施方式的、患者的左心腔或心室的超声心动图或MRI扫描的示意图示；

图14A至图14B分别是根据本公开内容的一些实施方式的、舒张期间和收缩期间患者的左心室的示意图示；

图15A至图15B分别是根据本公开内容的一些实施方式的、附接到前小叶和后小叶的延伸部的示意图示；

图16A至图16B是根据本公开内容的一些实施方式的、具有延伸部和附接索状结构的二尖瓣假体分别在舒张和收缩期间的侧视图的示意图示；

图17是根据本发明的一些实施方式的、将不对称柔性环附接到瓣膜假体的周边以模拟天然瓣环的示意图示；

图18A至图18E分别是根据本公开内容的一些实施方式的、在环卷绕到其之上之前和之后的、要***到卷绕的瓣膜环中的弹性材料的示意图示，以及

图19是图示了根据本公开内容的一些实施方式的、用于制造二尖瓣假体的方法的示意性流程图。

从如附图中所说明的以下本发明的示例实施方式的更具体描述中，前述将是容易理解的，在附图中相同的指示符号在不同图中指代相同的部件。附图不一定成比例；而是重点放在说明本发明的实施方式。

具体实施方式

图1A和图1B中示出了本发明的二尖瓣假体。二尖瓣假体100具有类似于天然人体二尖瓣的生理形状。二尖瓣假体包括柔性不对称环1以及悬挂在不对称环1上的两个柔性膜状小叶2。二尖瓣假体还包括模仿心脏的腱索的两组索状结构3。每组索状结构被配置成在一端附接到小叶2的边缘和/或主体，并且在另一端汇聚到固定帽8中。固定帽8被配置成缝合到左心室的***肌上。

二尖瓣100示出为具有索状结构3，该索状结构3在图1A中未附接到小叶2，并在图1B中是附接的。索状结构3可以在手术前附接到小叶2，或者它们可以在手术期间附接。例如，索状结构3与小叶2之间的附接件9可以是缝合线，或者它们可以是整体工程化的。二尖瓣100在图1A中示出为打开状态，并在图1B中示出为闭合状态。在闭合状态下，小叶2被示为接合。

图2图示了植入心脏中的二尖瓣100。二尖瓣100示出为植入在天然二尖瓣环12的位置处，一侧与主动脉瓣膜6相邻，其中主动脉7的根部与左心室连接，并且另一侧抵靠相对的心室壁5 。索状结构3示出为附接到***肌4。

柔性环1可以在患者心脏的超声检查后定制。特别地，可以进行三维超声心动图研究以获得详细的解剖结构测量和/或呈现患者心脏的三维模型，可以从中生产定制的二尖瓣。小叶2和索状结构3也可以基于受试者的天然二尖瓣和周围解剖结构的超声成像来定制。定制的二尖瓣也可以由其他成像模式获得的数据制成，该其他成像模式提供三维信息，包括心脏CT和心脏MRI。这样，可以选择或设计本发明的二尖瓣假体以与患者的特定解剖结构相匹配。

柔性环1可以由例如弹性瓣环成形术环形成。小叶2可以由天然材料或生物相容性复合材料形成，这些材料可以与患者的天然小叶和后小叶同样地抵抗凝块并起作用。在一端附接到两个小叶的一个并且在第二端附接到***肌的至少两组索状结构提供来与患者的天然腱索类似的起作用。将小叶2拴到患者的***肌的索状结构3在整个心动周期中为左心室壁提供支撑，并防止小叶打开进入心房腔。

包括柔性环1、小叶2和索状结构3的二尖瓣假体100看起来并表现得与健康的天然二尖瓣类似。另外，本发明的二尖瓣假体可以用天然材料制备，并且可以避免包含异物，诸如填絮。同种移植物材料和/或复合材料，包括同种移植物、异种移植物和/或自体移植材料的各种组合，可用于制造柔性环、小叶、索状结构和帽。形成瓣膜环和小叶的材料可以包括但不限于人、牛或猪心包、脱细胞化的生物体材料、掺入细胞的编织生物降解聚合物，和细胞外材料。可生物降解的天然聚合物可以包括但不限于纤维蛋白、胶原、壳聚糖、明胶、透明质酸及其类似材料。可用细胞和细胞外基质材料渗透的可生物降解的合成聚合物支架可以包括但不限于聚（L-丙交酯）、聚乙烯、聚（乳酸-共乙醇酸）、聚（己内酮）、聚环酯、聚（二氧硅氧烷）、聚（酸酐）、聚（三亚甲基碳酸酯）、多磷腈及其类似材料。可以进一步定制柔性环来为患者提供个性化的柔性或刚性。另外，二尖瓣假体的一些部件，包括索状结构3，可以通过患者的自体心包在术中塑成。

例如，二尖瓣假体可以由患者自己的心包制造。或者，二尖瓣假体可以由异种材料（例如，动物组织，诸如现有瓣膜）制造，通过组织工程在该异种材料之上施加一层患者自己的培养细胞。

人造瓣膜通常用戊二醛固定，戊二醛是已知的毒素并促进再生。本发明的二尖瓣假体可以通过基于非戊二醛的方法固定，诸如染料介导的光固定。本发明的二尖瓣也可以通过使用诸如环氧化合物、碳二亚胺、二环氧丙醚、罗氏菌素、京尼平、叠氮磷酸二苯酯、酰基叠氮和氰酰胺等替代的交联剂，或通过诸如紫外线和脱水等物理方法来固定。

二尖瓣假体或假体的一些部件可以使用生物材料直接用生物三维（3D）印刷制作。或者，基于从术前执行的三维成像获得的详细尺寸，可以使用由三维印刷构建的模板或模具来制作二尖瓣假体或假体的一些部件。

还提供了一种植入二尖瓣假体的方法。在植入之前，获得患者的超声心动图研究（或其他成像研究）。从成像研究，测量心室大小和移动。还从所获取的图像测量患者的二尖瓣、小叶和索状结构的详细尺寸。另外，可以呈现待更换瓣膜的三维描绘。根据患者的天然瓣膜的测量和三维建模，可以制作二尖瓣假体，其高度匹配矫正用于现有病理学的患者的天然二尖瓣。

三维超声心动图研究可以用例如食管超声心动图（TEE）探针或经胸壁超声心动图（TTE）探针进行。二尖瓣的节段可以使用诸如eSieValves.TM.（美国宾夕法尼亚州莫尔文市Siemens Medical Solutions USA, Inc.）等软件进行三维和四维建模以及测量。相关测量可以包括瓣环的内径和外径、瓣环区域、三角间距离（intertrigonal distance）和内部通信距离（intercomm distance）以及沿前小叶和后小叶的各种轴的长度。

另外或替代地，二尖瓣的三维研究可以用计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）进行。例如，如图3所示，使用CT成像（德国埃尔朗根市Siemens Healthcare,SOMATOM.RTM.Definition Flash）获得猪心脏的3D重建，其中心脏的二尖瓣区域在图像的右侧可见。可以使用图像分析软件进行二尖瓣区域的分割，并且可以获得相关的测量。

二尖瓣假体可以完全为患者定制，其中将每个部件（例如，环、小叶、索状结构、帽）制造成具有与患者的天然瓣膜的那些相匹配的尺寸。例如，如图4所示，基于成像瓣膜的3D重建，创建二尖瓣的3D印刷模具。图4中所示的3D印刷瓣膜在舒张、打开、心动周期期间进行建模。基于3D模具的假体瓣膜也在图4中示出。模具可以引导将猪心包切割成小叶和腱索附接部位。或者，可以选择在形状和大小上最接近患者的天然瓣膜或天然瓣膜部件的预制二尖瓣或预制二尖瓣部件用于植入。

图5示出了在体外检测***中缝合的假体瓣膜原型的图像。显示瓣膜原型被缝合到植入的整颗心脏。盐水瓦通过管注入心脏的左心室，其中主动脉被夹紧，以将盐水包含左心室中并创建压力。例如，可以在连接到注射管线的压力表上监测注射压力。继而可以监测生理压力下瓣膜原型（例如，缺少回流以及瓣膜小叶脱垂）的胜任性。可以在左心室收缩时并且天然薄膜闭合的收缩压下测量或监测瓣膜的胜任性。

图6A至图6B分别是根据本公开内容的一些实施方式的，假体二尖瓣的前小叶和后小叶，以及当彼此接合时的小叶的示意图示；根据图6A和图6B，假体二尖瓣可以是假体二尖瓣600。根据一些实施方式，瓣膜600可以包括两个小叶，例如前二尖瓣小叶602A和后二尖瓣小叶602P。后二尖瓣小叶602P和前二尖瓣小叶602A中的每个可以在术前分别被设计和创建为单体（单件），以基于患者心脏的横截面图像来适应患者的特定生理学和解剖学。患者自己的心脏得到的测量可用于确定每个小叶，例如602A、602P，的长度、宽度和高度，使得每个小叶与患者的天然小叶基本相同。每个小叶可以成形为包括腱索（例如，索状结构604、606、608、610）和附加材料，以形成环部分（例如，前环部分601A和后环部分601P）。 腱索的长度可以由外科医生确定以适合患者，如以下进一步描述的。小叶可以使用刀或剪刀从单件材料中切割，并且可以在二尖瓣更换操作期间由外科医生缝合以形成类似于患者的天然二尖瓣的二尖瓣。

例如，前小叶（AL）高度可以约为30 mm，AL长度可以约为45 mm，后小叶（PL）高度可以约为15 mm，并且后小叶长度可以约为60 mm。如图6A所图示，医学界将630A作为前小叶602A的高度，以及630P作为后小叶602P的高度，而每个小叶的长度被称为小叶的周长部分，例如，632A是指前小叶602A的长度，632P是指后小叶602P的长度。

根据一些实施方式，从相同或不同的材料分开切割小叶602A和602P中的每一个，以及分开切割环部分601A和601P中的每一个，可以方便人员，例如正在制备用于移植的假体二尖瓣的外科医生。将小叶切割为两个分开的部分以及将环部分切割为两个分开的部分，并将小叶附接到环并进一步将索状结构附接到每个小叶，与当从单件材料切割小叶和索状结构作为单个单元时，缩短了制备时间和执行移植假体瓣膜的手术程序所需的时间。切割小叶和索状结构作为单个单元并移植单件假体比本文所公开的方法更复杂并且耗时，这是由于在维持小叶部分与索状结构部分之间的连接完好无损的同时切割小叶和索状结构中的每一个需要高精度。

在一些实施方式中，通过卷绕每个小叶后侧创建环部分601A和601P中的每一个，使得每个小叶后侧折叠或卷绕到自身上（例如，卷绕前部605A，以及卷绕后部605P），朝向瓣膜600的外侧。根据该实施方式，每个小叶的后端的大小可以增加5-10 mm的附加材料，这可以在将小叶的后端卷绕到自身上以创建环部分（诸如前二尖瓣小叶中的环部分601A和后二尖瓣小叶中的环部分601P）时使用。将环（或每个环部分601A和601P）朝向瓣膜600的外侧卷绕或折叠到自身上，可以有助于避免瓣膜600内侧凝块的产生，并且如果会产生凝块，它们只会出现在环或环形部分的折叠或卷绕的区域处的瓣膜600的外侧，这带来损坏瓣膜600的有效操作的风险较低根据一些附加实施方式，环（或每个环部分601A和601P）可以通过诸如合适的生物医学纤维或聚合物等附加材料条带（未示出）来进一步加强。这样的条带可以由瓣膜600制成的材料件支撑，并且尺寸被设计成适合每个环形部分601A、601P。优选地，这种条带的宽度为1-3 mm，长度为10-20 mm。当卷绕每个环形部分601A、601P时，可以将这样的材料条带添加到瓣膜600中，所述条带放置在每个环部分601A、601P内。这些材料条带可以是弹性的并且可以由诸如生物相容性橡胶，重绕金属线或合成材料等各种组合物制成。

根据图6B，小叶602A可以是半椭圆形的形状或平面凸形形状，而小叶602P可以具有平面凹形。在一些实施方式中，瓣膜600可以包括至少两组索状结构。在一些实施方式中，至少两组索状结构中的每一个附接到相应小叶的中间部分，以便模拟天然二尖瓣。例如，在一些实施方式中，小叶602A可以包括至少一组索状结构603A，该至少一组索状结构603A可以连接到在小叶602A的一端上的小叶602A的中间部分，该端通常与环部分601A连接到小叶602A处的端部相对。在一些实施方式中，至少一组索状结构603A可以包括至少两个子组索状结构，例如，子组索状结构604和子组索状结构606。根据一些实施方式，这些子组索状结构604和606间隔开，使得在两个子组索状结构之间维持约3-5 mm的间隙，以实现更有效的接合。子组索状结构604和606之间的间隙也用于在小叶上产生更均匀的张力分布，并且可能会减小磨损和撕裂。这些子组索状结构604和606可以连接到不同且分开的帽，用于将子组索状结构连接到心脏的***肌，如将关于图7A至图7B详细说明的。

在一些实施方式中，小叶602P可以包括至少一组索状结构603P，该至少一组索状结构603P可以连接到在小叶602P的一端上的小叶602P的中间部分，该端通常与环部分601P连接到小叶602P处的端部相对。

在一些实施方式中，至少一组索状结构603P可以包括至少两个子组索状结构，例如，子组索状结构608和子组索状结构610。这些子组索状结构608和610间隔开，使得在两个子组索状结构之间维持约5-8 mm的间隙，以实现更有效的接合。这些子组索状结构608和610可以连接到不同且分开的帽，用于将子组索状结构连接到心脏的***肌，如将关于图7A至图7B详细说明的。

在一些实施方式中，索状结构603A和/或索状结构603P的宽度可以在1 mm至2 mm之间，但是可以实现其他宽度。在一些实施方式中，后二尖瓣叶602P可以在一侧连接到不对称环的环部分601P。一旦例如，经由缝合线、紧固件等，将环部分601A附接到环部分601P，可以形成完整的不对称且柔性环。在一些实施方式中，用于将环部分601A附接到患者瓣环的缝合线由不透射线材料构成。

根据一些实施方式，前二尖瓣小叶634A中的索间（interchodal）距离可以在8-10mm之间。在一些实施方式中，后二尖瓣叶634A中的索间距离可以在10-15 mm之间。在一些实施方式中，连合区中前小叶与后小叶之间的索间距离可以在5-7 mm之间。

根据一些实施方式，并且如图6B所图示，前小叶602A可以连接到后小叶602P，并且环部分601A可以连接到环部分601P，以构造假体二尖瓣600。一旦小叶602A连接到小叶602P就在小叶602A与小叶602P之间创建的孔口620，可以使的血液能够在一个方向上能够流动，即从左心房到左心室。因此，在创建在小叶602A与小叶602P之间的孔口620可以被配置成禁止回流，即从左心室到左心房。小叶602A、小叶602P和这些小叶以一定接合性彼此连接的方式，以及环部分601A和环部分601P可以被配置成模拟天然人二尖瓣的形状、大小以及因此的功能。具体地，环部分601A可以被配置成模拟前瓣环，而环部分601P可以被配置成模拟天然二尖瓣的后瓣环。在一些实施方式中，每个小叶可以包括位于环部分与索状结构之间的延伸大约1-5 mm的形状，以便允许两个小叶之间的更好接合以及和到小叶中的每一个的更好的索状结构附接。

在一些实施方式中，前小叶602A可以包括至少两个子组索状结构，例如，子组索状结构604和子组索状结构606，其可以在小叶602A的不同端上连接到小叶602A 。在一些实施方式中，后小叶602P可以包括至少两个子组索状结构，例如，子组索状结构608和子组索状结构610，其可以连接在小叶602P的不同端上。如在天然二尖瓣中，索状结构应连接到心脏的***肌。更具体地，在天然人体二尖瓣中，每个子组索状结构都附接到***肌的不同区域。因此，假体瓣膜600可以包括每个小叶的至少两个子组索状结构，由此每个子组索状结构将要附接到不同的***肌区域，以便高度模仿配置，并因此天然二尖瓣的操作。如将就图6C和图7A至图7B说明的，每个子组索状结构可以经过帽连接到***状肌，以确保在任何子组索状结构与***肌之间容易且足够稳定的附接。每个子组索状结构，例如604、606、608和610，中的索状结构数目可以是不同的或相同的。在一些实施方式中，每个子组索状结构可以包括至少两个索状结构。

根据一些实施方式，本公开内容的两件式瓣膜可以保证小叶之间更长的接合长度，并且允许来自3D超声短轴视图的受试者自身瓣膜的精确碳拷贝、一对一复制。

图6C是根据本公开内容的实施方式的，从左心房向下看向左心室的二尖瓣假体的俯视图的示意图示。根据图6C所示，后小叶602P可以经由附接线（例如，缝合线609）附接到前小叶602A。在一些实施方式中，环部分601A可以附接到环部分601P，例如沿线609，并且可以朝向瓣膜600的外侧卷绕到自身上。在一些实施方式中，前小叶602A可以包括两个子组索状结构，例如子组604和606，由此这些子组索状结构中的每一个可以经由分开的帽元件700连接到不同的***肌720。相应地，后小叶602P可以包括两个子组索状结构608和610，由此每个子组索状结构可以经由分开的帽元件700连接到不同的***肌720。例如，前索状结构604可以经由第一帽700连接到第一***肌720，而后索状结构608也可以经由相同的第一帽700连接到相同的第一***肌。类似地，前索状结构606可以经由第二帽700连接到第二***肌720，而后索状结构610也可以经由相同的第二帽700连接到相同的第二***肌。

根据图6D，在一些实施方式中，可以从单个单体和连接切割小叶602p和602a，例如，沿着缝合线609进行缝合以形成完整瓣膜。根据一些实施方式，索状结构可以基于患者的术前扫描来根据受体/患者的个体最佳索状结构长度进行调节。

图7A至图7B是根据本公开内容的实施方式的，用于将索状结构连接到心脏的***肌的帽，以及具有附接到索状结构的两个帽的心脏瓣膜假体各自的示意图示。在一些实施方式中，当处于布局配置中时，帽700的形状可以是弧形的形状。在一些实施方式中，闭合配置中的帽700的形状可以类似于在其顶端702处具有小开口730并在其底端704处具有较宽开口的锥形圆锥的形状，由此使用手术缝合706，弧的端部可以缝合到彼此或一个在另一个上，以便创建闭合配置。缝合706可以在将帽700放置在***肌720的顶部之前进行。在一些实施方式中，帽700的量度可以在直径5 mm至10 mm之间，高度5-10 mm的任何地方。根据一些实施方式，帽700能够以帽形状的单件材料制成，而根据其他实施方式，帽700可以由要缝合在一起并立马缝合到***肌的两个开口小叶或相同材料件制成。例如，缝合可以在帽700的两件材料的一侧开始，并通过盖700的一部分退出，使得将帽700附接到***肌上等等，直至帽700的两部分完全连接到彼此并到***肌。

根据一些实施方式，假体瓣膜600的帽700可以通过卷绕心包（例如，来自人源、牛或猪）至闭合配置而形成。在一些其他配置中，帽可以由生物医学聚合物形成。在一些实施方式中，帽700的大小可以是5 mm或超过5mm。在一些实施方式中，假体二尖瓣的腱索可以由与小叶和/或帽的材料相同的材料制成。在一些实施方式中，腱索可以是取自与帽700、前小叶602A和后小叶602P取自的相同来源的腱索，例如，相同动物，举例而言，相同牛，用于添加具有与帽700、前小叶602A和后小叶602P相同细胞结构和相同来源的益处。

一旦将帽700放置在***肌720上，诸如子组索状结构604、608的索状结构可以使用缝合线710连接到帽700，该帽700可以将索状结构、帽700和***肌720连接在一起。根据一些实施方式，帽开口730可以使得能够在帽700与***肌720之间实现良好的配合，因为帽开口730使得可以将帽的形状调节到***肌720的形状。在一些实施方式中，帽700可以，例如经由缝合线710，在一端附接到子组索状结构604和608，而帽700可以，例如经由缝合线706，从另一端（通常是紧靠底端704的帽700的相对端）附接到心脏的***肌。帽700可以通过帽700的底端704的整个圆周连接到***肌720，但在一些实施方式中，帽700可以经由沿帽700的底端704的圆周的特定部分连接到***肌720。

根据一些实施方式，索状结构可以彼此连接，以便形成一束索状结构。索状结构可以在索状结构的端部处连接成束，该端部要连接到帽700（例如，连接到小叶602的子组索状结构604和608的端部）。根据一些实施方式，经由帽700将索状结构，例如子组索状结构604和608连接到***肌720，比直接将索状结构连接到***肌720更容易，因为后者需要更大量的附接过程。例如，如果附接方法是缝合，那么与将索状结构缝合到已布置的帽700并将是单个大件的帽700缝合到***肌720相比，将索状结构中的每一个缝合到***肌720更加复杂且耗时。由于接受本公开内容的假体的患者连接到通常也称为心肺机的心肺旁路，因此优选更方便地进行二尖瓣置换。

虽然图7A仅示出了两个子组索状结构604和附接到帽700的两个子组索状结构608，应该理解，附加索状结构可以连接到帽700。子组索状结构604、608可以包括一个或多个索状结构。在一些实施方式中，如图6C所示，来自前二尖瓣小叶602A的右侧扇形部分的四个索状结构604和来自后部二尖瓣小叶602P的左侧扇形部分的四个索状结构608连接到帽700。

在一些实施方式中，子组索状结构604、606、608和610中的每一个可以沿帽700的外侧连接到帽700。在其他实施方式中，假体瓣膜的索状结构或至少一些索状结构可以经由开口730连接到帽700，开口730可以位于帽700的中间。即，索状结构可以通过开口730并且可以附接到帽700的内侧。

在一些实施方式中，子组索状结构604、606、608和610可以首先彼此连接以形成束，并继而可以连接到帽700。

如图7B所图示，假体二尖瓣600可以包括附接到两个小叶（例如，小叶602A和602P）的柔性不对称环601。在一些实施方式中，两个小叶中的每一个可以附接一组索状结构，例如，子组索状结构604（未示出）、606（未示出）、608和610。在一些实施方式中，两个小叶中的每一个的每组索状结构可以附接到单个帽700，而每个帽700可以经由将每子组索状结构610连接到它们各自的帽700来将二尖瓣假体600连接到心脏的***肌720。

如上所述，根据一些实施方式，每子组索状结构604（未示出）、606（未示出）、608和610可以由与制作前小叶和后小叶的材料相同的材料制成。每个可以被认为是小叶602A和602P的延伸部的此类索状结构可以被称为主索状结构。根据一些实施方式，可以将另外的索状结构附接到前小叶602A和后小叶602P。这些次索状结构中的每一个可以由与用于构建小叶和主索状结不同且分开的材料件制成。次索状结构可以被配置成将小叶602A和602P中的每一个的底侧连接到沿主索状结构的点。沿主索状结构的次索状结构的连接点可以是主索状结构的中间，尽管沿主索状结构的其他位置可以被实现为连接点，以便实现更好的小叶接合。次索状结构通常可以在端部的一个上缝合到前小叶602A或后小叶602P并且在其另一端上，次索状结构可以缝合到主索状结构。当例如经由缝合线将次索状结构分别附接到前小叶602A或后小叶602P时，应该避免前小叶602A或后小叶602P外表面的损伤，以防止沿附接线（例如，缝合线）的凝块。例如，当使用显微镜缝合时，损伤小叶602A和602P的可能性较小。次索状结构的目的是为假体瓣膜提供附加支撑，来抵抗在收缩期期间施加到假体瓣膜的心室侧上的压力。

图8A至图8B分别是根据本公开内容的一些实施方式的，次索状结构相对于后小叶的可能位置以及当附接到后小叶时的主次索状结构的横截面的示意图示。如图8A所图示，后小叶602P可以卷绕到在其后端上以形成环601。在一些实施方式中，后二尖瓣小叶602P可以被分成若干区域。区域812和814可以是次索状结构，例如索状结构603可以连接到的区域。然而，沿后小叶602P可以存在区域816，该区域816应当是空闲的，即，不应将次索状结构连接到区域816。这是由于区域816是一旦后小叶602P在心室收缩期间连接到心脏作为假体瓣膜的一部分时，高压在其上施加的区域。在一些实施方式中，区域816可以包括后小叶602P的中线810的右侧的约2-5 mm，以及后小叶602P的中线810的左侧约2-5 mm。在一些实施方式中，区域816可以包括后小叶602P的中线810的右侧的3 mm，以及左侧的3 mm。次索状结构可以被设计成当压力在心室收缩期间梯度增加时向后小叶602P提供附加支撑。

在一些实施方式中，当在布局配置时，次索状结构603不应到达后小叶602P的区域812和814的端部。在一些实施方式中，没有索状结构应连接到区域812和814的端部，该端部紧靠环601。例如，索状结构可以相对于后小叶602P的中间线810，沿区域812和814中的任一个沿整个后小叶602P布局的大约20度至70度定位。除此之外，位于中间线810与距中间线810的任一侧约15-20度之间的后小叶602P的区域可保持不含次索状结构。

图8B示意性地图示了后二尖瓣的横截面，示出了当附接到后小叶602P时的主次索状结构。图8B图示了主索状结构608，其由与小叶的相同材料制成。在其端部中的一个上从后小叶602P延伸的主索状结构608在其另一端上附接到帽700。在一些实施方式中，主索状结构608可以彼此连接，使得形成束（未示出），该束继而可以连接到帽700的外侧。帽700继而可以连接到***肌720。

根据一些实施方式，主索状结构608可以连接到次索状结构603，由此次索状机构603中的每一个可以在一端（例如，端部823）上连接到后小叶602p，并在次索状机构603中的每一个的相对端（例如，端部825）上连接到沿主索状结构的接触点。根据一些实施方式，次索状结构603与主索状结构608相比应更厚且更宽约30-40%。取决于期望的假体，从一至四个次索状结构的任何数目都可以用于后二尖瓣小叶（602P）的每个小叶扇形部。

图9A至图9B分别是根据本公开内容的一些实施方式的，处于以弯曲（椭球/液滴）配置使得扩大接合表面以及可能的接合表面配置为特征的替换设计的，具有附接的两个小叶的假体二尖瓣的示意图示。根据图9A，假体二尖瓣1100可以包括两个小叶，例如前小叶1602A和后小叶1602P，由此小叶1602A和1602P中的每一个可以具有半圆形形状，并且这两个小叶可以一起形成“阴和阳”形状。根据一些实施方式，小叶形状可以沿每个小叶的长度的一半以半圆形方式设计，使得两个小叶在接合时创建“S”形密封。

这种独特的形状可以在前小叶1602A与后小叶1602P之间，具体地在区域1120处实现充分的接合。在一些实施方式中，沿区域1120在前小叶1602A与后小叶1602P之间可能存在接合或重叠。对称地，在后小叶1602P与前小叶1602A之间可能存在类似的接合或重叠区域（未示出）。类似地，对于上文详述的瓣膜600，每个小叶可以包括相应的环，例如环601A和环601P，其可以通过在每个小叶从其构造的材料的一端处卷绕到自身上来形成。

根据图9B，紧靠接合区域可以存在前小叶1602A至后小叶1602P之间的两个接合配置。在一些实施方式中，如关于假体瓣膜600的，假体瓣膜1100可以包括两种类型的索状结构；主索状结构和次索状结构。根据一些实施方式，主索状结构可以被构造为分别至前小叶1602A或后小叶1602P的延伸部。即，主索状结构，例如主索状结构1102A和1102P可以由与相应的小叶，前小叶1602A和后小叶1602P相同的材料构造。主索状结构1102A和/或1102P可以在一端从各个小叶的中间部分延伸并且可以在另一端连接到帽。根据一些实施方式，次索状结构，例如索状结构1104P，可以仅附接到后小叶1602P上。次索状结构，例如，索状结构1104P，可以在一端连接到后小叶1602P的中间部分，并在另一端连接到主索状结构1602P的中间部分。根据一些实施方式，可以添加次索状结构1104P以更好地模仿包括在后小叶与后主索状结构之间连接的附加更短索状结构的天然二尖瓣。次索状结构的添加可以允许后小叶承受在收缩阶段期间施加到后小叶上的压力，并在心脏循环的收缩阶段期间创建合适的接合（或闭合），并进一步允许小叶在舒张阶段期间打开。

例如，后小叶1602P可以在小叶1602P的后边缘上附接次索状结构1104P。次索状结构1104P还可以连接到主索状结构1102P的中间部分。

次索状结构1104P还可以连接到主索状结构1102P的中间部分。

图10是根据本公开内容的一些实施方式的患者的二尖瓣的测量拷贝的示意图示。在一些实施方式中，可以经由超声心动图获得小叶部分的长度、宽度和高度的测量，尽管可以使用其他成像方法，例如心脏CT或心脏MRI等。因此，假体二尖瓣1200的尺寸和形状可以基本上是患者的天然或自有二尖瓣的精确拷贝。

图11示意性图示了根据本公开内容的一些实施方式的两小叶假体的形成。在一些实施方式中，基于预期接收者的心脏的横截面图像，可以从单件材料1210中切出瓣膜的基础，即小叶部分，如图12所图示。小叶部分的大小能够以诸如1：1的尺度复制假体图像的方式切割，并且切口1220能够以新月或半圆形式沿着小叶部分的中间制成，以提供开口1230，以及两个小叶（例如，前小叶1202A和后小叶1202P）的限定，如图12所图示。

图12示意性地图示了根据本公开内容的一些实施方式的沿着小叶部分形成的开口。在一些实施方式中，可以在单件材料1210中形成（例如，切割）开口或孔口1230，并且可以在开口1230的相对侧上形成两个叶1202A和1202P。一旦通过切割单件材料1210而存在孔口1230，两个小叶，例如前小叶1202A和后小叶1202P，可以是折叠到孔口1230中的翼片的形式，从而进一步创建血液通过孔口1230的单向流动，即从心脏的左心房到左心室。

图13示意性地图示了根据本公开内容的一些实施方式的患者的左心腔或心室的超声心动图或MRI扫描。在一些实施方式中，可以通过超声心动图、CT或MRI或其他成像技术对患者的左心室1500进行成像或扫描。左心室1500的这样的图像或扫描可以提供所需的患者索状结构从***肌1520的末端到瓣膜小叶1502A和1502P的精确或基本精确的长度。这使得能够根据患者的解剖和生理要求制造定制的假体二尖瓣。

图14A至图14B分别是根据本公开内容的一些实施方式的，舒张期间和收缩期间患者的左心室的示意图示。在一些实施方式中，如图14B所图示，在舒张阶段期间的左心室，左心室1610可以包括与图14A所图示的在舒张阶段期间的左心室1612的瓣环直径1650相比，较小的瓣环直径1640。当血液在舒张期间流入左心室时，左心室1612可以充满血液，并且因此瓣环直径1650变大。在血液从左心室流到患者的身体血液***，以便到达器官之后，血液在收缩阶段期间离开左心室1610。因此，与在舒张期间的左心室1612相比，收缩期间的左心室1610的体积较小，这使得与在舒张期间的瓣环直径1650相比，在收缩阶段期间的瓣环直径1640更小。

由于瓣环以及小叶1502A和1502P需要在心脏功能的重复发生阶段（即，收缩和舒张）期间重复地改变其直径和大小时能够实现柔性，因此应该清楚的是瓣环和小叶期望由与制成天然二尖瓣的组织相同的弹性材料制成。因此，公开了没有支架、没有金属环以及没有刚性材料的假体，并且选择用于制造小叶1502A和1502P和环的材料要求一定量的顺应性和弹性。

图15A至图15B分别是根据本公开内容的一些实施方式的，附接到前小叶和后小叶的延伸部的示意图示。在一些实施方式中，如图15A所图示，前小叶1202A可以包括延伸部1703，该延伸部1703包括附加材料以延长前小叶1202A的大小。延伸部1703的尺寸被设计成约为1-5 mm的长度，以及基本上为制得以形成前小叶的切口（例如图11的切口1220）的宽度。在一些实施方式中，延伸部1703在一端缝合到前小叶1202A的边缘（参见图11的切口1220），并在另一端包括索状结构1704，该索状结构1704可以类似于图6A的索状结构604、606。

如图15B所图示，后小叶1202P可以包括延伸部1709，该延伸部1709包括附加材料以延长前小叶1202A的大小。延伸部1709的尺寸被设计成约为1-5 mm的长度，以及基本上为制得以形成前小叶的切口（例如，图11的切口1220）的宽度。在一些实施方式中，延伸部1709在一端缝合到前小叶1202P的边缘（参见图11的切口1220），并在另一端包括索状结构1708，该索状结构1704可以类似于图6A的索状结构608、610。

如图15B所图示，后小叶1202P在一端附接有延伸部1709，并在另一端附接有索状结构1708。索状结构1708在一端连接到延伸部109，并在另一端连接到帽1870，该帽可以在结构上类似于结合图7A 描述的帽。前小叶1202A在一端附接有延伸部1703，并在另一端附接有索状结构1704。索状结构1704在一端连接到延伸部1703，并在另一端连接到帽1870，该帽可以在结构上类似于结合图7A 描述的帽。

索状结构1704和1708中的每一个可以包括也在本文中描述为主索状结构的若干索状结构，例如四个主索状结构，尽管可以根据每个患者的具体要求来实现任何其他数目的索状结构。在一些实施方式中，索状结构还可以包括如以上本文所述的次索状结构（未示出）。

图16A至图16B是根据本公开内容的一些实施方式的，具有延伸部和附接索状结构的二尖瓣假体分别在舒张和收缩期间的侧视图的示意图示。现在参考图16A，示出了当心脏处于舒张期时二尖瓣假体的轮廓的二尖瓣假体的侧视图，以及参考图16B，示出了当心脏处于舒张期时二尖瓣假体的侧视图。前小叶1202A和后小叶1202P定位在距彼此一定距离处，以使血液能够流过小叶1202A与1202P之间的孔口进入左心室。延伸部1703、1709使瓣膜假体能够具有增强的接合轮廓。小叶1202A和1202P中的每一个可以具有附接的延伸部1703、1709，向前小叶和后小叶提供附加材料，来在舒张期间提供必要的接合以防止血液回流进心房，并在收缩期间中向左心室提供支撑。

在一些实施方式中，延伸部1703和延伸部1709制备为不同大小（例如，长度，宽度和形状）。在一些实施方式中，在附接到帽1870之前，可以通过缝合将索状结构1704、1708捆扎并固定在一起。

延伸部1703和1709分别被配置成携带相应的索状结构（1704、1708），该索状结构类似于天然心脏瓣膜的索状结构，并且应该***心脏腔室并附接到心脏壁肌肉或***肌。例如，延伸部1703可以携带索状结构或索状结构组1704，而延伸部1709可以携带索状结构或索状结构组1708。至少两个索状结构中的每一个可以在另一端（与连接到延伸部中的每一个的端部相对）连接到帽1870，该帽1870被配置成将瓣膜附接到***肌。

在一些实施方式中，在舒张阶段期间，如图16A所图示，小叶1202A和1202P以及相应的延伸部1703和1709定位在距彼此一定距离处，以使得血液能够在从左心室朝向左心房的一个方向上流动。

在一些实施方式中，在收缩阶段期间，如图16B所图示，小叶1202A和1202P以及相应的延伸部1703和1709紧靠彼此定位，以防止血液在相反方向上的回流或泄露，即从左心室到左心房。根据一些实施方式，延伸部，例如延伸部1703和1709提供了瓣膜的必要接合或闭合，以便禁止血液从左心室到左心房的泄漏或回流。

根据一些实施方式，可以切割延伸部以配合小叶的边缘并测量不小于5 mm的不同宽度，以确保充分的接合。延伸部将通过缝合、胶合、装订或以其他方式附接到小叶的边缘来附接到小叶。

根据一些实施方式，索状结构，例如索状结构1704和1708可以单独附接，例如缝合到心脏室壁或***肌，或者可以，例如成对、四个一组等等地捆扎在一起，取决于根据特定患者确定为最优的设计。

根据一些实施方式，索状结构可以是不对称的。即，索状结构的大小可以变化，因为左心室具有两个***肌，并且从小叶延伸部的各个点伸出的索状结构可以包括与那些肌肉的顶边缘不同的长度和距离。因此，与其他相比，每个索状结构或索状结构束可以具有单个的不同长度。这将确保假体瓣膜的完美闭合和足够的接合长度。

在一些实施方式中，各自从小叶延伸部，例如延伸部1703和1709伸出的索状结构，例如索状结构1704和1708，可以沿前小叶和后小叶延伸部的边缘分布，以便当瓣膜在体内移动时，沿这些小叶的边缘分布张力，从而减少假体瓣膜的磨损和撕裂。

图17是根据本发明的一些实施方式的，将不对称柔性环附接到瓣膜假体的周边以模拟天然瓣环的示意图示。根据一些实施方式，柔性环1901可以通过将一块细长材料卷绕到自身上并将其封闭到环形形状，或者通过将一块中间带孔的材料朝向材料的外侧卷绕到自身上来形成。在一些实施方式中，卷绕的环1901可以附接到二尖瓣假体1200的周边，以允许手术附接，例如缝合到患者的瓣环，以允许瓣环更好的刚度，并且在使用弹性材料的情况下在收缩和舒张之间改变的心脏循环期间提供更好的弹性。卷绕的环1901可以适合最初切割的瓣膜1200的周边（图10）。在一些实施方式中，用于外科附接以形成环形状的缝合材料是不透射线材料。在一些实施方式中，用于外科附接以将二尖瓣假体附接到患者的瓣环的缝合材料是不透射线材料。

根据一些实施方式，外环加强件1901可以由包含可变弹性的弹性材料制成，以在舒张和收缩的心脏周期期间分别允许假体瓣膜的可变扩张和收缩。在一些实施方式中，环1901的弹性可以源于基于3D超声心动图研究而对患者的天然瓣环的移动的连续研究。

在一些实施方式中，加强环1901可以暴露于心脏内部的血液环境，或者可以卷绕成吞没弹性材料的夹层结构，该加强环1901可以由与围绕其的小叶相同的材料制成。

如图17所示，假体瓣膜1200可以包括可以（经由或在没有延伸部的情况下）附接到前小叶1202A的索状结构1704和1706，以及（经由或在没有延伸部的情况下）附接到后小叶1202P的索状结构1708和1710。如图16A至图16B所图示，索状结构可以附接到至少两个帽，该至少两个帽被配置成将瓣膜1200附接到心脏的***肌，因此根据特定患者的解剖和生理要求，能够使得二尖瓣假体瓣膜1200合适地附接到患者的左心室。

图18A至图18E分别是根据本公开内容的一些实施方式的，在环卷绕到其之上之前和之后的，要***到卷绕的瓣膜环中的弹性材料的示意图示。根据一些实施方式，如图18A至18C所图示，瓣膜环2201可以包括添加弹性材料2205，弹性材料2205可以***环2201内，使得环2201在弹性材料2205之上卷绕，并且弹性材料2205“夹”在环2201内。环2201内的弹性材料2205的添加用于向环2201提供额外的弹性，这可以有助于更好地模仿天然二尖瓣的弹性特点。在一些实施方式中，弹性材料2205可以是橡胶或任何其他生物相容性的合成材料。在一些实施方式中，弹性材料2205的形状类似于其***的环2201的形状，以便能够容易地将弹性材料2205***环2201中。

根据一些实施方式，并且如图18B所图示，环2201（可以由与小叶相同的材料制成，或者可以由附接到小叶的外沿的延伸部的替代材料制成）可以朝向合成瓣膜的内侧，例如朝向切口2220，卷绕到弹性材料2205之上，该切口2220能够以新月或半圆形形式沿小叶部分的中间制成，以便提供由切口2220限定的两个小叶（例如，前小叶2202A和后小叶2202P）之间的开口2202P。切口2220实际上是血液通过其从左心房流到左心室的真实二尖瓣假体孔口。因此，二尖瓣假体的外边缘可以包括环2201，继而连接到环2201的是小叶（例如，小叶2201A和2202P）的主表面，该小叶继而经由，例如索状结构2204，通过帽2270连接到***肌。

根据一些实施方式，如图18C、图18D所图示，弹性材料2205部分或全部由不透射线的标记细丝2240制成。根据一些实施方式，添加不透射线的标记细丝2240并将其沿弹性材料2205放置在环2201内部。不透射线的标记细丝2240可以放置在弹性材料2205内或作为沿着弹性材料2205侧放置的单独部件。可以使用聚丙烯缝合物材料2242将不透射线的标记细丝缝合到环2201内的位置，使得环2201卷绕在不透射线的标记细丝之上，并且不透射线的标记细丝“夹在”环2201内。在一些实施方式中，不透射线的标记细丝和弹性材料2205“夹在”一起。在一些其他实施方式中，不透射线的标记细丝2240缝合到环2201的边沿，而不需要卷绕环2201。可以使用缝合，环形缝合2244或水平缝合2246，将不透射线的标记细丝缝合到位。不透射线的标记细丝2240可以优选地由铂、铂-铱、金、镍钛诺、钨或钯制成。如以上本文所述的使用不透射线的标记细丝2240可用于任何未来必要的干预，例如，用于跨导管假体移植的瓣中瓣。不透射线标记在环2201中的存在或附接到环2201将为医师提供引导和由于其在传统成像扫描（例如，CT、MRI、X射线）下的可见性而提供对二尖瓣环的识别。

根据图18E所图示的一些实施方式，在天然二尖瓣切除期间，术前从患者采集了一个或多个小块天然二尖瓣小叶2250、2252。取决于患者天然二尖瓣的病理学，外科医生鉴定了患者天然二尖瓣的健康部分，并将其与健康腱索2254、2256的附接部分一起切除。继而保留天然二尖瓣小叶部分2250、2252的一个或多个健康的经切除的天然二尖瓣块及其附接的腱索2254、2256，并将其附接，例如，到二尖瓣假体后小叶2202。天然二尖瓣小叶部分2250、2252的一个或多个健康的经切除的天然二尖瓣块可以通过缝合或胶合连接后小叶。腱索2254、2256也附接到患者的***肌2270，如本文所描述的。切除的天然二尖瓣小叶和切除的腱索将取决于患者自身条件，使得患者具有更健康的组织将受益于其自身二尖瓣假体的构建中使用的自体材料。这样的附加切除的天然二尖瓣小叶和腱索将作为本文所述的二尖瓣假体的次索状结构进行支撑，并且能够降低所述假体上的剪切应力，从而使得假体的耐久性和寿命更长。

图19是图示了根据本公开内容的一些实施方式的用于制造二尖瓣假体的方法的示意性流程图。根据一些实施方式，用于制造根据患者定制的二尖瓣假体的方法2000可以包括操作2002，该操作2002可以包括经由成像方法测量患者的二尖瓣的大小和形状。测量特定患者的二尖瓣的形状和大小的成像方法，可以是超声心动图、心脏CT、心脏MRI和任何其他成像方法。方法2000还可以包括以1:1的比例从单件材料中切割患者的二尖瓣的复制品的操作2004。在一些实施方式中，方法2000可以包括沿单件材料切割切口，从而创建用于血液流动的孔口和在孔口的每侧上各一个的两个小叶的操作2006。方法2000可以包括经由成像方法测量所需索状结构的长度的操作2008，该成像方法可以类似于如在操作2002中的测量二尖瓣的形状和大小的成像方法。

在一些实施方式中，方法2000还可以包括将索状结构附接到两个帽中的一个的操作2010，该帽被配置成将索状结构附接到心脏的***肌。

在一些实施方式中，方法2000可以包括操作2012，操作2012可以包括将柔性环附接到小叶上，从而创建模拟根据特定患者的天然二尖瓣的整个二尖瓣假体。

在一些实施方式中，方法2000还可以包括可选操作，该可选操作可以包括将延伸部附接到两个小叶中的每一个，以携带如操作2008中测量的索状结构。这些延伸部可以有助于在心脏周期的收缩期间提供适当的接合和闭合。

根据一些实施方式，可以通过天然材料制造任何所公开的前小叶和后小叶、任何环、任何索状结构（以及任何子组索状结构）、任何帽和/或其任何组合。同种移植物材料和/或复合材料，包括同种移植物、异种移植物和/或自体移植材料的各种组合，还可用于制造柔性环、小叶、索状结构和帽。形成瓣膜环和小叶的材料可以包括但不限于人、牛或猪心包、脱细胞化的生物体材料、掺入细胞的编织生物降解聚合物，和细胞外材料。可生物降解的天然聚合物可以包括但不限于纤维蛋白、胶原、壳聚糖、明胶、透明质酸及其类似材料。可用细胞和细胞外基质材料渗透的可生物降解的合成聚合物支架可以包括但不限于聚（L-丙交酯）、聚乙烯、聚（乳酸-共乙醇酸）、聚（己内酮）、聚环酯、聚（二氧硅氧烷）、聚（酸酐）、聚（三亚甲基碳酸酯）、多磷腈及其类似材料。可以进一步定制柔性环来为患者提供个性化的柔性或刚性。另外，二尖瓣假体的一些部件，包括索状结构，可以通过患者的自体心包在术中塑成。

根据一些实施方式，可以通过将（一个或多个）小叶的边缘卷绕或折叠到自身上来形成任何所公开的不对称柔性环，它们可以包括前环部分和后环部分，或者可以制造为单个单元。在其他实施方式中，柔性环还可以包括至少两股或层材料，例如，人、牛或猪心包，或者上文列出的任何材料，由此至少两个股或层可以是一个围绕另一个盘绕、扭转、编织或结环的。以盘绕卷结构的环与仅将小叶的边缘卷绕到自身上形成的环相比可以包含更大的强度，但是盘绕的环应当维持其弹性。

根据一些实施方式，环包括折叠在一起以提供弹性的两股或层材料，附加提供结构稳定性的第三层。在一些实施方式，环可以包括由牛心包支撑的两层，同时第三股或层可以由甘氨酸或脯氨酸制成来为环提供强度。

在一些实施方式中，至少两层或股可以附接，例如缝合到彼此。在一些实施方式中，第三层可以附接，例如缝合到环的至少两层。

根据一些实施方式，假体二尖瓣的部件可以经由多个连接方法彼此附接或连接。例如，假体二尖瓣的部件可以经由缝线、吻合器钉、胶水或任何其他附接装置彼此相互连接。

在一些实施方式中，缝合线或缝线可以由非可生物降解的合成材料制成，例如尼龙（爱惜良（ethilon））、普理灵（prolene）（聚丙烯）、Novalfil，聚酯等。在一些实施方式中，缝合线或缝线可以由非可生物降解的天然材料制成，例如手术丝或外科棉。

在一些实施方式中，吻合器钉可以由生物相容性材料制成，例如不锈钢或钛。

在一些实施方式中，胶水可以由生物相容性材料制成，诸如乙醛基胶水、纤维蛋白粘合剂、胶原基粘结剂、聚乙二醇聚合物（水凝胶）或丙烯酸树脂基粘结剂。

根据一些实施方式，基于患者的天然二尖瓣和周围解剖结构的超声成像，可以根据患者定制小叶、任何环、任何索状结构（及任何子组索状结构）和/或其任何组合中的任何。定制的二尖瓣也可以基于通过其他成像模式获得的数据制成，该其他成像模式提供三维信息，包括心脏CT和心脏MRI。这样，可以选择或设计本公开内容的二尖瓣假体以与患者的特定解剖结构相匹配，从而增加患者的周围组织，例如围绕假肢的心肌，高度接受假体的可能性。

在准备植入患者的情况下，捕获患者的心脏，如同对于二尖瓣手术常见的。在移植期间，假体的柔性环通过缝合线固定到天然瓣环，并且***帽缝合到天然***肌。例如，两个缝合线可以施加在天然***肌中的每一个的尖端，将帽固定到肌肉。临床医师通过用生理盐水填充心室腔并且由于瓣膜在施加压力至下闭合来检查更换瓣膜的运动和胜任性，而确保瓣膜将完全打开和闭合。植入之后，在心脏闭合并恢复跳动后，用食管超声心动图（TEE）检查瓣膜。

如需要，植入后可以对受试者施加抗凝药物。考虑到用于构建本发明的二尖瓣假体的天然形状和天然材料，对于大多数患者而言，预期低剂量的抗凝药物或没有抗凝药物。

目前可用的生物和机械假体携带若干缺点：它们含有臃肿的异物，需要强大的抗凝药物，使用寿命较短而在必须更换时需要患者进行后续手术，并且无助于心脏从移植中有效恢复。本发明提供了优于上述生物和机械假体的若干优点。具有更紧密地匹配患者的天然二尖瓣的设计并由天然材料制造，所述二尖瓣假体预计需要患者更短的恢复时间，提供更长的使用寿命，并减轻或省去对抗凝药物的需要。

本文引用的所有专利、已公开申请和参考文献的教导通过引用整体并入。

虽然参考其示例实施方式特别示出并描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所包涵的本发明范围的情况下，可以对形式和细节做出各种改变。

Claims (27)

1.一种待移植在心脏中的二尖瓣假体，包括：

不对称环，所述不对称环的尺寸被设计为模拟患者的天然二尖瓣环；

所述不对称环由朝向所述瓣膜的外侧卷绕到自身上的柔性材料构造；

前柔性小叶和后柔性小叶，所述前小叶和所述后小叶悬挂在所述不对称环上，并且被配置成基本上彼此接合；

前小叶和后小叶形状中的每一个被配置成模拟天然二尖瓣的形状，其中所述前小叶和所述后小叶创建血液通过其在一个方向上流动的孔口；以及

至少两组索状结构，每组索状结构在第一端附接到所述前小叶或所述后小叶并在第二端附接到帽中，所述帽被配置成在所述帽的另一端附接到所述心脏的***肌上。

2.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，还包括延续所述前小叶和所述后小叶中的每一个并附接到每组索状结构的接合表面；所述接合表面被配置成增强所述二尖瓣假体的密封。

3.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述不对称环还包括以盘绕卷结构构造的至少两个股线。

4.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述不对称环包括折叠在一起以提供弹性的两层材料，以及提供结构稳定性的第三层。

5.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述不对称环包括两层牛心包；以及第三层甘氨酸或脯氨酸用以提供强度。

6.根据权利要求5所述的二尖瓣假体，其中所述层经由缝合线、吻合器钉、胶水或其任何组合连接在一起。

7.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述不对称环、所述前柔性小叶和所述后柔性小叶、所述至少两个索状结构、所述帽或其任何组合由牛心包制成。

8. 根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述小叶形状延伸1-5 mm，以允许更好的接合和索状结构附接。

9.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述小叶形状沿着所述前柔性小叶和所述后柔性小柔的长度的一半以半圆形方式设计，使得两个小叶在接合时创建“S”形密封。

10.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，还包括至少一个次索状结构；并且其中所述至少一个次索状结构在一端附接到所述后小叶的中间部分，并在在另一端附接到主索状结构的中间部分。

11.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述至少两组索状结构附接到所述帽的开口，所述开口位于所述帽的中间。

12.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述至少两组索状结构中的每组附接到所述前小叶或所述后小叶的中间部分，以模拟天然存在的二尖瓣。

13.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述前小叶或所述后小叶由单个单元制成，所述单个单元连接到所述不对称环并附接到至少两组索状结构。

14.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，还包括延伸部，所述延伸部在一端连接在所述前柔性小叶上并在另一端连接到至少两组索状结构，并且被配置成允许所述前柔性小叶与所述后柔性小叶之间的接合。

15.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述至少两组索状结构的至少一部分包括所述患者自己的天然二尖瓣腱索。

16.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述至少两组索状结构的至少一部分包括患者自己的天然二尖瓣腱索，以及所述患者自已的天然小叶的至少一部分。

17.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述不对称环还包括不透射线的标记细丝，所述不透射线的标记细丝***卷绕的柔性材料内。

18.根据权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述二尖瓣假体还包括由不透射线的缝合材料制成的缝合线，所述缝合线通过所述环形成。

19.一种待移植在心脏中的二尖瓣假体，包括：

不对称环，所述不对称环的尺寸被设计成模拟患者的天然二尖瓣环；所述不对称环由朝向所述二尖瓣的外侧卷绕到自身上的柔性材料构造；

悬挂在所述不对称环上的两个小叶，所述小叶被构造在沿与构造所述不对称环的材料类似的材料制成的切口的相对侧上，其中所述切口创建血液通过其在一个方向上流动的孔口；

至少两组索状结构，每组索状结构在第一端附接到所述两个小叶中的一个，并在第二端附接到束中；

以及帽，所述帽在所述帽的一端附接到所述至少两组索状结构并被配置成在所述帽的另一端缝合到所述心脏的***肌上。

20.根据权利要求19所述的二尖瓣假体，其中所述每组索状结构经由延伸部附接到所述两个小叶中的一个，所述延伸部被配置成允许所述两个小叶之间的接合。

21.根据权利要求20所述的二尖瓣假体，其中所述每组索状结构部分由患者自己的天然二尖瓣索状结构组成。

22.一种制造二尖瓣假体的方法，所述方法包括：

经由成像方法测量患者二尖瓣的大小和形状；

从单件材料中切割出受试者的所述二尖瓣的复制品；

沿所述单件材料切割切口，从而创建用于血液流动的孔口和每个在所述孔口的每一侧上的两个小叶；

经由成像方法测量所需索状结构的长度；

将所述索状结构附接到两个帽中的一个；以及

将柔性环附接到所述小叶上，从而创建整个二尖瓣假体，所述二尖瓣假体模拟特定患者的天然二尖瓣。

23.根据权利要求22所述的方法，其中在测量受试者的二尖瓣的大小和形状的同时执行测量所述所需索状结构的长度。

24.根据权利要求22所述的方法，还包括将延伸部附接到所述两个小叶中的每一个，以在将所述索状结构附接到两个帽中的一个之前携带所述索状结构。

25.根据权利要求22所述的方法，还包括将柔性材料添加到所述柔性环的步骤，所述柔性环由至少一层所述柔性材料和一层所述材料形成。

26.根据权利要求22所述的方法，还包括将不透射线材料添加到所述柔性环，所述柔性环由至少一层所述不透射线材料和一层所述材料形成。

27.根据权利要求22所述的方法，其中所述柔性环使用不透射线的缝合材料附接到所述小叶上。

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