CN108135695A - 一种天然构型的二尖瓣假体 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种经设计以模仿患者的天然二尖瓣的假体二尖瓣。所述假体二尖瓣包含利用术前三维成像技术制造的尺寸被设计为与患者的天然二尖瓣环相匹配的非对称柔性环、从所述柔性环上悬垂下来的两个小叶以及附接到所述小叶并合并成两束的至少两组索。

Description

一种天然构型的二尖瓣假体

相关申请

本申请要求2015年10月8日提交的美国临时申请号62/239,036的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。

背景技术

目前可用的二尖瓣假体通常构建成非天然的圆形形状，并且通常由刚性材料制成。它们还往往以三个对称的小叶为特征，而天然的人体二尖瓣却仅包括两个小叶——较大的前小叶和较小的后小叶。由于这类二尖瓣假体的刚性和非天然构造，它们使心脏的自然解剖结构发生变形。植入手术后，这些假体周围的心肌无法完全恢复。所述假体的寿命平均仅为7-10年，导致患者在其生命期间需要进行第二次，有时是第三次手术，这使患者反复面临心脏直视手术的高风险。

发明内容

提供了被设计为模仿患者的天然二尖瓣的人工瓣膜。两个柔性小叶和一个非对称柔性环可以在心动周期中随着心肌的自然变形而运动。该人工瓣膜包含类似于患者的天然腱索的索，以模拟天然防止血液回流入心房并在心脏收缩期间为左心室提供支撑。

二尖瓣假体包含尺寸被设计为模拟患者的天然二尖瓣环的非对称环、从该柔性环上悬垂下来且被配置为彼此接合的两个小叶以及至少两组索。每组索可以在第一端附接到小叶并且在第二端合并成束。所述柔性环、小叶和索形成血液沿一个方向流动通过的孔口。

一种方法包括制造二尖瓣假体，该二尖瓣假体包含：尺寸仿照患者的天然二尖瓣环的测量尺寸的柔性环，尺寸仿照该患者的天然小叶的测量尺寸的两个小叶，以及尺寸仿照该患者的天然腱索的测量尺寸的至少两组索。所述环、小叶和索的尺寸可以由诸如三维超声心动描记术、计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等成像技术获得。所述两个小叶从所述柔性环上悬垂下来，并被配置为彼此接合。每组索在第一端附接到小叶并且在第二端合并成束。

附图说明

图1A和图1B是本发明实施方式的示意图。图1A描绘了处于打开状态的假体二尖瓣，并示出了在附接到小叶之前的索。图1B描绘了处于闭合状态的假体二尖瓣，并且示出了在附接到小叶之后的索。

图2是植入心脏内的本发明实施方式的示意图。

图3是3D CT图像分析软件中二尖瓣区域的3D重建的图像。

图4是3D打印的瓣膜模具和猪心包二尖瓣小叶的照片。

图5是离体测试下的人工瓣膜的照片。

如附图中所示，根据下面对本发明的示例性实施方式的更具体描述，前述内容是显而易见的，附图中相同的附图标记在所有不同视图中指代相同的部分。附图不一定按比例绘制，而是侧重于说明本发明的实施方式。

具体实施方式

以下是对本发明的示例性实施方式的描述。

人体二尖瓣位于心脏的左心房与左心室之间，并且包含两个小叶——前小叶和后小叶。在心脏收缩期间，小叶接合以闭合二尖瓣。两个小叶均通过腱索与左心室的***肌连接。

生物和机械二尖瓣假体可商购获得。与人体二尖瓣的柔软组织和非对称形状相比，生物假体和机械假体都具有刚性的圆形形状。机械瓣膜的另一个缺点是血液容易在瓣膜的机械部件上凝结并导致瓣膜功能异常。带有机械瓣膜的患者必须服用抗凝药来防止在瓣膜上形成血凝块的风险，该现象可能会导致中风。与机械瓣膜相比，生物瓣膜能降低形成血凝块的风险，但耐用性更为有限，因而需要较频繁的更换。

第6,358,277号美国专利公开了包括二尖瓣的房室瓣的其他形式，其中膜材料的模板被缝合到患者的二尖瓣环上。这类瓣膜的特征是较高且非天然形状的环，使得人工瓣膜的整个周边庞大并像衣领一样凸起。此外，所提供的模板为标准尺寸，必须随后对其进行修整以适应患者。

本发明的二尖瓣假体在图1A和图1B中示出。二尖瓣假体100具有类似于天然人体二尖瓣的生理形状。该二尖瓣假体包含柔性的非对称环1和从该非对称环1上悬垂下来的两个柔性的膜状小叶2。该二尖瓣假体还包含模拟心脏的腱索的两组索3。每组索3均被配置为在一端附接到小叶2的边缘和/或主体，而在另一端收拢到固定帽8上。固定帽8被配置为缝合到左心室的***肌上。

图中示出了二尖瓣100，其中在图1A中索3未附接到小叶2，而在图1B中附接到小叶2。索3可以在手术之前附接到小叶2，或者它们可以在手术期间附接。例如，索3与小叶2之间的连接件9可以是缝合线，或者它们可以一体式构建而成。在图1A中示出的二尖瓣100处于打开状态，而在图1B中则处于闭合状态。在闭合状态下，小叶2显示为接合。

图2图示了植入心脏中的二尖瓣100。图中显示二尖瓣100被植入在天然二尖瓣环12的位置处，一侧邻近主动脉瓣6，在此处主动脉7的根部与左心室连接，而另一侧抵靠在相对的心室壁5上。图中显示索3附接到***肌4上。

柔性环1可以在对患者的心脏进行超声检查之后定制。具体而言，可以进行三维超声心动描记术研究以获得详细的解剖测量结果，并且/或者呈现患者心脏的三维模型，可以由其生成定制的二尖瓣。小叶2和索3也可以基于受试者的天然二尖瓣和周围解剖结构的超声成像来定制。也可以由通过提供三维信息的其他成像模式(包括心脏CT和心脏MRI)所获得的数据来制备定制的二尖瓣。如此，可以选择或设计本发明的二尖瓣假体以匹配患者的特定解剖结构。

柔性环1可以由例如弹性瓣环成形术环形成。小叶2可以由能够防止凝结的天然材料或生物相容性复合材料形成，并且与患者的天然前小叶和后小叶相似地行使功能。提供至少两组索，其第一端附接到两个小叶之一上，而第二端则附接到***肌上，以便与患者的天然腱索相似地行使功能。将小叶2拴系到患者***肌上的索3在整个心动周期内为左心室壁提供支撑并防止小叶打开通向心房腔。

包含柔性环1、小叶2和索3的二尖瓣假体100与健康的天然二尖瓣有类似的外观和行为。此外，本发明的二尖瓣假体可以用天然材料制成并且可以避免掺入异物如脱脂棉。可以使用同种移植材料和/或复合材料，包括同种移植材料、异种移植材料和/或自体移植材料的各种组合，来制造柔性环、小叶、索和帽。形成瓣环和小叶的材料可包括但不限于人、牛或猪的心包、脱细胞的生物假体材料、与细胞结合的织造生物可降解聚合物和细胞外材料。生物可降解天然聚合物可包括但不限于tofibrin、胶原蛋白、壳聚糖、明胶、透明质酸及其类似材料。可以透过细胞和细胞外基质材料的生物可降解合成聚合物支架可包括但不限于聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚(己内酯)、聚原酸酯、聚(对二氧环己酮)、聚(酸酐)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚磷腈及其类似材料。可进一步定制柔性环以便为患者提供个体化的柔性或刚性。此外，二尖瓣假体的一些部件，包括索3，可以由患者的自体心包在术中形成。

例如，二尖瓣假体可以由患者自身的心包制成。或者，二尖瓣假体可以由异种材料(例如，动物组织，如现有的瓣膜)制成，在该异种材料上通过组织工程施加一层患者自身的培养的细胞。

人造瓣膜通常用戊二醛固定，戊二醛是已知的毒素并促进再生。本发明的二尖瓣假体可以通过非基于戊二醛的方法如染料介导的光固定来进行固定。本发明的二尖瓣还可以通过使用备选的交联剂如环氧化合物、碳化二亚胺、二环氧丙醚、罗氏菌素、京尼平(genipin)、二苯基磷酰基叠氮化物、酰基叠氮化物和氰胺来固定，或通过物理方法如紫外线和脱水予以固定。

二尖瓣假体或该假体的一些部件可以使用生物材料直接利用生物三维(3D)打印来制备。或者，可以基于由手术前进行的三维成像获得的详细尺寸，使用通过三维打印构建的模板或模具来生产二尖瓣假体或该假体的一些部件。

还提供了植入二尖瓣假体的方法。植入前，对患者进行超声心动描记术研究(或其他成像研究)。从成像研究中测量心脏腔室大小和移动。患者的二尖瓣环、小叶和索的详细尺寸也可以从采集的图像中测量得到。此外，可以呈现待替换的瓣膜的三维图示。由患者的天然瓣膜的测量和三维建模可生成二尖瓣假体，其与患者的天然二尖瓣严格匹配，并针对现有的病理结构加以修正。

三维超声心动描记术研究可以用例如经食管超声心动描记术(TEE)探头或经胸超声心动描记术(TTE)探头进行。二尖瓣的节段可以使用诸如eSieValves^TM(Siemens MedicalSolutions USA,Inc.,Malvern,PA)等软件进行三维和四维建模和测量。相关测量指标可包括环的外径和内径、环面积、三角形间和内部(intertrigonal and intercomm)距离，以及沿前小叶和后小叶各轴的长度。

此外，或者备选地，可以利用计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)来进行二尖瓣的三维研究。例如，如图3所示，使用CT成像(Definition Flash,SiemensHealthcare,Erlangen,Germany)获得猪心脏的3D重建，在图像的右侧可见心脏的二尖瓣区域。可以使用图像分析软件对二尖瓣区域进行分割，并且可以获得相关测量结果。

二尖瓣假体可以完全针对患者定制，制造的每个部件(例如，环、小叶、索、帽)的尺寸均与患者的天然瓣膜的尺寸相匹配。例如，如图4所示，基于成像瓣膜的3D重建创建二尖瓣的3D打印模具。图4中所示的3D打印的瓣膜是在心动周期的舒张期或开放期进行建模的。在图4中还示出了基于3D模具的人工瓣膜。该模具可引导将猪心包切割成小叶和索附接位点。或者，可以为植入选择预制的二尖瓣或二尖瓣的预制部件，其在形状和大小上与患者的天然瓣膜或天然瓣膜部件最为接近。

图5示出了在离体测试***中缝合的人工瓣膜原型的图像。显示瓣膜原型被缝合到外植的整个心脏。在夹住主动脉的情况下将盐水注剂(bolus)通过管注入到心脏的左心室内，以在左心室中容纳盐水并产生压力。例如，可以用连接到注入管线的压力计监测注射压力。然后可以监测生理压力下的瓣膜原型的能力(例如瓣膜小叶没有反流和脱垂)。在左心室收缩时和在天然瓣膜闭合时的收缩压下，可以测量或监测瓣膜的能力。

在准备植入到患者中时，如二尖瓣手术通常所做的那样使患者的心脏停搏。在植入过程中，通过缝合线将假体的柔性环固定到天然瓣环上，并将***帽缝合到天然***肌上。例如，可以在每个天然***肌的尖端施加两根缝合线，从而将帽固定在***肌上。临床医生通过在适当压力下用生理盐水填充心室腔并检查被替换的瓣膜在由于施加的压力而闭合时的运动和能力，来确保瓣膜将会完全打开及闭合。植入后，在心脏闭合并重新恢复跳动后，通过经食管超声心动描记术(TEE)检查该瓣膜。

如果需要，可在植入后向受试者施用抗凝药物。鉴于用于构建本发明的二尖瓣假体的天然形状和天然材料，对于大多数患者而言预期需要低剂量的抗凝药物或不需要抗凝药物。

目前可用的生物和机械假体具有几个缺点：它们含有大量的异物，需要强抗凝药物，使用寿命短，在它们必须更换时需要对患者进行后续手术，并且不能帮助心脏在植入后得以有效恢复。与上述生物和机械假体相比，本发明提供了几个优点。所描述的二尖瓣假体具有与患者的天然二尖瓣更严格匹配的设计并且由天然材料制成，预期对于患者来说需要的恢复时间较短，其使用寿命较长，并且减少或省掉了对抗凝药物的需求。

本文引用的所有专利、公开的申请和参考文献的教导均通过引用全文并入。

尽管已经参考本发明的示例性实施方式具体示出并描述了本发明，但本领域技术人员应理解，在不脱离所附权利要求涵盖的发明范围的情况下，可以在形式和细节上对其进行各种改变。

Claims (17)

1.一种二尖瓣假体，其包含：

非对称柔性环，所述环的尺寸被设计为模拟患者的天然二尖瓣环；

两个小叶，其从所述柔性环上悬垂下来并被配置为彼此接合；以及

至少两组索，每组索在第一端附接到小叶并且在第二端合并成束，所述柔性环、小叶和索形成血液沿一个方向流动通过的孔口。

2.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述两个小叶之一的尺寸被设计为模拟所述患者的天然前小叶，并且所述两个小叶中的另一个的尺寸被设计为模拟所述患者的天然后小叶。

3.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述索的尺寸被设计为模拟所述患者的天然腱索。

4.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述柔性环的尺寸得自对所述患者的三维成像研究。

5.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述小叶的尺寸得自对所述患者的三维成像研究。

6.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述索的尺寸得自对所述患者的三维成像研究。

7.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其进一步包含被配置用于与所述患者的***肌附接的两个帽，每束索合并到所述两个帽之一中。

8.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述柔性环是利用生物三维打印制成的。

9.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述柔性环和小叶是利用同种移植材料制成的。

10.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述柔性环和小叶是利用生物相容性复合材料制成的。

11.如权利要求1所述的二尖瓣假体，其中所述柔性环的刚度是针对所述患者定制的。

12.一种方法，其包括：

制造二尖瓣假体，所述二尖瓣假体包含：

柔性环，其尺寸仿照患者的天然二尖瓣环的测量尺寸，

两个小叶，其从所述柔性环上悬垂下来并且其尺寸仿照所述患者的天然小叶的测量尺寸，所述两个小叶被配置为彼此接合，

至少两组索，每组索在第一端附接到小叶并且在第二端合并成束，所述索的尺寸仿照所述患者的天然腱索的测量尺寸。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述天然二尖瓣环、天然小叶和天然腱索的测量尺寸得自对所述患者进行的成像研究。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述成像研究为三维成像研究。

15.如权利要求12所述的方法，其中所述柔性环和小叶是利用同种移植材料制成的。

16.如权利要求12所述的方法，其中所述柔性环和小叶是利用生物相容性复合材料制成的。

17.如权利要求12所述的方法，其中所述制造包括利用三维生物打印来打印所述柔性环、小叶和索中的至少一个。