CN113907915B - 一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片及其制备方法,该心脏补片包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;倒刺微针为具有倒刺的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布,且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面上且朝向聚合物促凝血基底。该制备方法是采用模具致孔、致孔剂致孔或者热致相分离致孔的方法,并在形成微孔结构的同时结合倒刺微针得到免缝合的凝血辅助固定心脏补片,本发明的方法简单,制得的心脏补片,治疗效果优异。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,涉及一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片及其制备方法。
背景技术
心肌梗死是心血管疾病中较为常见且致死性较高的一类疾病,主要病因是由心肌缺氧缺血所引起的心肌坏死。与传统的药物、细胞治疗等方法相比,心脏补片通过为梗死心肌提供力学支撑抑制左心室重构、减缓心力衰竭、维持心脏功能,是一种极具前景的治疗手段,并可与干细胞和药物疗法复合。
现有心脏补片的植入方式多为缝合和粘合,缝合方式存在手术过程复杂、创伤大、容易产生术后并发症以及恢复时间长等问题(记载于文献1(An Elastic,BiodegradableCardiac Patch Induces Contractile Smooth Muscle and Improves CardiacRemodeling and Function in Subacute Myocardial Infarction[J].Journal of theAmerican College of Cardiology,2007,49(23):2292-2300)),粘合方式存在补片贴合不牢固,容易滑落的问题(记载于文献2(Engineering a naturally-derived adhesive andconductive cardiopatch[J].Biomaterials,2019,207)以及文献3(Flexible shape-memory scaffold for minimally invasive delivery of functional tissues[J].Nature Materials,2017))。在补片朝向心脏的一侧添加微针阵列被证明可以辅助补片固定,微针形状多为圆锥形,无倒刺结构,补片基底多为平滑结构(记载于文献4Cardiaccell–integrated microneedle patch for treating myocardial infarction[J].Science Advances,2018,4(11)),这种心脏补片基底在工作时,与心肌间仍留有空隙,无法完全贴合。
因此,开发一种免缝合且固定效果好的心脏补片具有非常重要的意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题,本发明提供一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片及其制备方法。本发明在聚合物促凝血基底的一侧引入倒刺微针,且在同侧设计微孔结构,形成心脏补片,这种具有倒刺结构和微孔结构的心脏补片通过胸腔镜手术,送入心肌梗死部位,通过倒刺结构的自锁作用和微孔结构的凝血、粘合功能实现补片的免缝合固定效果。与传统心脏补片相比,本发明的心脏补片利用带倒刺的微针实现动物体内的免缝合固定,利用补片基底的微孔结构促进凝血反应以固定心肌与补片,通过两者共同固定、结合心肌与补片,避免了心脏补片植入过程中的缝合过程,基底除表面微孔结构以外的其它部分是实心结构,可以提供较非实心结构更强的力学效果。
为达到上述目的,本发明采用的方案如下:
一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的若干根倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧(表)面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;
倒刺微针为具有倒刺的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布(避免应力集中),且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面(微针柱体的旋转面)上且朝向聚合物促凝血基底;
聚合物促凝血基底的材质为聚氨酯、硅橡胶、聚氨酯-聚脲和聚乳酸-聚己内酯中的一种以上。可降解的生物相容性好而且具备形变能力的基底。
倒刺微针的倒刺位于微针的周面上,所有倒刺都朝向聚合物促凝血基底,以保证倒刺可以顺利刺入组织,刺入后很难拔出组织,形成自锁。
微孔结构仅位于基底朝向心肌的一侧,即其与心肌接触的一面,不贯穿整个基底。基底其余部位都是实心的聚合物材料,为心脏补片提供足够的力学性能,而微孔结构使聚合物促凝血基底的比表面积增大,在微针扎入心肌时导致心肌出血时起到促进凝血的作用。
本发明的免缝合的凝血辅助固定心脏补片可以通过胸腔镜手术被送至心肌梗死部位,倒刺微针***梗死部位,通过倒刺结构作用和微孔结构的凝血功能起到固定心脏补片的作用,以实现心脏补片的免缝合效果。
本发明中,心脏补片表面带倒刺微针的自锁固定作用与补片和心肌间基于凝血的粘附作用的协同固定作用是支持心脏补片免缝合固定的关键。以阵列形式附在补片上的、带有倒刺的微针可以在微针阵列扎入心肌的瞬间即刻实现自锁固定;微针扎入心肌时流出的少量血液可以在凝固后将微针之间、表面带有微孔结构的补片粘附到心肌上。倒刺微针与微孔凝血两种固定之间的协同体现在:
(1)倒刺微针和微孔凝血各提供固定作用,两者叠加的固定作用比单一固定机制更有效;
(2)对于仅含有倒刺微针而不含有微孔结构的心脏补片而言,倒刺微针的固定力集中在阵列排布的微针上,应力在微针处集中,导致组织(心脏补片)受力不均,这将导致:一是,微针与补片材料结合处也更容易因为应力集中而遭到破坏;二是,使得微针之间的组织所受力学支持作用不足,进而减低治疗效果;三是,心脏的拉伸和收缩作用还会导致心脏补片发生不希望的形变(即翘曲和弯折),进一步降低心脏补片的治疗效果;
本发明将微针和微孔结构结合,通过微孔凝血粘附,一方面使心肌组织和补片本身所受应力都更为均匀,提升治疗效果,体现在:既避免了心脏补片的破坏,还避免了心脏补片上不希望的形变。这是因为:本发明采用的心脏补片为具有一定弹性材料的基底,其提供了心脏补片具有形变的能力,而阵列形式附在补片上的、带有倒刺的微针的自锁固定作用,使心脏补片可以和心脏的拉伸和收缩的运动产生的形变同步甚至达到一致,则避免了心脏补片在工作过程中的翘曲和弯折。
(3)单独使用凝血粘附作用,因凝血时间较长,不能在补片植入的第一时间将其固定在心脏表面,轻则降低粘附效果,重则固定失败,尤其是开展后续微创植入实验时;微孔凝血本身粘附力也较低,在长期使用中可能会出现松脱、失效的情况;在微创手术中也很难在患者心脏表面在需要的部分制造微小的出血点。使用倒刺微针则可弥补上述不足。因此,倒刺微针和微孔凝血共用,可以解决、改善相关问题。
作为优选的技术方案:
如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,倒刺的横截面形状为圆形、三角形、正方形、楔形、椭圆形、八角形、长方形和扁平形中的一种以上。
如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,沿着微针的纵向分布3~6组倒刺,每组倒刺由2~4个倒刺组成,从倒刺微针的横截面看,每组倒刺中各个倒刺等距离位于横截面所在的圆周上;
倒刺与微针的夹角为大于0°且小于等于90°(优选为30°)。
如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,微针的一端为斜面针尖状(采用机械切割或激光切割工艺得到或通过浇铸或3D打印得到,一端为斜面针尖状便于刺入心肌组织),另一端为平面,平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接;斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为5~45°(优选为30°)。本发明采用的微针的头端为斜面针尖状,该斜面针尖状的斜面与微针的轴向夹角、微针长度和微针刚度会影响刺入时的难易程度,而且斜面针尖状的斜面与微针的轴向夹角越小越容易刺入。
如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,微针的长度为1~5mm(优选地为2~3mm);倒刺微针的材质为聚乳酸、聚己内酯、PDO、聚乙烯和聚丙烯的一种以上(优选地为聚己内酯或聚丙烯)。微针头端的斜面针尖的压强大,并且微针最长只有5mm,本身不易弯曲(力矩小),且选择刚性大的生物材料,可以保证倒刺微针可以***心脏组织中。微针长度越小越容易刺入,但是过短会影响固定性,微针刚度受材料原料影响,刚性越大越容易刺入。微针密度大,固定效果越好,但过密会对心脏的搏动产生阻力,倒刺密度过小无法实现免缝合,过大对组织伤害大,免缝合效果也会变差,微针长度与倒刺密度之间存在相互关系,倒刺密度和微针长度决定了一根微针上的倒刺个数,可以通过调整倒刺密度和倒刺长度,以达到最好的固定效果。
如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,通过拍摄扫描电子显微镜(SEM)和所带标尺计算得到,微孔结构的平均孔径为50~200μm,微孔的平均深度为20~120mm,微孔密度为25~400个/mm2(密度是指单位面积上的个数)。微孔的平均孔径、深度、密度过低的情况下,流入微孔的血液也较少,纤维蛋白和血小板的堆积也会较少,从而导致凝血效果较低;孔径过大则比表面积不足,亦不足以产生足够的凝血结合作用;微孔的深度过深则血液无法有效进入,故微孔的深度不宜过大。
本发明还提供制备如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的方法,包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型A,模型A包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体和球缺形凹陷结构,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型A水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液(PDMS)倒入容器,完全覆盖住模型A,除去气泡,再加热固化,得到模具B;
模具B有柱孔结构和球形突起结构,所述柱孔结构由模型A上的柱体形成,所述球形突起结构是由模型A上的球缺形凹陷结构形成;
(3)先将蘸取高温石蜡的倒刺微针***到模具B的柱孔中(高温石蜡起到包裹隔离作用),且倒刺方向(本发明中的倒刺方向是指倒刺的尖端的大致朝向)与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应;再将溶液a浇铸在排布好微针阵列的模具B上且位于倒刺方向所指的一侧;最后待溶液a中的溶剂挥发尽后去除模具B、石蜡和多余的倒刺微针;所述挥发时形成实心结构;
所述溶液a是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到。
模具致孔的方法所得到的微孔大小形状一致,规则排列,孔隙率可调。
本发明还提供制备如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的方法,包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型C,模型C包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型C水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液(PDMS)倒入容器,完全覆盖住模型C,除去气泡,再加热固化,得到模具D;
模具D有柱孔结构,所述柱孔结构由模型C上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针***到模具D的柱孔中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应;再将溶液b分若干次浇铸在排布好微针阵列的模具D上且位于倒刺方向背向的一侧,且在最后一次浇铸后,将致孔剂均匀分布在未完全挥发尽溶剂的溶液b中,最后待溶剂挥发尽后去除模具D、致孔剂和多余的倒刺微针;所述挥发时形成实心结构;
所述致孔剂为NaCl颗粒或明胶微球;
所述溶液b是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到。
致孔剂致孔的方法所得到的微孔孔径可调,随致孔剂的大小变化而变化,微孔规整度较低。
本发明还提供制备如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的方法,包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型E,模型E包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型E水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液(PDMS)倒入容器,完全覆盖住模型E,除去气泡,再加热固化,得到模具F;
模具F有柱孔结构,所述柱孔结构由模型E上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针***到模具F的柱孔中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应;
(4)沿着所述***方向,将溶液c浇铸在排布好微针阵列的模具F上柱孔的上方,待溶液c中的溶剂完全挥发形成实心结构;所述溶液c是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到;
(5)沿着所述***方向,将溶液d浇铸在步骤(4)得到的模具F中所述聚合物的上方,采用热致相分离法完全去除溶液d中的溶剂得到微孔结构,最后去除模具F和多余的倒刺微针;所述溶液d将所述聚合物溶于二氧六环溶液中得到。
热致相分离致孔的方法所得到的微孔孔径分布均匀,孔隙率高,强度好,但容易产生致密皮层和封闭孔。
本发明的补片基底是待溶剂挥发后溶质形成的聚合物膜,聚合物膜形成的同时倒刺微针按照排布好的阵列被固定,无需进行二次工艺来完成微针和基底的连接和固定。
倒刺微针的制备方法为:将倒刺缝合线切至所需长度,其一端为斜面针尖状(通过机械切割或激光切割工艺得到),另一端为平面。
或者,倒刺微针的制备方法为:通过浇筑或3D打印方式制备。
本发明还提供制备如上所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的方法,包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型G,模型G包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型G水平固定在容器x中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型G,除去气泡,再加热固化,得到模具H;
模具H有柱孔结构,所述柱孔结构由模型G上的柱体形成;柱孔的内径为微针的直径的80~110%;由于本发明中的模具H的材质为硅橡胶,其具有很好的弹性,而通过上述的方法得到的柱孔的表面是光滑的,这保证了当倒刺微针***时,倒刺微针会受到挤压作用,而被临时固定。
(3)先将倒刺微针***到模具H的柱孔中,且倒刺方向与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应且倒刺微针的一端露在柱孔外部;再将聚二甲基硅氧烷的预聚物和引发剂的混合物混匀倒入容器y中;然后将NaCl颗粒或明胶微球均匀分布在混合物的表面,再将模具H倒置使露在柱孔外部的倒刺微针***所述混合物中,最后待溶液受热固化形成硅橡胶后去除模具H和致孔剂。
本发明的免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,主要是考虑到本发明所设计的心脏补片结构复杂,相较于仅有倒刺微针的心脏补片而言,微孔结构及其理想的分布难以实现,因此,本发明采用在形成聚合物促凝血基底的过程中引入倒刺微针,而且在也在该过程中引入同步形成微孔结构,该一次性结合倒刺微针并形成微孔结构的方法简单、易行;而且在形成聚合物促凝血基底的过程中引入倒刺微针,还使得微针与聚合物促凝血基底的连接强度最佳,这是因为:倒刺微针表面有倒刺,而聚合物促凝血基底的形成是由溶液浇铸而成,在聚合物促凝血基底成型之前引入倒刺微针,使微针与聚合物促凝血基底的接触面积最大,从而结合牢固,这保证了心脏补片表面带倒刺微针的自锁固定作用与补片和心肌间基于凝血的粘附作用的协同固定作用的发挥。
有益效果
(1)本发明的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,在聚合物促凝血基底的z轴方向上具有倒刺结构微针,且在同侧设计微孔结构,植入梗死心肌部位时可以通过胸腔镜手术进行,无需缝合固定等,减小了手术难度和术后并发症;
(2)本发明的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,微针的扎入使心肌出血,血管损伤后血管内皮组织暴露,此时,在血小板的激活和凝血的***激活相互作用下,血小板止血栓形成,纤维蛋白形成,最终导致血凝块的形成,因微孔结构的存在,补片基底有较大的比表面积,可以堆积更多的血小板和纤维蛋白,从而加快血凝块的形成,从而加快心肌与补片之间的固定;
(3)本发明的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片,其上的实心结构具有较好的力学性能(无微孔结构的补片的杨氏模量为340kPa左右,而仅表面有微孔结构的补片的杨氏模量为250~270kPa,有微孔结构贯穿的补片的杨氏模量为200kPa左右),通过与微针共同固定、结合心肌与补片,具有较好的心肌修复效果。
(4)本发明的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,是在聚合物膜形成的同时倒刺微针按照排布好的阵列被固定,无需进行二次工艺来完成微针和基底的连接和固定。
附图说明
图1a为聚合物促凝血基底上微孔结构的SEM图;
图1b为聚合物促凝血基底上实心部分横截面的SEM图;
图2为模具B的局部示意图;其中,2.1-模具B,2.2-球形突起结构,2.3-模具B上的柱孔结构;
图3为倒刺微针***到模具D的柱孔中的位置关系示意图;其中,3.1-模具D中的倒刺微针,3.2-模具D,3.3-模具D上的柱孔;
图4为位于模具H中的倒刺微针***混合物中的位置关系示意图,其中,4.1-模具H,4.2-模具H中的倒刺微针,4.3-混合物。
具体实施方式
下面结合具体实施方式,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明的倒刺微针的结构如下:
倒刺微针为具有倒刺的微针,微针(直径为0.3~0.5mm)的一端为斜面针尖状,倒刺背向该尖端,倒刺的横截面形状为圆形、三角形、正方形、楔形、椭圆形、八角形、长方形和扁平形中的一种以上;倒刺位于微针的曲面上。斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为5~45°。
沿着微针的纵向分布3~6组倒刺,每组倒刺由2~4个倒刺组成,从倒刺微针的横截面看,每组倒刺中各个倒刺等距离位于横截面所在的圆周上;
倒刺与微针的夹角为大于0°且小于等于90°。
倒刺微针的材质为聚乳酸、聚己内酯、PDO、聚乙烯和聚丙烯中的一种以上。
由于倒刺微针起到的基本作用是固定基底,本发明中所设计的倒刺微针的结构,可以保证起到良好的固定作用并可以与聚合物促凝血基底配合起到最佳的治疗效果。
本发明在设计倒刺微针时,采用万能力学试验机(Instron 5543A)评价倒刺微针的性能,具体是测量微针扎入鸡胸肉后从鸡胸肉拔出时的力,操作过程如下:
打开万能力学试验机的开关,将鸡胸肉用手术刀切割成厚度约5mm,长3~4cm,宽1~2cm的长方体块状,并放置在试验机的平滑底座上,将试验机上部压缩用的器具换成拉伸用的夹具,用镊子夹取倒刺微针距针尖约5~10mm处,将针尖垂直鸡胸表面扎入鸡胸,直至3.5mm处标记恰好扎入鸡胸中,将缝合线上端标签用夹具夹紧,移动鸡胸位置使得缝合线处于竖直状态。打开Bluehill软件,用镊子固定鸡胸,设定位移5mm后实验停止。开始拉伸实验,测量缝合线完全拔出所需的最大力。取下缝合线,改变缝合线扎入鸡胸的位置,重复上述操作4次。实验中若缝合线尖端出现磨损弯折,需将尖端磨损弯折部分切去,保持尖端尖锐,重新标记并继续实验。记录实验数据。
经过计算平均值,本发明的倒刺微针从组织拔出时所需要的力范围是0.1~0.35N,而光滑微针(即不含有倒刺的微针)从组织拔出的力远小于0.1N,甚至可以忽略不计。
实施例1
一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,包括如下步骤:
原料准备:
倒刺微针:微针的直径为0.4mm,斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为30°;倒刺的横截面形状为三角形;沿着微针的纵向分布3组倒刺,每组倒刺由3个倒刺组成,倒刺与微针的夹角为30°;倒刺微针的材质为聚乳酸。
采用万能力学试验机(Instron 5543A)测量该倒刺微针扎入鸡胸肉后从鸡胸肉拔出时的力为0.122N。
(1)通过3D打印模型A,模型A包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体和球缺形凹陷结构,所述若干个柱体垂直于所述侧面;
(2)将模型A水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型A,除去气泡,再加热固化,得到直径为8mm的圆形模具B;
模具B 2.1有柱孔结构2.3(均匀分布在圆形模具的边缘处,数量为4个)和球形突起结构2.2(均匀分布在模具的上表面),所述柱孔结构由模型A上的柱体形成,所述球形突起结构是由模型A上的球缺形凹陷结构形成;其局部示意图如图2所示;
(3)先将蘸取高温石蜡的倒刺微针(4根,且微针长度为3mm)***到模具B的柱孔中,且倒刺方向与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应;再将溶液a(将聚氨酯溶于六氟异丙醇溶液中得到,且浓度为0.1g/mL)浇铸在排布好微针阵列的模具B上且位于倒刺方向所指的一侧;最后待溶液a中的溶剂挥发尽后去除模具B、石蜡和多余的倒刺微针,挥发时形成实心结构,得到免缝合的凝血辅助固定心脏补片;
制得的该免缝合的凝血辅助固定心脏补片,包括聚合物促凝血基底及固定聚合物促凝血基底(材质为聚氨酯,厚度为0.4mm)上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构(如图1a~1b所示);微孔结构的平均孔径为100μm,微孔的平均深度为80mm,微孔密度为100个/mm2。倒刺微针中的微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为90°;倒刺朝向聚合物促凝血基底;微针的平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接。
实施例2
一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,包括如下步骤:
原料准备:
倒刺微针:微针的直径为0.5mm,斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为30°;倒刺的横截面形状为三角形;沿着微针的纵向分布4组倒刺,每组倒刺由3个倒刺组成,倒刺与微针的夹角为30°;倒刺微针的材质为聚己内酯。
采用万能力学试验机(Instron 5543A)测量该倒刺微针扎入鸡胸肉后从鸡胸肉拔出时的力为0.200N。
致孔剂:用筛子筛出直径为100μm的明胶微球。
(1)通过3D打印模型C,模型C包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型C水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型C,除去气泡,再加热固化,得到直径为8mm的圆形模具D;
模具D有柱孔结构(均匀分布在圆形模具的边缘处,数量为4个),所述柱孔结构由模型C上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针3.1(4根,微针的长度为4mm)***到模具D 3.2的柱孔3.3中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应,其位置示意图如图3所示;再将溶液b(将聚氨酯溶于六氟异丙醇溶液中得到,且浓度为0.1g/mL)分4次浇铸(每次浇铸0.25mL)在排布好微针阵列的模具D上且位于倒刺方向背向的一侧,且在最后一次浇铸后,将致孔剂均匀分布在即将挥发尽的聚氨酯表面,最后待溶剂挥发尽后去除模具D、致孔剂和多余的倒刺微针,挥发时形成实心结构,得到免缝合的凝血辅助固定心脏补片。
制得的该免缝合的凝血辅助固定心脏补片,包括聚合物促凝血基底及固定聚合物促凝血基底(材质为聚氨酯,厚度为0.4mm)上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;微孔结构的平均孔径为100μm,微孔的平均深度为100mm,微孔密度为100个/mm2。倒刺微针中的微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为90°,倒刺朝向聚合物促凝血基底;微针的平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接。
实施例3
一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,包括如下步骤:
原料准备:
倒刺微针:微针的直径为0.4mm,斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为30°;倒刺的横截面形状为正方形;沿着微针的纵向分布5组倒刺,每组倒刺由3个倒刺组成,倒刺与微针的夹角为30°;倒刺微针的材质为聚丙烯。
采用万能力学试验机(Instron 5543A)测量该倒刺微针扎入鸡胸肉后从鸡胸肉拔出时的力为0.220N。
(1)通过3D打印模型E,模型E包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型E水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型E,除去气泡,再加热固化,得到直径为8mm的圆形模具F;
模具F有柱孔结构(均匀分布在圆形模具的边缘处,数量为4个),所述柱孔结构由模型E上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针(4根,微针的长度为4mm)***到模具F的柱孔中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应;
(4)沿着所述***方向,将溶液c(将聚氨酯溶于六氟异丙醇溶液中得到,且浓度为0.1g/mL)浇铸(共浇铸3次,每次浇铸0.25mL)在排布好微针阵列的模具F上柱孔的上方,待溶液c中的溶剂完全挥发形成实心结构;
(5)沿着所述***方向,将溶液d(采用二氧六环溶液为溶剂,配制成6%w/v的聚氨酯溶液)浇铸(0.25mL)在步骤(4)得到的模具F中所述聚合物的上方,采用热致相分离法完全去除溶液d中的溶剂得到微孔结构,最后去除模具F和多余的倒刺微针,得到免缝合的凝血辅助固定心脏补片;其中,采用热致相分离法完全去除溶液d中的溶剂得到微孔结构的具体过程为:先在37℃下预热1h后转移至-20℃并放置过夜,使二氧六环完全结晶;然后将固化后的溶液d在零下20℃的真空下冷冻干燥。
制得的该免缝合的凝血辅助固定心脏补片,包括聚合物促凝血基底及固定聚合物促凝血基底(材质为聚氨酯,厚度为0.4mm)上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;微孔结构的平均孔径为100μm,微孔的平均深度为80mm,微孔密度为100个/mm2。倒刺微针中的微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为90°;倒刺朝向聚合物促凝血基底;微针的平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接。
实施例4
一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,包括如下步骤:
原料准备:
倒刺微针:微针的直径为0.4mm,斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为30°;倒刺的横截面形状为三角形;沿着微针的纵向分布4组倒刺,每组倒刺由4个倒刺组成,倒刺与微针的夹角为30°;倒刺微针的材质为聚乳酸。
采用万能力学试验机(Instron 5543A)测量该倒刺微针扎入鸡胸肉后从鸡胸肉拔出时的力为0.210N。
致孔剂:用筛子筛出直径为100μm的NaCl颗粒。
(1)通过3D打印模型G,模型G包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型G水平固定在容器x中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型G,除去气泡,再加热固化,得到直径为8mm的圆形模具H;
模具H有柱孔结构(均匀分布在圆形模具的边缘处,数量为4个),所述柱孔结构由模型G上的柱体形成;柱孔的内径为微针的直径的90%;
(3)先将倒刺微针(4根,微针的长度为4mm)***到模具H的柱孔中,且倒刺方向与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应且倒刺微针的一端露在柱孔外部;再将聚二甲基硅氧烷的预聚物和引发剂的混合物(预聚物和引发剂的质量比为10:1混合,搅拌均匀,除去气泡)混匀倒入容器y中;然后将致孔剂均匀分布在混合物的表面,再将模具H 4.1倒置使露在柱孔外部的倒刺微针4.2***所述混合物4.3中,其位置示意图如图4所示(混合物倒入容器y后,倒入的量小于容器y的体积且可以浸没微针下部的1~2mm即可),最后待溶液受热固化形成硅橡胶后去除模具H和致孔剂,得到免缝合的凝血辅助固定心脏补片。
制得的该免缝合的凝血辅助固定心脏补片,包括聚合物促凝血基底及固定聚合物促凝血基底(材质为硅橡胶)上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;微孔结构的平均孔径为100μm,微孔的平均深度为80mm,微孔密度为100个/mm2。倒刺微针中的微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为90°;微针的平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接。
探究实施例1~4的心脏补片与心肌组织的固定和治疗效果,包括如下过程:
①心肌心梗部分的应力、应变、载荷的评价:
实验选取9周左右、重230g左右的雄性大鼠,分为sham组,MI组,patch组,每组有5只大鼠。Sham:假手术组;MI:用刮毛机刮去健康大鼠胸前的毛,注射1%戊巴比妥麻醉剂使其麻醉,将大鼠四肢固定于木板上,在大鼠嘴部接通呼吸机,剪开大鼠胸前皮肤,用6-0带线缝合针结扎大鼠冠状动脉,使其心脏缺血缺氧而心肌梗塞;patch组:造梗同MI组,心梗后立即缝合直径为8mm的聚氨酯薄膜(厚度为0.4mm)。3组大鼠经过手术后缝合好再培养7天,观察效果。
取到7天后的15只大鼠,打开机械式万能试验机,换成拉伸夹具,再打开Bluehill软件,将挂钩夹持于夹具上,使得上下两个挂钩竖直且在竖直平面内对齐。用刮毛机刮去大鼠胸前的毛,注射1%戊巴比妥麻醉剂使其麻醉,将大鼠四肢固定在木板上,剪开大鼠胸前皮肤,剪断与心脏连接的动脉,取出大鼠心脏,在林格氏液中清洗干净。用剪刀从心脏左心室剪开,摊成矩形平面,展平并将心脏夹持于上下两个挂钩上,调整夹具的位置,使得心脏恰好受到拉伸,用游标卡尺测量此时心脏的长度(两个挂钩与心脏接触点之间的距离)、宽度、厚度,输入Bluehill软件的测试方法中,设定拉伸产生的应变为30%,应变在1s内完成,然后开始拉伸测试,保存并导出测试结果。
计算结果可知,健康心肌的应力、应变、载荷分别为4.890kPa、8.73%、0.00734kgf,心肌心梗部分的应力、应变、载荷分别为18.400kPa、10.51%、0.0223kgf,缝合补片后的心肌心梗部分的应力、应变、载荷分别为9.707kPa、5.55%、0.0125kgf。
对比健康心肌与心梗大鼠心脏拉伸前后的应力应变,可以发现心肌梗死后心梗部位的应变明显增大,并承受了较大的载荷,这归因于心肌梗死后的心肌纤维化引起心室壁的硬化。与无补片的心梗心肌相比,缝合补片后的心肌心梗部分的应力、应变、载荷都明显减小,证明缝合补片能够提供一定的力学支撑,减缓心梗的应变增加,使心肌梗死区域负担较少的载荷。
与无补片的心梗心肌相比,带有补片的心肌心梗部分的应力、应变、载荷都明显减小。
同样地,将实施例1~4制得的心脏补片应用于上述的心脏的心肌梗死区域,实验结果表明,与无补片组的心肌心梗区域相比,免缝合、凝血辅助固定心脏补片贴附后的心肌心梗部分的应力、应变、载荷都明显减小,证明心脏补片能够提供一定的力学支撑,减缓心梗的应变增加,使心肌梗死区域负担较少的载荷。
②固定性能的测试过程:
实验选取9周左右、重230g左右的雄性大鼠,用刮毛机刮去健康大鼠胸前的毛,注射1%戊巴比妥麻醉剂使其麻醉,将大鼠四肢固定于木板上,在大鼠嘴部接通呼吸机,剪开大鼠胸前皮肤,用6-0带线缝合针结扎大鼠冠状动脉,使其心脏缺血缺氧而梗死;用镊子将实施例1~4制得的心脏补片贴附在跳动的大鼠心肌心梗部位,逐根扎入,尝试拔出,确认牢固后,将大鼠胸前皮肤缝合,培养7天后,查看心脏补片的固定情况。实验结果表明,心脏补片可以扎入大鼠活体心梗心肌,全部微针都能扎入,微孔的凝血效果明显;拔出时自锁效果好,至少需要1N的力才可以拔出;将补片植入大鼠体内7天后,结果表明补片能够与心肌十分牢固地结合。
③心脏功能的测试过程:
设置MI组、MI+无微孔的微针补片组、MI+有微孔的微针补片组三组大鼠,每组六只,三组大鼠在心肌梗死后28天进行超声检查,动态观测大鼠的心功能变化。其中,有微孔的微针补片是采用实施例2制得的心脏补片,而无微孔的微针补片与实施例2制得的心脏补片的区别仅在于其表面没有微孔结构;
使用异氟醚吸入麻醉,心前区备皮,使用小动物超声***进行心脏超声检测(VEVO2100,VisualSonics,加拿大)大鼠左心室功能,探头频率为21MHz。调整探头以取得清晰的M型超声心动图和左室长轴二维图像。通过计算得到三组大鼠的左室射血分数(LVEF)平均值为49.33%、54.70%、61.20%。
三组数据相比,MI组的无治疗效果,与MI组相比,微针补片植入后的左心室射血分数(LVEF)均有明显升高,左室收缩功能明显改善。有微孔的微针补片植入后的左心室射血分数(LVEF)最高,左室收缩功能最改善,治疗效果最好。
Claims (9)
1.一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征是包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型A,模型A包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体和球缺形凹陷结构,所述若干个柱体垂直于所述侧面;
(2)将模型A水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型A,除去气泡,再加热固化,得到模具B;
模具B有柱孔结构和球形突起结构,所述柱孔结构由模型A上的柱体形成,所述球形突起结构是由模型A上的球缺形凹陷结构形成;
(3)先将蘸取高温石蜡的倒刺微针***到模具B的柱孔中,且倒刺方向与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应;再将溶液a浇铸在排布好微针阵列的模具B上且位于倒刺方向所指的一侧;最后待溶液a中的溶剂挥发尽后去除模具B、石蜡和多余的倒刺微针;所述挥发时形成实心结构;
所述溶液a是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到;
免缝合的凝血辅助固定心脏补片包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;
倒刺微针为具有倒刺且生物相容性的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布,且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面上且朝向聚合物促凝血基底倾斜;
聚合物促凝血基底的材质为聚氨酯、硅橡胶、聚氨酯-聚脲和聚乳酸-聚己内酯中的一种以上。
2.一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在是包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型C,模型C包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型C水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型C,除去气泡,再加热固化,得到模具D;
模具D有柱孔结构,所述柱孔结构由模型C上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针***到模具D的柱孔中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应;再将溶液b分若干次浇铸在排布好微针阵列的模具D上且位于倒刺方向背向的一侧,且在最后一次浇铸后,将致孔剂均匀分布在未完全挥发尽溶剂的溶液b中,最后待溶剂挥发尽后去除模具D、致孔剂和多余的倒刺微针;所述挥发时形成实心结构;
所述致孔剂为NaCl颗粒或明胶微球;
所述溶液b是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到;
免缝合的凝血辅助固定心脏补片包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;
倒刺微针为具有倒刺且生物相容性的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布,且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面上且朝向聚合物促凝血基底倾斜;
聚合物促凝血基底的材质为聚氨酯、硅橡胶、聚氨酯-聚脲和聚乳酸-聚己内酯中的一种以上。
3.一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在是包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型E,模型E包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型E水平固定在容器中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型E,除去气泡,再加热固化,得到模具F;
模具F有柱孔结构,所述柱孔结构由模型E上的柱体形成;
(3)先将倒刺微针***到模具F的柱孔中,且倒刺方向与***方向相同,倒刺微针与柱孔一一对应;
(4)将溶液c浇铸在排布好微针阵列的模具F上柱孔的上方,待溶液c中的溶剂完全挥发形成实心结构;所述溶液c是将用于形成聚合物促凝血基底的聚合物溶于六氟异丙醇溶液或二氧六环溶液中得到;
(5)将溶液d浇铸在步骤(4)得到的模具F中所述聚合物的上方,采用热致相分离法完全去除溶液d中的溶剂得到微孔结构,最后去除模具F和多余的倒刺微针;所述溶液d是将所述聚合物溶于二氧六环溶液中得到;
免缝合的凝血辅助固定心脏补片包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;
倒刺微针为具有倒刺且生物相容性的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布,且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面上且朝向聚合物促凝血基底倾斜;
聚合物促凝血基底的材质为聚氨酯、硅橡胶、聚氨酯-聚脲和聚乳酸-聚己内酯中的一种以上。
4.一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在是包括如下步骤:
(1)通过3D打印模型G,模型G包括基底,所述基底的一侧面上形成若干个柱体,所述若干个柱体垂直于所述侧面;所述若干个柱体的数量与所述若干根倒刺微针的数量相同;
(2)将模型G水平固定在容器x中且柱体朝上,将聚二甲基硅氧烷溶液倒入容器,完全覆盖住模型G,除去气泡,再加热固化,得到模具H;
模具H有柱孔结构,所述柱孔结构由模型G上的柱体形成;柱孔的内径为微针的直径的80~110%;
(3)先将倒刺微针***到模具H的柱孔中,且倒刺方向与***方向相反,倒刺微针与柱孔一一对应且倒刺微针的一端露在柱孔外部;再将聚二甲基硅氧烷的预聚物和引发剂的混合物混匀倒入容器y中;然后将NaCl颗粒或明胶微球均匀分布在混合物的表面,再将模具H倒置使露在柱孔外部的倒刺微针***所述混合物中,最后待溶液受热固化形成硅橡胶后去除模具H和致孔剂;
免缝合的凝血辅助固定心脏补片包括聚合物促凝血基底及固定在聚合物促凝血基底上的倒刺微针,聚合物促凝血基底带有微针的一侧面上具有不贯穿于聚合物实心基底的微孔结构;
倒刺微针为具有倒刺且生物相容性的微针,微针与聚合物促凝血基底所在平面的夹角α为60~90°,微针在聚合物促凝血基底上均匀分布,且分布的密度为5~50根/cm2;倒刺位于微针的曲面上且朝向聚合物促凝血基底倾斜;
聚合物促凝血基底的材质为硅橡胶。
5.根据权利要求1~4任一项所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在于,倒刺的横截面形状为三角形或正方形。
6.根据权利要求1~4任一项所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在于,沿着微针的长度方向分布3~6组倒刺,每组倒刺由2~4个倒刺组成,从倒刺微针的横截面看,每组倒刺中各个倒刺等距离位于横截面所在的圆周上;
倒刺与微针的夹角为大于0°且小于等于90°。
7.根据权利要求1~4任一项所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在于,微针的一端为斜面针尖状,另一端为平面,平面所在的一端与聚合物促凝血基底固接;斜面针尖状的斜面与微针的轴向的夹角为5~45°。
8.根据权利要求1~4任一项所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在于,微针的长度为1~5mm;倒刺微针的材质为聚乳酸、聚己内酯、PDO、聚乙烯和聚丙烯中的一种以上。
9.根据权利要求1~4任一项所述的一种免缝合的凝血辅助固定心脏补片的制备方法,其特征在于,微孔结构的平均孔径为50~200μm,微孔的平均深度为20~120mm,微孔密度为25~400个/mm2。
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