CN113906149A - 持久临床获益的癌症生物标志物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及用新抗原肽治疗癌症从而获得持久临床获益的方法,以及确定是否可以预测或评估接受包含新抗原的治疗剂治疗的患者的DCB的组合物和方法。
Description
交叉引用
本申请要求于2019年3月29日提交的美国临时申请号62/826,813;于2019年10月14日提交的美国临时申请号62/914,767;以及于2020年3月6日提交的美国临时申请号62/986,418的权益,其全部通过引用以其全文并入本文。
背景技术
肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是复杂的且在生理学和结构上与类似的非肿瘤组织有很大不同。一方面TME有利于肿瘤生长,但抗肿瘤剂也集中在该区域。后者包括各种细胞类型、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞间信号传导剂、细胞外基质组分和可溶性因子。在这种复杂的肿瘤环境中对促肿瘤剂和抗肿瘤剂进行关键性分析可以为准确确定肿瘤状态提供有用的TME特征,并可用于操纵治疗中的临床程序或指导未来的临床策略。更重要的是,TME特征可以帮助确定实现持久临床获益(durable clinical benefit,DCB)的临床程序。
对原发肿瘤部位免疫应答的精确评价可能有助于了解针对该疾病的免疫疗法的开发和监测。
发明内容
本公开尤其提供了与肿瘤相关的特征集或生物标志物集,其组合或子集可用于确定患有肿瘤的患者对治疗(例如用包含新抗原肽的治疗剂进行治疗)产生良好反应的可能性。一方面,本公开提供了来自患有或可能患有肿瘤的受试者的生物样品的一种或多种生物分子特征,该一种或多种生物特征来自使用治疗剂的治疗前时间点、治疗期间时间点和/或在施用某种治疗后的时间点,并且其中该特征与受试者对治疗产生反应的可能性有关。在一些实施方案中,所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。知晓并了解患者的肿瘤和TME可以直接影响临床程序。在一些实施方案中,患者可以施用包含一种或多种新抗原肽的第一治疗剂并且可以施用改变剂量的第一治疗剂,或以改变的给药时间间隔施用所述第一治疗剂,或可以在有或没有一种或多种新抗原肽的情况下施用第二治疗剂。
在一个方面,本文提供了一种治疗患有肿瘤的患者的方法,包括:确定从患者采集的生物样品对特征或生物标志物呈阳性或阴性,该特征或生物标志物预测患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);以及如果存在所述特征或生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者;如果不存在所述特征或生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者,其中所述生物标志物至少包含肿瘤微环境(TME)特征。在一些实施方案中,不存在特定生物标志物可能是该生物标志物的特征,并且如本文所述的治疗患者的方法可以包括,例如,如果不存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者;或如果存在所述生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者。
在一些实施方案中,该特征或生物标志物可以尤其包括例如从肿瘤切除的生物样品中确定的肿瘤细胞特征或生物标志物。在一些实施方案中,该特征或生物标志物可以包括例如在外周血样品中、或者从远端或外周组织、细胞或体液采集的生物样品中确定的外周血中存在的特征或生物标志物。
在一些实施方案中,TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征、MHC II类特征或功能性Ig CDR3特征。
在一些实施方案中,所述B细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、CD19、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合。
在一些实施方案中,所述TLS特征指示三级淋巴样结构的形成。在一些实施方案中,所述三级淋巴样结构代表淋巴细胞的聚集体。
在一些实施方案中,所述TLS特征包含基因的表达,所述基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
在一些实施方案中,所述TIS特征包含炎症基因、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞表面相互作用蛋白、肉芽因子(granulation factor)或其组合。
在一些实施方案中,所述TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
在一些实施方案中,所述效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其任何组合。
在一些实施方案中,所述HLA-E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。
在一些实施方案中,所述HLA-E/CD94特征进一步包含HLA-E:CD94相互作用水平。
在一些实施方案中,所述NK细胞特征包含基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的表达。
在一些实施方案中,所述MHC II类特征包含基因的表达,所述基因是HLA,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB5或其组合。
在一些实施方案中,所述生物标志物包含包含三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集;其中所述TLS特征包含基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
在一些实施方案中,所述功能性Ig CDR3特征包含功能性Ig CDR3的丰度(abundance)。
在一些实施方案中,所述功能性Ig CDR3的丰度通过RNA-seq确定。在一些实施方案中,所述功能性Ig CDR3的丰度是来自受试者的TME样品的细胞的功能性Ig CDR3的丰度。在一些实施方案中,所述功能性Ig CDR3s的丰度是2^7个或更多个功能性Ig CDR3。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括:向所述生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的第一治疗剂、或第二治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括:不向所述生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂或第二治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向所述生物标志物阳性患者施用增加剂量的所述第一治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括修改向所述生物标志物阳性患者或生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂的时间间隔。
在一个方面,本文提供了一种用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法,所述生物标志物预测所述患者可能对治疗剂治疗产生抗肿瘤反应,所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:获得已从所述患者的肿瘤分离的基线样品;测量肿瘤微环境(TME)基因或所述基因的子集中各基因的基线表达水平;归一化所测量的基线表达水平;从归一化表达水平计算TME基因特征的基线特征评分;比较所述TME基因特征的所述基线特征评分与参考评分;和根据与来自所述治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性。
在一些实施方案中,TME特征包含本文描述的特征或其子集。
在一个方面,本文提供了一种用于治疗患者中癌症的药物组合物,该患者检测为对生物标志物呈阳性,其中所述组合物治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);和至少一种药学上可接受的辅料;并且其中所述生物标志物是包含选自以下的基因特征的治疗中的生物标志物:包含B细胞特征的TME基因特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。在一些实施方案中,B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征提供了用于治疗的预测性持久临床获益(DCB)的特征。
在一些实施方案中,TME特征包含本文所述的特征或其子集。
在一个方面,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与在用癌症治疗剂治疗之前存在一种或多种外周血单核细胞特征相关;并且其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血中第一单核细胞类型与第二单核细胞类型的细胞计数比率的阈值。
在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述癌症是非小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含抗PD1抗体。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含所述新抗原疫苗和所述抗PD1抗体的组合。
在一些实施方案中,所述抗PD1抗体是纳武利尤单抗。
在一些实施方案中,所述阈值是最大阈值。
在一些实施方案中,所述阈值是最小阈值。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最大阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最大阈值为约20:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为20:100或更小、或者小于20:100。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值为约40:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为40:100或更大、或者大于40:100。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值为约10:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率为10:100或更大、或者大于10:100。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值为约70:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的初始B细胞与总CD19+B细胞比率为70:100或更小、或小于70:100。
在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值为约3:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率为3:100或更小、或者小于3:100。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率的最大阈值
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率的最大阈值为约9:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率为9:100或更小、或小于9:100。
在一些实施方案中,所述癌症是非小细胞肺癌。
在一些实施方案中,所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品中记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值为约40:100。
在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为40:100或更大、或大于40:100。在一些实施方案中,所述受试者的外周血样品的记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为55:100或更大、或大于55:100。
在一些实施方案中,所述癌症是膀胱癌。
本文还提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,并且其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与至少在施用所述癌症治疗剂之前的时间点从所述受试者的外周血样品中分析的TCR库的克隆组成特性有关。在一些实施方案中,TCR库的克隆组成特性提供了用于治疗的预测性持久临床获益(DCB)的特征。
在一些实施方案中,潜在患者(prospective patient)中TCR库的克隆组成特性由相对于健康供体的TCR多样性具有相对较低TCR多样性来定义。
在一些实施方案中,所述克隆组成特性通过包括对所述TCR或其片段进行测序的方法进行分析。
在一些实施方案中,TCR库的克隆组成特性由所述TCR的克隆频率分布来定义。
在一些实施方案中,所述TCR库的克隆组成特性通过计算TCR克隆的频率分布模式来进一步分析。
在一些实施方案中,所述TCR克隆的频率分布模式使用以下项中的一种或多种进行分析:基尼系数(Gini Coefficient)、香农熵(Shannon entropy)、DE50、平方和以及洛伦兹曲线(Lorenz curve)。
在一些实施方案中,所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述TCR的克隆性增加有关。
在一些实施方案中,所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与中等和/或大和/或超扩增尺寸的TCR克隆的频率增加有关。
在一些实施方案中,所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与根据所述的任一实施方案的TCR库的克隆组成特性相关,其中在施用治疗有效量的癌症治疗剂之前从所述受试者的外周血样品分析克隆组成特性。
在一些实施方案中,TCR库的克隆组成特性包含TCR克隆稳定性的量度。
在一些实施方案中,所述TCR的克隆稳定性被分析为第一时间点和第二时间点之间的TCR周转(TCR turnover),其中所述第一时间点在施用所述癌症治疗剂之前并且所述第二时间点是所述治疗的持续时间期间的时间点。
在一些实施方案中,所述第二时间点在施用疫苗之前。
在一些实施方案中,TCR的克隆稳定性使用Jensen-Shannon散度进行分析。
在一些实施方案中,所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与更高的TCR稳定性有关。
在一些实施方案中,所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述第一时间点和所述第二时间点之间T细胞克隆的周转减少有关。
在一些实施方案中,在施用疫苗之前从受试者的外周血样品分析克隆组成特性,其中所述疫苗包含至少一种肽或编码肽的多核苷酸,其中癌症治疗剂包含新抗原疫苗和抗PD1抗体的组合,其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后施用或联合施用新抗原疫苗。
在一个方面,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述受试者中存在一种或多种遗传变异有关,其中所述受试者已用测定检测了是否存在一种或多种遗传变异且已被识别为具有所述一种或多种遗传变异,其中所述一种或多种遗传变异包含ApoE等位基因遗传变异,该ApoE等位基因遗传变异包含(i)包含编码R158C ApoE蛋白的序列的ApoE2等位基因遗传变异或(ii)包含编码C112R ApoE蛋白的序列的ApoE4等位基因遗传变异。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。在一些实施方案中,所述癌症治疗剂进一步包含抗PD1抗体。在一些实施方案中,所述癌症治疗剂不包含抗PD1抗体单药疗法。
在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的纯合子。在一些实施方案中,所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的杂合子。在一些实施方案中,所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的纯合子。在一些实施方案中,所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的杂合子。在一些实施方案中,所述受试者包括含有编码ApoE蛋白的序列的ApoE等位基因,所述ApoE蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。在一些实施方案中,所述受试者包含编码ApoE蛋白的序列的ApoE3等位基因,所述ApoE3蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。
在一些实施方案中,所述受试者具有rs7412-T和rs449358-T。
在一些实施方案中,所述受试者具有rs7412-C和rs449358-C。
在一些实施方案中,对ApoE3等位基因是纯合子的参考受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性降低。
在一些实施方案中,所述测定是遗传测定。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含一种或多种肽,所述肽包含癌症表位。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含编码包含癌症表位的一种或多种肽的多核苷酸,或,(ii)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iii)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的癌症表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂进一步包含免疫调节剂。
在一些实施方案中,所述免疫治疗剂是抗PD1抗体。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂不是单独的纳武利尤单抗或单独的帕博利珠单抗。
在一些实施方案中,所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908684T>C;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
在一些实施方案中,所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908822C>T;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括在施用之前用测定检测所述受试者是否存在所述一种或多种遗传变异。
在一些实施方案中,所述ApoE2等位基因遗传变异是种系变异。
在一些实施方案中,所述ApoE4等位基因遗传变异是种系变异。
在一个方面,本文提供了一种治疗受试者的癌症的方法,包括:向受试者施用包含一种或多种肽的癌症治疗剂,所述肽包含癌症表位;其中所述受试者被确定为具有种系ApoE4等位基因变体。
在一些实施方案中,所述治疗剂进一步包括以下项中的一种或多种:辅助疗法、细胞因子疗法或免疫调节剂疗法。
在一些实施方案中,所述免疫调节剂疗法是PD1抑制剂,例如抗PD1抗体。在一些实施方案中,所述治疗剂不包含PD1抑制剂单药疗法。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用提高ApoE活性或包含ApoE活性的药剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用提高ApoE样活性或包含ApoE样活性的药剂。在一些实施方案中,ApoE4等位基因是纯合的受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用提高ApoE4活性或包含ApoE4活性的药剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用提高ApoE4样活性或包含ApoE4样活性的药剂。在一些实施方案中,具有NMDA或AMPA受体功能降低的参考受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。例如,所述方法可以进一步包括施用NMDA或AMPA受体功能降低的药剂。在一些实施方案中,在神经元细胞中具有较高细胞内钙水平的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用增加神经元细胞中细胞内钙水平的药剂。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用改变神经元细胞中对NMDA的钙反应的药剂。
在一些实施方案中,具有谷氨酸能神经传递受损的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用损害谷氨酸能神经传递的药剂。在一些实施方案中,具有Aβ寡聚化增强的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,易感阿尔茨海默病的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,具有血清维生素D水平增加的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用增加血清维生素D水平的药剂。
在一些实施方案中,具有低胆固醇排出细胞的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用降低从受试者细胞胆固醇排出的药剂。在一些实施方案中,具有高总胆固醇(TC)水平的受试者(例如,总胆固醇(TC)水平高于具有ApoE3纯合基因型的受试者)可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用增加TC水平的药剂。在一些实施方案中,具有高LDL水平的受试者(例如,LDL水平高于具有ApoE3纯合基因型的受试者)可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用增加LDL水平的药剂。在一些实施方案中,具有低HDL水平的受试者(例如,HDL水平低于具有ApoE3纯合基因型的受试者)可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用降低HDL水平的药剂。在一些实施方案中,与具有ApoE3纯合基因型的受试者相比,参考受试者可能具有更低的TC,和/或更低的LDL和/或更高的HDL水平,并且可能对癌症治疗剂产生反应的可能性降低。在一些实施方案中,与具有ApoE3纯合基因型的受试者相比,参考受试者可能具有更高的TC,和/或更高的LDL和/或更低的HDL水平,并且可以对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,与具有ApoE3纯合基因型的受试者相比,在脑脊液(CSF)血浆或间质液中具有低APOE水平的受试者(例如,在脑脊液(CSF)血浆或间质液中具有较低的APOE水平)的受试者可能对癌症治疗剂产生反应的可能性增加。在一些实施方案中,所述方法可以进一步包括施用降低CSF、血浆或间质液中APOE水平的药剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用抑制ApoE活性的药剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用抑制ApoE4活性的药剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用抑制ApoE2活性的药剂。在一些实施方案中,所述方法进一步包括施用抑制ApoE3活性的药剂。
在一个方面,本文提供了一种治疗患有肿瘤的患者的方法,包括:确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异的T细胞受体(TCR),以及(b)如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者;或者,如果不存在所述生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者,其中所述生物标志物包含肿瘤微环境(TME)特征。
在一些实施方案中,TME特征包含TME基因特征,该TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征或MHC II类特征。
在一些实施方案中,B细胞特征包含基因的表达,所述基因来自包含以下项的基因:CD19、CD21、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD3、CD79a、CD79b、IGKC、IGHD、MZB1、TNFRSF17、MS4A1(cd20)、CD138、TNFRSR13B、GUSPB11、BAFFR、AID、IGHM、IGHE、IGHA1、IGHA2、IGHA3、IGHA4、BCL6、FCRLA或其组合。
在一些实施方案中,TLS特征包含基因的表达,所述基因来自包含以下项的基因:CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、IL7R、MS4A1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CD3、LTA、IL17、IL23、IL21、IL7或其组合。
在一些实施方案中,TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
在一些实施方案中,效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含基因的表达,所述基因来自包含以下项的基因或编码以下项的基因:CCR7、CD27、CD45RO、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L、PLAC8、SORL1、MGAT4A、FAM65B、PXN、A2M、ATM、C20orf112、GPR183、EPB41、ADD3、GRAP2、KLRG1、GIMAP5、TC2N、TXNIP、GIMAP2、TNFAIP8、LMNA、NR4A3、CDKN1A、KDM6B、ELL2、TIPARP、SC5D、PLK3、CD55、NR4A1、REL、PBX4、RGCC、FOSL2、SIK1、CSRNP1、GPR132、GLUL、KIAA1683、RALGAPA1、PRNP、PRMT10、FAM177A1、CHMP1B、ZC3H12A、TSC22D2、P2RY8、NEU1、ZNF683、MYADM、ATP2B1、CREM、OAT、NFE2L2、DNAJB9、SKIL、DENND4A、SERTAD1、YPEL5、BCL6、EGR1、PDE4B、ANXA1、SOD2、RNF125、GADD45B、SELK、RORA、MXD1、IFRD1、PIK3R1、TUBB4B、HECA、MPZL3、USP36、INSIG1、NR4A2、SLC2A3、PER1、S100A10、AIM1、CDC42EP3、NDEL1、IDI1、EIF4A3、BIRC3、TSPYL2、DCTN6、HSPH1、CDK17、DDX21、PPP1R15B、ZNF331、BTG2、AMD1、SLC7A5 POLR3E、JMJD6、CHD1、TAF13、VPS37B、GTF2B、PAF1、BCAS2、RGPD6、TUBA4A、TUBA1A、RASA3、GPCPD1、RASGEF1B、DNAJA1、FAM46C、PTP4A1、KPNA2、ZFAND5、SLC38A2、PLIN2、HEXIM1、TMEM123、JUND、MTRNR2L1、GABARAPL1、STAT4、ALG13、FOSB、GPR65、SDCBP、HBP1、MAP3K8、RANBP2、FAM129A、FOS、DDIT3、CCNH、RGPD5、TUBA1C、ATP1B3、GLIPR1、PRDM2、EMD、HSPD1、MORF4L2、IL21R、NFKBIA、LYAR、DNAJB6、TMBIM1、PFKFB3、MED29、B4GALT1、NXF1、BIRC2、ARHGAP26、SYAP1、DNTTIP2、ETF1、BTG1、PBXIP1、MKNK2、DEDD2、AKIRIN1或其任何组合。
在一些实施方案中,HLA-E/CD94特征包含基因的表达,所述基因来自基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合。
在一些实施方案中,HLA-E/CD94特征进一步包括HLA-E:CD94相互作用水平。
在一些实施方案中,NK细胞特征包含基因的表达,所述基因来自基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、NCAM1或其组合。
在一些实施方案中,MHC II类特征包含基因的表达,所述基因来自HLA的基因,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DNB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5或其组合。
在一个实施方案中,本文设想的方法包括(i)确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),以及(ii)如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者;如果不存在所述生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者;其中所述生物标志物包含含有三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集;其中所述TLS特征包含来自基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合的基因。
在一个方面,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述受试者中存在一种或多种遗传变异有关,其中所述受试者已用测定检测了是否存在一种或多种遗传变异并且已被识别为具有所述一种或多种遗传变异,其中所述一种或多种遗传变异包含ApoE等位基因遗传变异,该ApoE等位基因遗传变异包含(i)包含编码R158C ApoE蛋白的序列的ApoE2等位基因遗传变异或(ii)包含编码C112R ApoE蛋白的序列的ApoE4等位基因遗传变异。在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述受试者是ApoE2等位基因遗传变异的纯合子。在一些实施方案中,所述受试者是ApoE2等位基因遗传变异的杂合子。在一些实施方案中,所述受试者是ApoE4等位基因遗传变异的纯合子。在一些实施方案中,所述受试者是ApoE4等位基因遗传变异的杂合子。在一些实施方案中,所述受试者包含ApoE等位基因,该ApoE等位基因包含编码ApoE蛋白的序列,所述ApoE蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。在一些实施方案中,所述受试者包含ApoE3等位基因,该ApoE3等位基因包含编码ApoE蛋白的序列,所述ApoE蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。在一些实施方案中,所述受试者具有rs7412-T和rs429358-T。在一些实施方案中,所述受试者具有rs7412-C和rs429358-C。在一些实施方案中,对ApoE3等位基因是纯合的参考受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性降低
在一些实施方案中,所述测定是遗传测定。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含(i)包含蛋白的癌症表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的癌症表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含免疫抑制剂。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含抗PD1抗体。
在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。
在一些实施方案中,所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908684T>C;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
在一些实施方案中,所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908822C>T;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括在施用之前用测定检测受试者是否存在所述一种或多种遗传变异。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的所述第一治疗剂、或第二治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括不向生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的所述第一治疗剂、或第二治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括向生物标志物阳性患者施用增加剂量的所述第一治疗剂。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括修改向生物标志物呈阳性患者或生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂的时间间隔。
在一个方面,本文提供了一种检测患有癌症或肿瘤的患者是否存在治疗中的生物标志物的方法,所述生物标志物预测所述患者可能对施用第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:(i)从所述患者采集的肿瘤中获得代表性基线样品;(ii)测量基线样品中TME特征中每个基因的基线表达水平;(iii)归一化所测量的基线表达水平;(iv)从归一化基线表达水平计算TME基因特征的基线TME基因特征评分;(v)在治疗后时间从所述患者采集的肿瘤中获得代表性样品;(vi)测量治疗后一段时间内从所述患者采集的肿瘤的代表性样品中TME基因特征中每个基因的治疗后表达水平;(vii)归一化每个所测量的治疗后表达水平;(viii)从归一化表达水平计算TME基因特征中每个基因的治疗后TME基因特征评分;(ix)从所测量的表达水平计算TME基因特征中每个基因的治疗后TME基因特征评分;(x)比较治疗后TME基因特征评分与基线TME基因特征评分,和(xi)根据与来自第一治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性;其中获得、测量、归一化和计算基线TME基因特征评分可以在获得、测量、归一化和计算治疗后TME基因特征评分之前或同时进行;并且其中确定生物标志物阳性患者可能经历使用第一治疗剂的DCB。
在一些实施方案中,与TME基因特征中的归一化基线表达相比,基因的归一化表达更高与使用治疗剂产生DCB的阳性生物标志物分类相关,所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,具有DCB的患者在B细胞激活特征中具有更高的归一化基因表达。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,具有DCB的患者在MHC II类特征中具有更高的归一化基因表达。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,具有DCB的患者在NK细胞特征中具有更高的归一化基因表达。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,具有DCB的患者具有更高的CD94和/或HLA-E的归一化基因表达;和/或与CD94更高的HLA-E相互作用。
在一些实施方案中,所述方法包括与归一化基线表达相比、基因或编码CD19、CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、TNFRSF17、MS4A1、CD138、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1、CCR7、CD27、CD45RO、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L、CD94(KLRD1)、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)、HLA-E、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-DRB5、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT基因中的任何一种或多种的更高归一化基因表达与治疗剂对DCB的阳性生物标志物分类相关。
在一些实施方案中,TME基因特征中与归一化基线表达相比,基因的较低归一化表达与治疗剂对DCB的阳性生物标志物分类相关,其中所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,B7-H3的较低归一化表达与治疗剂对DCB的阳性生物标志物分类相关。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,基因归一化表达的增加范围为约1.1倍至约100倍。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,基因归一化表达的降低范围为约1.1倍至100倍。
在一些实施方案中,所述癌症或肿瘤是黑色素瘤。
在一些实施方案中,来自肿瘤、肿瘤微环境或外周血的基因特征包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或约50个基因集或基因产物集。在一些实施方案中,确定治疗对受试者的持久临床获益需要确定来自肿瘤、肿瘤微环境和/或外周血的基因特征,所述基因特征包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或约50个基因集或基因产物集。
在一些实施方案中,治疗剂包含含有蛋白的新表位的一种或多种肽,所述肽选自通过HLA结合预测平台neonmhc(RECON)版本1、2或3预测的一组肽,其中HLA结合预测平台是具有机器学习算法的基于计算机的程序,并且其中机器学习算法整合了与肽及其关联的人类白细胞抗原相关的大量信息,包括肽氨基酸序列信息、结构信息、关联和/或解离动力学信息以及质谱信息。
前述实施方案中任一项的方法,其中所述一种或多种包含蛋白的新表位的肽是共有的新抗原。
在一些实施方案中,包含蛋白的新表位的一种或多种肽是患者特异性新抗原。
在一些实施方案中,包含新表位的一种或多种肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或约50种肽。在一些实施方案中,包含新表位的一种或多种肽包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或约50种由多个基因编码的肽。
在一些实施方案中,来自肿瘤的代表性生物样品包括肿瘤活检样品。
在一些实施方案中,来自肿瘤的代表性样品包含从肿瘤中的细胞、组织或流体提取的总RNA。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过实时定量PCR检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过流式细胞术检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过微阵列分析检测来自DCB的TME特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过纳米线测定检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过RNA测序检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过单细胞RNA测序检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过ELISA检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过ELISPOT检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过质谱法检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过共聚焦显微术检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,在代表性样品内通过细胞毒性测定检测来自DCB的TME基因特征。
在一些实施方案中,向患者联合施用一种或多种另外的抗肿瘤疗法。
在一些实施方案中,从肿瘤获得代表性样品包括从患者的单采血液成分血(apheresis)样品获得。
在一些实施方案中,从肿瘤获得代表性样品包括获得肿瘤活检样品。
在一些实施方案中,从肿瘤获得代表性样品包括从患者获得血液。
在一些实施方案中,从肿瘤获得代表性样品包括从患者获得组织液。
在一些实施方案中,患者的代表性生物样品在施用治疗剂后第0天、或至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年或至少2年后被分离,其中所述治疗剂是第一治疗剂。
在一些实施方案中,将治疗后的TME基因特征评分与基线TME基因特征评分进行比较包括比较基因集的TME基因特征评分的加权平均值。
在一些实施方案中,该基因集包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40或约50个基因。
在一个方面,本文提供了一种用于确定肿瘤中肿瘤新抗原特异性T细胞的诱导的方法,所述方法包括:检测持久临床获益(DCB)的一种或多种肿瘤微环境(TME)特征,该肿瘤微环境(TME)特征包括:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94相互作用特征、NK细胞特征和MHC II类特征,其中与施用组合物之前的相应代表性样品相比,特征中的至少一个特征被改变。
在一些实施方案中,持久临床获益(DCB)的一个或多个肿瘤微环境(TME)基因特征进一步包括与基线测量相比,更高的CD107a、IFN-γ或TNF-α、GZMA、GZMB、PRF1基因表达。
在一些实施方案中,所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)包括新抗原肽疫苗。
在一些实施方案中,代表性基线样品是在治疗前的某个时间从患者采集的样品。
在一些实施方案中,治疗包括施用治疗剂,所述治疗剂包含:(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,代表性基线样品是存档样品。
在一些实施方案中,代表性基线样品是来自患者的存档样品。
在一个方面,本文提供了用于治疗生物标志物检测呈阳性的患者的癌症的药物组合物,其中所述组合物所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);和至少一种药学上可接受的辅料;并且其中所述生物标志物是治疗中的生物标志物,该治疗中的生物标志物包含选自由以下项的基因特征:包含B细胞特征的TME基因特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,所述治疗剂是新抗原肽疫苗。
在一些实施方案中,所述TME基因特征包含:B细胞特征,该B细胞特征包含含有CD19、CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合的基因;TLS特征,该TLS特征包含含有CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合的基因;效应/记忆样CD8+ T细胞特征,该效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含含有CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其组合的基因;HLA-E/CD94特征,该HLA-E/CD94特征包含含有CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其组合的基因,或包含HLA-E/CD94:CD94相互作用水平的HLA-E/CD94特征;NK细胞特征,该NK细胞特征包含含有CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的基因;MHC II类特征,MHC II类特征包含是HLA的基因,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB5或其组合;或上述的子集。
在另一方面,本文提供了包含药物组合物的药物产品,其中所述药物组合物包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);和至少一种药学上可接受的辅料;并且其中所述药物组合物指示用于治疗具有基线生物标志物或治疗中生物标志物的阳性检测结果的患者的癌症,其中基线生物标志物或治疗中生物标志物包含基因特征,所述基因特征包含:B细胞特征,该B细胞特征包含选自CD19、CD21、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD3、CD79a、CD79b、IGKC、IGHD、MZB1、TNFRSF17、MS4A1(cd20)、CD138、TNFRSR13B、GUSPB11、BAFFR、AID、IGHM、IGHE、IGHA1、IGHA2、IGHA3、IGHA4、BCL6、FCRLA及其组合的基因的表达;TLS特征,该TLS特征包含选自CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、IL7R、MS4A1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CD3、LTA、IL17、IL23、IL21、IL7及其组合的基因的表达;效应/记忆样CD8+ T细胞特征,该效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含选自CCR7、CD27、CD45RO、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L、PLAC8、SORL1、MGAT4A、FAM65B、PXN、A2M、ATM、C20orf112、GPR183、EPB41、ADD3、GRAP2、KLRG1、GIMAP5、TC2N、TXNIP、GIMAP2、TNFAIP8、LMNA、NR4A3、CDKN1A、KDM6B、ELL2、TIPARP、SC5D、PLK3、CD55、NR4A1、REL、PBX4、RGCC、FOSL2、SIK1、CSRNP1、GPR132、GLUL、KIAA1683、RALGAPA1、PRNP、PRMT10、FAM177A1、CHMP1B、ZC3H12A、TSC22D2、P2RY8、NEU1、ZNF683、MYADM、ATP2B1、CREM、OAT、NFE2L2、DNAJB9、SKIL、DENND4A、SERTAD1、YPEL5、BCL6、EGR1、PDE4B、ANXA1、SOD2、RNF125、GADD45B、SELK、RORA、MXD1、IFRD1、PIK3R1、TUBB4B、HECA、MPZL3、USP36、INSIG1、NR4A2、SLC2A3、PER1、S100A10、AIM1、CDC42EP3、NDEL1、IDI1、EIF4A3、BIRC3、TSPYL2、DCTN6、HSPH1、CDK17、DDX21、PPP1R15B、ZNF331、BTG2、AMD1、SLC7A5 POLR3E、JMJD6、CHD1、TAF13、VPS37B、GTF2B、PAF1、BCAS2、RGPD6、TUBA4A、TUBA1A、RASA3、GPCPD1、RASGEF1B、DNAJA1、FAM46C、PTP4A1、KPNA2、ZFAND5、SLC38A2、PLIN2、HEXIM1、TMEM123、JUND、MTRNR2L1、GABARAPL1、STAT4、ALG13、FOSB、GPR65、SDCBP、HBP1、MAP3K8、RANBP2、FAM129A、FOS、DDIT3、CCNH、RGPD5、TUBA1C、ATP1B3、GLIPR1、PRDM2、EMD、HSPD1、MORF4L2、IL21R、NFKBIA、LYAR、DNAJB6、TMBIM1、PFKFB3、MED29、B4GALT1、NXF1、BIRC2、ARHGAP26、SYAP1、DNTTIP2、ETF1、BTG1、PBXIP1、MKNK2、DEDD2、AKIRIN1及其组合的基因的表达;HLA-E/CD94特征,该HLA-E/CD94特征包含选自CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E及其组合的基因的表达,或HLA-E:CD94相互作用水平;NK细胞特征,该NK细胞特征包含选自CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、NCAM1及其组合的基因的表达;MHC II类特征,该MHC II类特征包含选自HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB5及其组合的基因的表达;或上述任何项的组合或子集。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。如果通过引用并入的出版物和专利或专利申请与包含在说明书中的公开内容相矛盾,则本说明书旨在代替和/或优先于任何此类矛盾材料。
附图说明
本发明的新颖性特征在所附实施方案中具体阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图(本文也称为:“图”和“图”),将会对本公开内容的特征和优点获得更好的理解,所述详细描述阐述了利用本发明的原理的说明性实施方案,在附图中:
图1是使用新抗原肽疫苗和纳武利尤单抗的治疗方案和评估计划表的示例性示意图。使用的缩写:NSCLC,非小细胞肺癌。
图2是显示18-基因TIS特征的图,该特征测量来自有DCB和没有DCB的预处理的黑色素瘤患者的样品中肿瘤内既存但被抑制的适应性免疫应答[左图]。右图描绘了来自有和没有DCB的黑色素瘤患者的治疗前肿瘤样品中肿瘤突变负荷(TMB)的示例图。
图3A描绘了黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的CD8+ T细胞特征的示例图。有DCB的黑色素瘤患者的CD8+ T细胞特征增加。
图3B描绘了黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)之前、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的记忆和/或效应物样TCF7+CD8+ T细胞特征的示例图。有DCB的黑色素瘤患者的TCF7+CD8+ T细胞特征增加。记忆和/或效应子样TCF7+CD8T细胞相关特征源自CD8+ T细胞亚群,CD8+ T细胞亚群表达与记忆和/或效应子样表型一致的基因并表达干细胞样(stem-like)转录因子TCF7。该基因特征的更高表达与DCB相关,并预测转移性黑色素瘤患者的结果。
图4A描绘了黑色素瘤肿瘤活组织检查的多重免疫组织化学的代表性系列显微照片。同时使用CD8+ T细胞、TCF7、肿瘤细胞(S100)和核染色DAPI的标志物来检测在治疗前、疫苗接种前和疫苗接种后时间点、有DCB和没有DCB的患者中CD8+ T细胞中TCF7的表达。显示了来自每个组群(cohort)的代表性患者。标尺代表50μm。
图4B描绘了显示在新抗原肽疫苗接种之前(治疗前)和之后(疫苗接种后)有DCB和没有DCB的患者样品之间TCF7+CD8+ T细胞特征的差异水平的图。
图4C描绘了图4A中显示的相同患者的两张显微照片,代表在治疗前肿瘤活检上的肿瘤标志物S100、CD8+ T细胞标志物CD8、转录因子TCF7和细胞核染色DAPI的多重免疫组织化学。
图5A描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的B细胞特征的比较图。数据显示较高的B细胞特征与黑色素瘤患者中的DCB相关。有DCB的患者在治疗前和治疗过程中具有更高的IO360B细胞特征。
图5B描绘了黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的B细胞相关基因的单个基因表达的热图。在治疗过程中,DCB的患者中与B细胞相关的单个基因的表达也增加。
图6描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的TLS特征的比较图。数据显示TLS特征与有DCB的患者相关。TLS特征使用与TLS相关的基因(包括趋化因子、细胞因子和特定细胞群)来推导和计算。
图7描绘了显示TLS特征与TME内的B细胞特征高度相关并且不依赖***活检的图。
图8A描绘了黑色素瘤肿瘤活组织检查的多重免疫组织化学的代表性系列显微照片。B细胞(CD20)、T细胞(CD3)、肿瘤细胞(S100)和核染色DAPI的标志物同时用于在治疗前、疫苗接种前和疫苗接种后的时间点检查有DCB的黑色素瘤患者和没有DCB的黑色素瘤患者中的TLS。簇(cluster)或单个B细胞用白色箭头表示,T细胞用黄色箭头表示。标尺代表50μm。
图8B描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗之前(左图,治疗前)和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的B细胞特征的比较图。
图8C描绘了图8A中显示的相同患者的两张显微照片,代表在疫苗接种前肿瘤活检组织上肿瘤标志物S100、B细胞标志物CD20、T细胞标志物CD3和细胞核染色DAPI的多重免疫组织化学。
图9描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗前(左图,治疗前)和纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的细胞毒性CD56dim NK细胞特征的比较图。与细胞毒性CD56dim NK细胞相关的基因表达在有DCB的患者中较高。与溶细胞性CD56dim NK细胞相关基因的表达在DCB治疗后(疫苗接种后)的患者中增加,并且在疫苗接种后时间点显著高于没有DCB的患者。溶细胞性CD56dim NK细胞可以通过ADCC识别和杀死肿瘤细胞,这表明B细胞具有潜在作用,并通过NCR直接裂解细胞。
图10A描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)接受治疗前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的MHC-II基因特征的比较图。MHC II类基因表达与DCB相关。有DCB的患者的MHC II类表达较高,治疗前这种表达可预测结果。
图10B描绘了显示了有DCB的患者和没有DCB的患者在治疗前的肿瘤活组织检查中的MHC-II表达的显微照片。MHC II类在DCB患者的肿瘤细胞上表达。
图11描绘了显示黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)在接受治疗前(左图,治疗前)、纳武利尤单抗治疗之后(中图,疫苗接种前)以及纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图,疫苗接种后)的抑制性配体B7-H3特征的比较图。B7-H3基因表达在没有DCB的患者中更高。
图12A描绘了显示在纳武利尤单抗治疗之后和用新抗原肽疫苗治疗之后黑色素瘤受试者中靶病变总数随时间的百分比变化的示例性数据。
图12B是显示在患者中产生免疫反应的每例患者施用的疫苗肽的百分比的示例性图。
图13A描绘了在用疫苗治疗之前和用疫苗治疗之后,来自受试者的每1×106个PBMC的斑点形成细胞的数量的图。
图13B是来自用疫苗治疗的图13A所示受试者的样品中新抗原特异性CD4-T细胞和新抗原特异性CD8-T细胞百分比的FACS分析的示例性描述。
图14A是在用新抗原肽疫苗治疗之前和之后四聚体阳性的FACS分析的示例性描述。
图14B描绘了在接受治疗之前、纳武利尤单抗治疗之后以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后的新抗原特异性TCR的序列读数(归一化)的数量。
图14C是描绘在用来自治疗前患者的PBMC刺激后并用突变RICTOR肽特异性TCR转导的半胱天冬酶3阳性A375-B51-01细胞百分比的示例性图。
图15显示了在接受治疗之前(左图)、纳武利尤单抗治疗之后(中图)以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图)取自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的活检组织中的示例性病理评分。
图16A描绘了显示在接受治疗之前、纳武利尤单抗治疗之后以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后,来自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中初始T细胞(CD19-、CD3+、CD8+、CD62L+和CD45RA+)占总CD8+ T细胞的百分比(右下)的结果。结果表明,初始T细胞群占总CD8+ T细胞超过20%的黑色素瘤患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。结果表明,初始T细胞群占总CD8+ T细胞20%或更少的黑色素瘤癌症患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
还描述了显示在接受治疗之前、纳武利尤单抗治疗之后以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后来自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中效应记忆T细胞(CD19-、CD3+、CD8+、CD62L-和CD45RA-)占总CD8+ T细胞的百分比(左下)的结果。结果表明,效应记忆T细胞群占总CD8+ T细胞少于40%的黑色素瘤患者可能不太可能获得持久临床获益。结果表明,效应记忆T细胞群占总CD8+ T细胞的40%或更多的黑色素瘤癌症患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
图16B描绘了外周TCR库分析的示例性图,显示了在接受治疗之前来自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中的基尼系数。结果表明,有DCB的患者中更不均匀的TCR频率分布可能表明具有更多克隆性T细胞群。
图16C描绘了显示在接受治疗之前(左图)、纳武利尤单抗治疗之后(中图)以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图),来自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中初始B细胞(CD56-、CD3-、CD14-、CD19+、IgD+和CD27-)占总CD19+B细胞的百分比的结果。结果表明,初始B细胞群占总CD19+B细胞超过70%的黑色素瘤患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。结果表明,初始B细胞群占CD19+B细胞70%或更少的黑色素瘤患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
图16D描绘了显示在接受治疗前(左图)、纳武利尤单抗治疗之后(中图),以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图),来自黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中类别转换记忆B细胞(CD19+、IgD-、CD27+)占总CD19+B细胞的百分比的结果图。结果表明,与没有持久临床获益的患者相比,在有持久临床获益的患者中观察到更高水平的类别转换记忆B细胞。结果表明,类别转换的记忆B细胞群占总CD19+B细胞超过10%的黑色素瘤患者可能更有可能获得持久临床获益。结果表明,类别转换的记忆B细胞群占总CD19+B细胞的10%或更少的黑色素瘤患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。
图16E描绘了显示在接受治疗之前,通过RNA-seq从黑色素瘤患者(有DCB和没有DCB)的TME样品的细胞中观察到功能性Ig CDR3的丰度的结果。这些示例性结果表明,与没有持久临床获益的患者相比,在有持久临床获益的患者中观察到TME中更高水平的功能性B细胞。这些示例性结果表明,例如,来自TME样品细胞的具有少于2^7个功能性Ig CDR3(例如,如通过RNA-seq观察到的)的黑色素瘤患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。这些示例性结果表明,例如来自TME样品细胞的具有2^7个或更多的功能性Ig CDR3(例如,如通过RNA-seq观察到的)的黑色素瘤患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
图16F描绘了显示在接受治疗之前(左图)、纳武利尤单抗治疗之后(中图)以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图),来自NSCLC患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中浆细胞样DC群(CD3-、CD19-、CD56-、CD14-、CD11c-、CD123+和CD303+)占总Lin-/CD11c-细胞的百分比的结果。结果表明,浆细胞样DC群占总Lin-/CD11c-细胞超过3%的NSCLC患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。结果表明,浆细胞样DC群占总Lin-/CD11c-细胞的3%或更少的NSCLC患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
图16G描绘了显示在接受治疗之前(左图)、纳武利尤单抗治疗之后(中图)以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后(右图),来自NSCLC患者(有DCB和没有DCB)的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞(CD3+、CD4+、CTLA4+)占总CD4+ T细胞的百分比的结果。结果表明,与没有DCB的NSCLC患者相比,有DCB(9个月PFS)的NSCLC患者的CTLA4+CD4 T细胞水平较低。结果表明,CTLA4+CD4 T细胞群占总CD4+ T细胞超过9%的NSCLC患者的治疗可能不太可能获得持久临床获益。结果表明,CTLA4+CD4 T细胞群占总CD4+ T细胞9%或更少的NSCLC患者的治疗可能更有可能获得持久临床获益。
图16H描绘了显示了在接受治疗之前、纳武利尤单抗治疗之后以及用纳武利尤单抗和新抗原肽疫苗治疗之后由(有DCB和没有DCB)产生的记忆CD8+ T细胞(CD3+、CD8+、CD45RA-、CD45RO+)占总CD8+ T细胞的百分比的示例性数据。结果表明,与在疫苗接种后时间点特异性进展的患者相比,接受治疗开始后6个月无进展生存期定义的持久临床获益的患者具有更高水平的记忆T细胞。该标志物可用作评价治疗后疫苗效果的机械标志物。结果表明,在疫苗接种后时间点,记忆CD8+ T细胞群占总CD8+ T细胞少于40%或或少于55%的膀胱癌患者不太可能获得持久临床获益。结果表明,在疫苗接种后时间点,记忆CD8+ T细胞群占总CD8+ T细胞的40%或更多、或者55%或更多的膀胱癌患者更有可能获得持久临床获益。
图16Ii描绘了使用FlowJo软件的CD4和CD8T细胞亚群的示例性细胞门控策略(cell gating strategy)。按照描述的顺序执行门控,从细胞和单线态(singlet)开始,随后对活的CD19-细胞进行门控,然后对CD3+、CD4+相对于CD8+进行门控,最后对CD62L+相对于CD45RA+、或CD45RO相对于CD45RA进行门控。
图16Iii描绘了使用FlowJo软件的B细胞亚群的示例性细胞门控策略。按照描述的顺序执行门控,从细胞和单线态开始,随后对活的CD3/CD14/CD56-细胞进行门控,然后对CD19+进行门控,最后对CD27相对于IgD进行门控。
图17描绘了显示在纳武利尤单抗治疗之后和用新抗原肽疫苗治疗之后具有指定ApoE基因型的黑色素瘤受试者中靶病变总数随时间的百分比变化的示例性数据。
图18描绘了显示使用新抗原肽疫苗和纳武利尤单抗(nivo)的治疗方案和评估计划表的示意图。如“纳武利尤单抗”时间线中的蓝色箭头所示,从第0周开始、在此后每2周单独施用纳武利尤单抗。如“NEO-PV”时间线中绿色箭头所示,疫苗的施用从第12周开始,5个初次剂量(“Cluster Prime”),随后在第19周施用“加强剂1”剂量和在第23周施用“加强剂2”剂量。在第0周(“治疗前(preT)”)、第10周和第20周开始施用疗法前获得白细胞去除术样品,如“白细胞去除术时间线”中的红色箭头所示。)
图19A-19B描绘了对来自在治疗后经历持久临床获益(DCB)或未表现出DCB(没有DCB)的黑色素瘤患者样品中TCR库多样性和频率分布进行分析的代表性数据;通过基尼系数(Gini)、DE50、平方和和香农熵(Shannon)、独特核苷酸CDR3(unqNT)和独特氨基酸CDR3(unqAA)序列的数量测量。此外,还显示了CDR3长度和计数。图19A显示所有时间点合并在一起的值。图19B显示了在指定时间的值,PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用。这些值针对健康供体(HD)计算,标记为preT测量值。UnqNT,独特核苷酸;UnqAA,独特氨基酸;NS,不具有显著性。
图20A-20C描绘了基于来自治疗后经历持久临床获益(DCB)或没有临床获益(没有DCB)的黑色素瘤患者和健康供体(HD)的样品中TCR频率类别分析TCR库多样性的代表性数据。每个TCR克隆基于其频率(稀有、小、中等、大和超扩增)被分配尺寸名称/类别。图20A描绘了显示合并所有时间点中TCR库频率尺寸的平均值的代表性数据。健康供体样品作为preT。图20B显示了对于所有五个尺寸类别在单个分析时间点(tp)的有DCB和没有DCB的患者中的平均频率值(平均累积频率)。图20C显示了所有尺寸类别的有DCB和没有DCB的患者和HD在单个分析时间点(tp)的频率值(以log10标尺)。指示的时间点:PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用;晚期,超过52周。
图21A-21B描绘了显示如不均等评估所指示的TCR库多样性的代表性数据。图21A显示了通过基尼系数和洛伦兹曲线对不均等的示例性描述。图21B显示了在指定时间点处从有DCB和没有DCB的患者样品和健康供体(HD)获得的数据,PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用。DCB患者样品具有较低的多样性,因此具有较低均等性,如洛伦兹曲线所示。
图22A-22C描绘了显示由Jensen-Shannon Divergence(JSD)指示的TCR库稳定性的代表性数据。图22A是解释JSD数据范围背后的原理的图形表示。如图22A所示,A列(T1)中显示的示例性T细胞库与B列(T2.1)中显示的另一T细胞库之间的数学差异表明T细胞克隆没有周转,因此,JSD为0。A列(T1)中显示的示例性T细胞库与C列(T2.2)中显示的另一T细胞库之间的数学差异表明有一些T细胞克隆周转,但不是全部,因此,JSD大于0,但小于1。图22B显示了与第0周纳武利尤单抗前患者样品相比,在疫苗接种前(图22B中的preV,左)或疫苗接种后(图22B中的postV,右)时间点处有DCB和没有DCB外周血样品中的代表性JSD值,说明在这两种情况下,有DCB的患者(相对于没有DCB患者)的JSD值显著降低,从而证明DCB T细胞库的周转率低于没有DCB患者的T细胞库的周转率。图22C显示了与第0周纳武利尤单抗治疗前相比,来自不同患者的样品在疫苗接种前或疫苗接种后时间点处的代表性JSD值,显示了可用患者具有延长时间段(即,长达第76周)。T细胞库的长期周转可以通过额外的即将获得的患者数据进行评估。
图23A-23H描绘了使用TCR克隆型在指定时间点的维恩图(图23A)显示TCR库稳定性的代表性数据,PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用。图23A的维恩图显示了3个重叠时间点可能的7个结果段(即A至G);每个时间点跨越4个段(例如,治疗前患者样品中的A、E、D、G)。图23B-23D显示了相对于每个时间点在维恩图的每个段中发现的T细胞克隆的累积频率。更具体,图23B显示了维恩图的G(所有时间点的重叠)段内克隆的累积TCR频率的代表性数据,在每个时间点,描述时间点G累积频率的变化,PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=在有DCB和没有DCB的患者中疫苗接种后。图23C显示了在每个相应时间点,在维恩图的A、B和C段内单独在单个时间点检测到的克隆的累积TCR频率的代表性数据。图23D显示了在每个相应时间点,维恩图的D、E和F段内两个特定时间点检测到的克隆的累积TCR频率的代表性数据。这说明在所有3个时间点检测到的T细胞克隆的累积频率在有DCB的患者中高于没有DCB的患者。出现在图23E左侧的维恩图是DCB患者库的可视化表达,其相对于没有DCB患者具有增加的G频率;而出现在图23E右侧的维恩图是没有DCB患者库的可视化表达,其相对于DCB患者库具有降低的G频率。图23F显示了代表DCB和没有DCB患者的G重叠区中独特氨基酸(AA)数量的数据。图23G显示了在三个时间点上、作为G段的累积频率的函数的每个患者的基尼系数值,G段仅代表持久性克隆。颜色表示DCB/没有DCB。库克隆性和稳定性具有相关性。图23H,作为G段持久克隆的累积频率的函数的各种CD8、CD4和B细胞群的阳性百分比。颜色表示DCB/没有DCB。
图24A-24C描绘了显示由患者的DCB状态区分的外周TCR库特征、免疫表型和临床实验室测量的主成分分析的代表性数据。图24A显示了在每个时间点来自患者的选择的临床实验室测量值(AST-SGOT、肌酐和血红蛋白浓度)。图24B显示了来自TCR库、免疫表型和临床测量的联合外周测量的主成分分析(PCA)。图24C显示了与所有11个健康供体(HD)共享的每个患者的克隆与那些患者的PC1评分的分数的比较。
图24D表示在基线处、从TCR库分析、PBMC的免疫表型或临床实验室结果中取得的主成分分析(PCA)测量的聚合单矩阵。矩阵被居中和缩放,PCA使用“stats”R包中的R函数“prcomp”计算。载荷或不同测量对PC1的贡献从旋转矩阵中获得。
图25描绘了PC1>0患者的无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meyer曲线;与PC1<0的患者的比较。
图26描绘了显示从在PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前)采集的肿瘤样品获得的没有DCB和有DCB患者的独特氨基酸(左)和总TCR计数(右)的代表性数据。
图27描绘了显示具有共享的独特氨基酸的克隆数量的代表性图,如通过来自肿瘤样品的RNA测序克隆检测和通过指定时间点外周血TCR库的维恩图的不同非重叠(例如,A、B、C)和重叠的(例如,D、G、F)区域中、外周血样品中的iRepertoire所确定;PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV=疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用。
图28描绘了在指定时间点DCB(左)和没有DCB(右)患者外周样品中与肿瘤样品共享的克隆的跟踪TCR克隆频率的代表性数据,PreT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前);PreV:疫苗接种前施用;PostV=疫苗接种后施用。
具体实施方案
所有术语均应按照它们将被本领域技术人员所理解的那样来理解。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
本文使用的章节标题仅用于组织结构目的,不应解释为限制所描述的主题。
尽管可以在单个实施方案的语境中描述本公开的各种特征,但是这些特征也可以单独提供或以任何合适的组合提供。相反,尽管为了清楚起见,本文可以在单独的实施方案的语境中描述本公开,但是本公开也可以在单个实施方案中实现。
整篇使用的术语“治疗前”是指在纳武利尤单抗施用和/或疫苗接种之前第0周采集的患者样品。
本公开基于重要发现,即通过评价来自TME的代表性样品并评价提供肿瘤状况的生物分子特征的统一的生物标志物集,可以在疗法治疗之前、期间和/或之后的某个时间点准确评估肿瘤微环境。出于本公开的目的,此类生物分子特征构成TME特征。此外,在一个方面,本公开从非常复杂的肿瘤微环境中识别特异性TME特征集,或TME特征的至少一个或多个子集,众所周知,由于复杂性,很难确定可靠的信噪比;使得特异性TME特征集或TME特征的至少一个或多个子集简明地指示与TME特征随后适用的一种或多种方法相关的肿瘤状态。因此,本公开体现了与治疗的持久临床获益的治疗前、治疗中或治疗后评估有关的突破性发明。
本文还提供了基于外周血TCR库特征以及基线处T细胞和B细胞亚群频率的联合分析而开发的高度预测模型。这一预测表明潜在的易感免疫状态,该潜在的易感免疫状态在个性化新抗原疫苗和对抗PD-1治疗的反应良好的患者和反应差的患者或健康供体之间不同。
如本文所用,使用的基因名称是本领域技术人员熟知的。在一些情况下,基因名称和由基因编码的蛋白名称在申请中可互换使用。如本文所用,基因名称从各种来源收集,不属于单一命名来源。不考虑基因命名法的偏差,本领域技术人员将能够容易地识别本文提及的一个或多个基因。
在一些实施方案中,TME特征包含基因表达特征。
在一些实施方案中,TME特征包含蛋白表达特征。
在一些实施方案中,TME特征包含代表性细胞、代表性细胞组成和/或肿瘤中细胞类型的比率或比例。
在一些实施方案中,TME特征包含细胞表面标志物的表达。细胞表面标志物包含在各种细胞类型上表达的分化蛋白簇(Cluster of Differentiation protein,CD)。
在一些实施方案中,TME特征包含细胞因子、趋化因子、可溶性蛋白质、糖蛋白、碳水化合物或其他生物分子(包括核酸)。
在一些实施方案中,TME包含细胞内或细胞外核酸,并且包含DNA、mRNA、hnRNA、dsRNA、ssRNA、miRNA、缀合RNA或本领域技术人员已知的任何其他形式的核酸。
在本申请中,除非另外明确指出,否则单数的使用包括复数。必须指出,除非上下文另有明确说明,否则如在本说明书中所用的,单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。在本申请中,除非另外指出,否则“或”的使用意指“和/或”。此外,术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用并非限制性的。
术语“一个或多个”或“至少一个”,例如一组成员中的一个或多个或至少一个成员,本身是清楚的,通过进一步举例说明,该术语尤其包括提及任何一个所述成员,或任何两个或更多个所述成员,例如,所述成员中的任意≥3、≥4、≥5、≥6或≥7个等,直至所有所述成员。
本说明书中对“一些实施方案”、“实施方案”、“一个实施方案”或“其它实施方案”的提及意指关于该实施方案描述的特征、结构或特性包含在本公开的至少一些实施方案中,但不一定包含在所有实施方案中。
如在本说明书和权利要求书中所用的,词语“包含”(和任何形式的包含)、“具有”(和任何形式的具有)、“包括”(和任何形式的包括)或“含有”(和任何形式的含有)是包含性的或开放式的,并不排除其它未列举的要素或方法步骤。可以想到,本说明书中讨论的任何实施方案可以采用本公开的任何方法或组合物来实施,反之亦然。此外,本公开的组合物可以用来实现本公开的方法。
当涉及诸如参数、量、持续时间等可测量的值时,如本文所用的术语“约”或“大约”旨在涵盖指定值的+/-20%或更小、+/-10%或更小、+/-5%或更小或+/-1%或更小的变化,只要这样的变化适合在本公开中进行。应当理解,修饰语“约”或“大约”所指的值本身也被具体公开。
短语“克隆组成特征”是指TCR克隆的频率分布模式,其定量T细胞库的优势和/或多样性。举例来说,这可以包括但不限于基尼系数、香农熵、多样性均匀度50(DiversityEvenness 50,DE50)、平方和和洛伦兹曲线。术语“免疫应答”包括受T细胞共刺激调节影响的T细胞介导的和/或B细胞介导的免疫应答。示例性的免疫应答包括T细胞应答,例如细胞因子的产生和细胞的细胞毒性。另外,术语免疫应答包括受T细胞激活间接影响的免疫应答,例如抗体产生(体液应答)和细胞因子应答性细胞例如巨噬细胞的激活。
“受体”应被理解为是指能够结合配体的生物分子或分子分组。受体可以用来在细胞、细胞形成或生物体中传递信息。受体包含至少一个受体单元,并且可以含有两个或更多个受体单元,其中每个受体单元可以由蛋白质分子例如糖蛋白分子组成。受体具有与配体的结构互补的结构,并且可以作为结合配偶体与配体复合。信号信息可以通过受体与细胞表面上的配体结合后的构象变化来传递。根据本公开,受体可以指能够与配体例如适当长度的肽或肽片段形成受体/配体复合物的MHC I类和II类蛋白质。
“配体”是指能够与受体形成复合物的分子。根据本公开,配体应被理解为是指例如在其氨基酸序列中具有合适的长度和合适的结合基序的肽或肽片段,从而该肽或肽片段能够与MHC I类或MHC II类蛋白质形成复合物。
“抗原”是能够刺激免疫应答的分子,并且可以由癌细胞或传染原或自身免疫性疾病产生。被T细胞(无论是辅助性T淋巴细胞(T辅助(TH)细胞)还是细胞毒性T淋巴细胞(CTL))识别的抗原不是作为完整蛋白质被识别,而是作为与细胞表面上的I类或II类MHC蛋白质缔合的小肽被识别。在自然发生的免疫应答的过程中,与抗原呈递细胞(APC)上的II类MHC分子缔合而被识别的抗原从细胞外获取,内化,并加工成与II类MHC分子缔合的小肽。APC还可以通过加工外源抗原并将加工后的抗原呈递给I类MHC分子来交叉呈递肽抗原。产生与I类MHC分子缔合而被识别的蛋白质的抗原通常是在细胞内产生的蛋白质,并且这些抗原被加工并与I类MHC分子缔合。现已理解,与给定的I类或II类MHC分子缔合的肽被表征为具有共同的结合基序,并且已经确定了针对大量不同的I类和II类MHC分子的结合基序。也可以合成与给定抗原的氨基酸序列相对应并含有针对给定I类或II类MHC分子的结合基序的合成肽。然后可以将这些肽添加至适当的APC,并且可以使用该APC在体外或体内刺激T辅助细胞或CTL应答。结合基序、合成肽的方法和刺激T辅助细胞或CTL应答的方法都是本领域普通技术人员已知的并且容易获得。
在本说明书中,术语“肽”与“突变肽”和“新抗原肽”可互换使用。类似地,在本说明书中,术语“多肽”与“突变多肽”和“新抗原多肽”可互换使用。“新抗原”或“新表位”是指由表达的蛋白质中的肿瘤特异性突变产生的一类肿瘤抗原或肿瘤表位。本公开进一步包括包含肿瘤特异性突变的肽,包含已知肿瘤特异性突变的肽,以及通过本公开的方法鉴定的突变多肽或其片段。这些肽和多肽在本文中被称为“新抗原肽”或“新抗原多肽”。这些多肽或肽可具有多种长度,可以是其中性(不带电荷的)形式,也可以是盐形式,并且不含修饰,如糖基化、侧链氧化、磷酸化或任何翻译后修饰,或含有这些修饰,条件是该修饰不会破坏本文所述的多肽的生物学活性。在一些实施方案中,本公开的新抗原肽可包括:对于MHC I类,长度为22个或更少的残基,例如,约8个至约22个残基,约8个至约15个残基,或9或10个残基;对于MHC II类,长度为40个或更少的残基,例如,长度为约8个至约40个残基,长度为约8个至约24个残基,约12个至约19个残基,或约14个至约18个残基。在一些实施方案中,新抗原肽或新抗原多肽包含新表位。
术语“表位”包括能够与本文所定义的抗体、抗体肽和/或抗体样分子(包括但不限于T细胞受体)特异性结合的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团如氨基酸或糖侧链组成,并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。
“T细胞表位”是指这样的肽序列,其可以以呈递肽的MHC分子或MHC复合物的形式被I或II类MHC分子结合,然后以这种形式分别被细胞毒性T淋巴细胞或T辅助细胞识别并结合。
如本文所用的术语“抗体”包括IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgA(包括IgA1和IgA2)、IgD、IgE或IgM和IgY,并且意在包括完整抗体,包括单链完整抗体,及其抗原结合(Fab)片段。抗原结合抗体片段包括但不限于Fab、Fab'和F(ab')2、Fd(由VH和CH1组成)、单链可变片段(scFv)、单链抗体、二硫键连接的可变片段(dsFv)和包含VL或VH结构域的片段。抗体可以来自任何动物来源。抗原结合抗体片段,包括单链抗体,可以包含单独的或与以下全部或部分组合的可变区:铰链区、CH1、CH2和CH3结构域。还包括可变区和铰链区、CH1、CH2和CH3结构域的任何组合。抗体可以是例如特异性结合HLA关联多肽或HLA-肽复合物的单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体以及人单克隆和多克隆抗体。本领域技术人员将会认识到,多种免疫亲和技术适合于富集可溶性蛋白质,如可溶性HLA-肽复合物或膜结合的HLA关联多肽,例如,其已通过蛋白水解从膜上切割下来。这包括以下技术,其中(1)将一种或多种能够与可溶性蛋白质特异性结合的抗体固定在固定的或可移动的基底(例如,塑料孔或树脂、乳胶或顺磁珠)上,以及(2)使含有来自生物样品的可溶性蛋白质的溶液通过抗体包被的基底,从而使可溶性蛋白质与抗体结合。从溶液中分离具有抗体和结合的可溶性蛋白质的基底,并且任选地例如通过改变浸浴抗体的溶液的pH和/或离子强度和/或离子组成来使抗体和可溶性蛋白质解离。或者,可以使用免疫沉淀技术,其中将抗体和可溶性蛋白质组合并形成大分子聚集体。该大分子聚集体可通过大小排阻技术或通过离心从溶液中分离。
术语“免疫纯化(IP)”(或免疫亲和纯化或免疫沉淀)是本领域公知的方法,并广泛应用于从样品中分离所需抗原。通常,该方法包括使含有所需抗原的样品与亲和基质接触,该亲和基质包含共价附接至固相的针对该抗原的抗体。样品中的抗原通过免疫化学键与亲和基质结合。然后洗涤亲和基质以除去任何未结合的物质。通过改变与亲和基质接触的溶液的化学组成,从亲和基质中取出抗原。
免疫纯化可以在含有亲和基质的柱上进行,在这种情况下溶液是洗脱液。或者,免疫纯化可以是分批过程,在这种情况下,亲和基质保持为溶液中的悬浮液。该过程中的重要步骤是从基质中取出抗原。这通常通过增加与亲和基质接触的溶液的离子强度来实现,例如通过添加无机盐。pH的改变也可以有效地解离抗原与亲和基质之间的免疫化学键。
“药剂”是指任何小分子化合物、抗体、核酸分子或多肽或其片段。
“改变”或“变化”是指增加或降低。改变可能少至1%、2%、3%、4%、5%、10%、20%、30%或40%、50%、60%,甚至多达70%、75%、80%、90%或100%。
“生物样品”是指来源于生物体的任何组织、细胞、流体或其它物质。如本文所用的,术语“样品”包括生物样品,例如来源于生物体的任何组织、细胞、流体或其它物质。“特异性结合”是指识别并结合分子(例如,多肽)但基本上不识别并结合样品(例如,生物样品)中的其它分子的化合物(例如,肽)。
“捕获试剂”是指特异性结合分子(例如,核酸分子或多肽)以选择或分离该分子(例如,核酸分子或多肽)的试剂。
如本文所用的,术语“确定”、“评估”、“测定”、“测量”、“检测”及其语法等同语是指定量和定性确定,因此,术语“确定”与“测定”、“测量”等在本文中可互换使用。在意欲定量确定的情况下,使用短语“确定分析物等的量”。在意欲定性和/或定量确定的情况下,使用短语“确定分析物的水平”或“检测”分析物。
“片段”是指与参考蛋白质或核酸基本相同的蛋白质或核酸的一部分。在一些实施方案中,该部分保留本文所述参考蛋白质或核酸的生物学活性的至少50%、75%或80%或90%、95%,乃至99%。
术语“分离的”、“纯化的”、“生物学纯的”及其语法等同语是指从在其天然状态下通常与其伴随的组分中不同程度地释放出来的物质。“分离”表示与原始来源或环境的分离程度。“纯度”表示高于分离的分离程度。“纯化的”或“生物学纯的”蛋白质充分不含其它物质,使得任何杂质均不会实质性地影响该蛋白质的生物学性质或引起其它不利后果。即,如果当通过重组DNA技术生产时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基,或者当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学品,则本公开的核酸或肽是纯化的。纯度和均质性通常使用分析化学技术来确定,例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法。术语“纯化的”可以表示核酸或蛋白质在电泳凝胶中基本上产生一个条带。对于可以进行修饰例如磷酸化或糖基化的蛋白质,不同的修饰可以产生不同的分离的蛋白质,可以将其分别纯化。
术语“分离的”、“纯化的”、“生物学纯的”及其语法等同语是指从在其天然状态下通常与其伴随的组分中不同程度地释放出来的物质。“分离”表示与原始来源或环境的分离程度。“纯度”表示高于分离的分离程度。“纯化的”或“生物学纯的”蛋白质充分不含其它物质,使得任何杂质均不会实质性地影响该蛋白质的生物学性质或引起其它不利后果。即,如果当通过重组DNA技术生产时基本上不含细胞材料、病毒材料或培养基,或者当化学合成时基本上不含化学前体或其它化学品,则本公开的核酸或肽是纯化的。纯度和均质性通常使用分析化学技术来确定,例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法。术语“纯化的”可以表示核酸或蛋白质在电泳凝胶中基本上产生一个条带。对于可以进行修饰例如磷酸化或糖基化的蛋白质,不同的修饰可以产生不同的分离的蛋白质,可以将其分别纯化。
术语“载体”是指能够转运或介导异源核酸表达的核酸分子。质粒是术语“载体”所涵盖的种类中的一种。载体通常是指含有复制起点和在宿主细胞中复制和/或维持所必需的其它实体的核酸序列。能够指导与其可操作地连接的基因和/或核酸序列的表达的载体在本文中被称为“表达载体”。通常,有用的表达载体通常是“质粒”的形式,其是指环状双链DNA分子,其在载体形式下不与染色体结合,并且通常包含用于稳定或瞬时表达的实体或编码的DNA。可以在本文公开的方法中使用的其它表达载体包括但不限于质粒、附加体、细菌人工染色体、酵母人工染色体、噬菌体或病毒载体,并且此类载体可以整合到宿主的基因组中或在细胞中自主复制。载体可以是DNA或RNA载体。也可以使用本领域技术人员已知的发挥等效功能的其它形式的表达载体,例如,自我复制的染色体外载体或能够整合到宿主基因组中的载体。示例性载体是能够自主复制和/或表达与其连接的核酸的载体。
肿瘤微环境
肿瘤微环境(TME)复杂。它还是随肿瘤生长而变化的动态环境。它是一种支持肿瘤生长的环境,并且在这种环境中也很容易发现肿瘤抑制因子。肿瘤的各种特性包含无限增殖、生长抑制剂逃逸、促进侵袭和转移、抵抗细胞凋亡、刺激血管生成、维持增殖信号传导、消除细胞能量限制、逃避免疫破坏、基因组不稳定和突变、以及肿瘤增强的炎症。存在与这些功能相关并协助和/或抵抗这些功能的每一种的细胞和生物分子,这使得肿瘤微环境如此复杂。TME可以支持血管生成、肿瘤进展和T淋巴细胞识别的免疫逃逸,以及对癌症疗法的支配反应。TME带有肿瘤命运的特征。哺乳动物免疫***的主要功能之一是监测组织稳态,防止入侵或感染性病原体并根除受损细胞。适应性免疫细胞包括胸腺依赖性淋巴细胞(T细胞)和囊依赖性淋巴细胞(B细胞)。先天免疫细胞由树突细胞(DC)、杀伤淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、透明白细胞/巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞组成。肿瘤细胞表达一种或多种突变的基因表达产物,例如,蛋白或肽,它们被机体的免疫***识别为外来物并被破坏。淋巴细胞浸润肿瘤以攻击肿瘤细胞并破坏。免疫***与肿瘤之间的相互作用包括三个阶段:消除、平衡和逃逸。在消除阶段,先天性和适应性免疫***的免疫细胞识别并破坏肿瘤细胞。如果免疫***不能完全消除肿瘤,则出现平衡期,在此期间肿瘤细胞处于休眠状态,免疫***不仅足以控制肿瘤生长,而且形成肿瘤细胞的免疫原性。
在一个实施方案中,发现CD3+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在与上皮性卵巢癌生存期的提高相关。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与肿瘤细胞相互作用最密切,可能更准确地反映肿瘤宿主的相互作用。以CD8+ T细胞为特性的细胞毒性T细胞对于攻击和杀死肿瘤细胞很重要。在一些情况下,CD4+ T细胞参与破坏肿瘤细胞。此外,还有NK细胞和γδT细胞,它们也能够杀死肿瘤细胞。
具有免疫抑制性能的CD3+CD4+ T细胞亚群(抑制性或调节性T细胞,Treg)的肿瘤浸润可以预测不良临床结果。肿瘤具有多种免疫逃逸机制,例如诱导耐受性T细胞、Treg和髓源性抑制细胞(MDSC)允许肿瘤生长。自耐受的主要机制是中枢缺失,其中通过负选择消除胸腺中的自反应性T细胞。虽然大多数自反应性细胞被这种机制删除,但它是不完整的,需要额外的耐受机制。免疫***具有已形成的外周耐受机制以处理外周的自身反应性T细胞。外周耐受通过不同的机制进行调节,这些机制可以分为内在调节T细胞的反应状态的机制(无反应性、细胞凋亡和表型偏斜)和提供外源性控制的机制(Treg和致耐受性树突细胞[DC])。无反应性首先在体外显示为在没有共刺激的情况下T细胞受体(TCR)连接。T细胞激活的常见范式描述了诱导效应反应需要两种信号:MHC-肽复合物(信号一)和共刺激信号(信号二)。
在一些实施方案中,TME包括细胞外基质特征。
尽管本文所述的具体实例涉及黑色素瘤,但本文所述的方法和组合物适用于任何其他形式的癌症或肿瘤,包括但不限于肝癌、卵巢癌、***、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤(例如,转移性恶性黑色素瘤)、肾癌(例如,透明细胞癌)、***癌(例如,激素难治性***腺癌)、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌(例如,非小细胞肺癌)、食道癌、头颈部鳞状细胞癌和其他赘生性恶性肿瘤。
此外,本文提供的疾病或病症包括使用本公开的治疗方法可以抑制其生长的难治性或复发性恶性肿瘤。在一些实施方案中,通过本公开的治疗方法治疗的癌症选自:癌、鳞状细胞癌、腺癌、恶性毒瘤(sarcomata)、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、结肠癌、结直肠癌、***生殖器区鳞状细胞癌、黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌、膀胱癌、胆囊癌、肝癌、甲状腺癌、喉癌、唾液腺癌、食道癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、***癌、胰腺癌、间皮瘤、肉瘤、血液癌、白血病、淋巴瘤、神经瘤及其组合。在一些实施方案中,通过本公开的方法治疗的癌症包括,例如,癌、鳞状细胞癌(例如,子宫颈管、眼睑、结膜、***、肺、口腔、皮肤、膀胱、舌、喉和食道)和腺癌(例如,***、小肠、子宫内膜、子宫颈管、大肠、肺、胰腺、食道、直肠、子宫、胃、乳腺和卵巢)。在一些实施方案中,通过本公开的方法治疗的癌症进一步包括恶性毒瘤(例如,肌原性肉瘤)、白血病、神经瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中,通过本公开的方法治疗的癌症是乳腺癌。在一些实施方案中,通过本公开的治疗方法治疗的癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中,通过本公开的治疗方法治疗的癌症是卵巢癌。在一些实施方案中,通过本公开的治疗方法治疗的癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方案中,如每种类型的肿瘤具有有助于识别和治疗疾病的特定免疫学、病理生理学和组织学特征一样,分析来自肿瘤的样品的特定状态或状况有助于以补充诊断和临床决策的方式确定肿瘤的状况和命运。
在一些实施方案中,存在于肿瘤中的细胞类型可以提供可与临床结果相关的TME。
在一些实施方案中,存在于肿瘤中的细胞类型的相对密度可以提供可与临床结局相果的TME。
在一些实施方案中,细胞类型通过基因表达分析进行测量。
在一些实施方案中,细胞类型通过蛋白表达分析进行测量。
在一些实施方案中,细胞的类型通过在细胞外环境中***或分泌的或在细胞表面上呈递的一种或多种蛋白或肽的表达分析进行测量。
在一些实施方案中,细胞类型通过在第一细胞中表达的基因与第二细胞中基因表达的相对表达来测量。在一些实施方案中,测量一种类型的细胞相对于另一种类型的丰度。
在一些实施方案中,细胞类型是淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是T淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是CD8+ T淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是CD4+ T淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是记忆淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是B淋巴细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是NK细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是非免疫细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是基质细胞。
在一些实施方案中,细胞类型是前述类型细胞的任何组合。
在一些实施方案中,对某些细胞组合特异性的TME特征与持久临床获益(DCB)相关。
在一些实施方案中,如果患者在治疗后经历至少某个时期的无进展生存期(pfs),则确定已满足DCB。在一些实施方案中,DCB在36周的pfs得到满足。
在一些实施方案中,细胞类型的激活状态的指标与DCB相关。
在一些实施方案中,细胞相互作用的指标与DCB相关。
在一些实施方案中,TME特征包含肿瘤内存在某种细胞类型的指示,或包含肿瘤中某种细胞类型相对于另一种细胞类型的比率或比例的评估,和/或某种细胞类型的激活状态,TME特征可以提供预期疗法是否可能导致有利的临床结果的指示。简化的示例性情况可以如下:指示高比例的肿瘤浸润活性细胞毒性细胞、具有低的或不存在的Treg和其他抑制细胞的TME特征可以表明涉及细胞毒性T细胞的免疫疗法可能肿瘤上获得临床成功。在另一示例性情况下:活性MHCII特征可以表明依赖MHCII抗原呈递的免疫疗法可能在肿瘤上获得临床成功。然而,尽管如以上示例性情况所示的对肿瘤微环境参数的研究可以表明肿瘤的某个特征或特性,本领域技术人员应当理解,在不进一步评估肿瘤的一些其他共存特征的情况下,孤立地对肿瘤的一个或多个此类特性进行随机化或非***评估可能混淆对TME的评估。因此,本文提供了谨慎选择的TME特征,这些TME特征构成了TME的生物标志物。此类生物标志物旨在用于一个或多个目的,包括但不限于:(a)检测患有癌症或肿瘤的患者是否存在肿瘤微环境(TME)特征的治疗中生物标志物的方法,该特征预测患者可能对施用新抗原肽疫苗产生抗肿瘤反应;(b)确定诱导肿瘤中肿瘤新抗原特异性T细胞的方法;(c)如果存在TME生物标志物,则用包含第一治疗剂的治疗方案治疗患有肿瘤的患者的方法;如果不存在TME生物标志物,则用不包括第一治疗剂的治疗方案治疗患者的方法;(d)用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法,该基线生物标志物预测该患者可能对使用包含新抗原的治疗剂的治疗产生抗肿瘤反应;(e)用于检测患者肿瘤样品中是否存在一个或TME特征的试剂盒。
TME特征和生物标志物
如本文所用,生物标志物是可测量的肿瘤生物学状态或状况的指标。TME特征可用作生物标志物,条件是TIME特征指示特定状况,或是定性地,在这种情况下,通过特征的存在或不存在来测量特征,或是定量地,在这种情况下,与合适的对照相比,表达的量或程度增加或减少。
在一些实施方案中,TME特征是TME中一种或多种生物分子的增加或减少的表达。在一些实施方案中,TME是肿瘤内普遍存在的细胞类型,细胞分泌的细胞因子、趋化因子或可扩散组分的特征。根据不同的分化簇,T细胞分为CD4+ T(辅助T细胞,Th)和CD8+ T(细胞毒性T细胞,Tc)细胞。它们分泌具有抗肿瘤作用的IFN-γ、TNF-α和IL17。B细胞在不同生理时期主要被不同的抗原标记,例如前B细胞、未成熟B细胞和浆细胞主要表达CD19和CD20,成熟B细胞主要表达IgM、IgD和CR1,记忆B细胞中主要表达IgM、IgD、IgA、IgG。可有效识别感染和恶性靶细胞的人NK细胞是KIR和NKG2基因家族的HLAⅠ类特异性受体的表达。DC表达共刺激分子和先天性炎性细胞因子,例如IL-12、IL-23和IL-1,其可促进分泌IFN-γ的CD4+ T细胞和细胞毒性T淋巴细胞反应。DC代表1,25-二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)的关键靶标,其可以直接诱导T细胞。CD28和诱导型共刺激因子(ICOS)是T细胞激活和功能所需的重要共刺激受体,并且这两种途径的缺陷导致体内和体外完全的T细胞耐受。另一方面,已经发现了由激活的T细胞(例如CTLA-4、PD-1或APC)、组织细胞或肿瘤细胞(例如PD-1配体1、B7-S1或B7-H3)表达的许多负性共刺激分子调节免疫耐受。其中一些分子在肿瘤微环境中的表达升高也表明它们参与免疫监视的肿瘤逃逸,并且它们可能作为增强抗肿瘤免疫的潜在靶标。E3泛素连接酶,包括但不限于Cbl-b、Itch和GRAIL,是T细胞无反应性。这些分子明确参与了TCR下调过程,导致T细胞无法产生细胞因子和增殖。此外,转录(转录抑制因子)或甚至表观遗传(组蛋白修饰、DNA甲基化和核小体定位)机制涉及通过抑制细胞因子基因转录表型来主动编程耐受性。各种肿瘤细胞还表达SPI-6和SPI-CI,它们协同保护肿瘤细胞免受细胞毒性。此外,肿瘤细胞通常不表达阳性共刺激分子;相反,它们表达抑制性受体,例如B7-H1(PD-1配体)、HLA-G、HLA-E和半乳糖凝集素-1。B7-H1直接与肿瘤特异性CD4+和CD8+ T细胞上的抑制性受体PD-1接合;HLA-G与NK细胞上的抑制性受体ILT2相互作用以损害其功能;HLA-E结合抑制性受体CD94/NKG2A和NK细胞激活受体CD94/NKG2C,两者主要由NK细胞表达,也由CD8+ T细胞表达,并且HLA-E还接合CD8+ T细胞的TCR,抑制其细胞毒性活性;以及半乳糖凝集素-1损害T细胞的TCR信号传导,并诱导产生耐受性DC,从而促进IL-10介导的T细胞耐受性。
在一些实施方案中,疗法可以导致CD8+和CD3+ T细胞聚集,并在亲代肿瘤中减少髓源性抑制细胞和树突细胞,但在耐药肿瘤中则不然。CD4+ T细胞和B细胞可以显著变化或不显著变化。放疗后CD8+ T细胞浸润对肿瘤反应是重要的,因为在裸鼠和CD8+ T细胞耗竭的C57BL/6小鼠中,亲代和耐药肿瘤具有相似放射敏感性。放疗反应良好的患者在放疗后有更多的CD8+ T细胞聚集。放疗导致亲代细胞中T细胞趋化因子的强转录,并且CCL5的表达非常高。
在一些实施方案中,本公开设想了人和非人TME特征及其用途。所述表面分子、受体、抗原、蛋白或基因名称的非人(例如,牛、猪、羊、犬、猫)对应物或人表面分子、受体、抗原、蛋白或基因名称或基因符号对于本领域技术人员容易获得。本公开中描述的用于人的那些方法的类似方法适用于具有本领域技术人员已知的最小所需修改的非人动物。
在一些实施方案中,本文提供了用于持久临床获益(DCB)的TME特征。DCB是疗法治疗的临床结果,其中患者在治疗后的相当长一段时间内(与患者的余生一样长)无症状和/或无疾病。
在一些实施方案中,TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,B细胞特征包含基因的表达,该基因包含CD19、CD20、CD21、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD3、CD79a、CD79b、IGKC、IGHD、MZB1、TNFRSF17、MS4A1、CD138、TNFRSR13B、GUSPB11、BAFFR、AID、IGHM、IGHE、IGHA1、IGHA2、IGHA3、IGHA4、BCL6、FCRLA或其组合。
在一些实施方案中,TLS特征包含基因的表达,该基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、IL7R、MS4A1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CD3、LTA、IL17、IL23、IL21、IL7或其组合。
在一些实施方案中,TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
在一些实施方案中,效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含编码蛋白的一个或多个基因的表达,该一个或多个基因包含:CCR7、CD27、CD45RO、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L、PLAC8、SORL1、MGAT4A、FAM65B、PXN、A2M、ATM、C20orf112、GPR183、EPB41、ADD3、GRAP2、KLRG1、GIMAP5、TC2N、TXNIP、GIMAP2、TNFAIP8、LMNA、NR4A3、CDKN1A、KDM6B、ELL2、TIPARP、SC5D、PLK3、CD55、NR4A1、REL、PBX4、RGCC、FOSL2、SIK1、CSRNP1、GPR132、GLUL、KIAA1683、RALGAPA1、PRNP、PRMT10、FAM177A1、CHMP1B、ZC3H12A、TSC22D2、P2RY8、NEU1、ZNF683、MYADM、ATP2B1、CREM、OAT、NFE2L2、DNAJB9、SKIL、DENND4A、SERTAD1、YPEL5、BCL6、EGR1、PDE4B、ANXA1、SOD2、RNF125、GADD45B、SELK、RORA、MXD1、IFRD1、PIK3R1、TUBB4B、HECA、MPZL3、USP36、INSIG1、NR4A2、SLC2A3、PER1、S100A10、AIM1、CDC42EP3、NDEL1、IDI1、EIF4A3、BIRC3、TSPYL2、DCTN6、HSPH1、CDK17、DDX21、PPP1R15B、ZNF331、BTG2、AMD1、SLC7A5 POLR3E、JMJD6、CHD1、TAF13、VPS37B、GTF2B、PAF1、BCAS2、RGPD6、TUBA4A、TUBA1A、RASA3、GPCPD1、RASGEF1B、DNAJA1、FAM46C、PTP4A1、KPNA2、ZFAND5、SLC38A2、PLIN2、HEXIM1、TMEM123、JUND、MTRNR2L1、GABARAPL1、STAT4、ALG13、FOSB、GPR65、SDCBP、HBP1、MAP3K8、RANBP2、FAM129A、FOS、DDIT3、CCNH、RGPD5、TUBA1C、ATP1B3、GLIPR1、PRDM2、EMD、HSPD1、MORF4L2、IL21R、NFKBIA、LYAR、DNAJB6、TMBIM1、PFKFB3、MED29、B4GALT1、NXF1、BIRC2、ARHGAP26、SYAP1、DNTTIP2、ETF1、BTG1、PBXIP1、MKNK2、DEDD2、AKIRIN1或其任何组合。
在一些实施方案中,HLA-E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。
在一些实施方案中,HLA-E/CD94特征进一步包含HLA-E:CD94相互作用水平。
在一些实施方案中,NK细胞特征包含以下基因的表达:CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、NCAM1或其组合。
在一些实施方案中,MHC II类特征包含基因的表达,所述基因是HLA,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DNB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5或其组合。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含TME特征的一个组成部分,例如,来自TLS特征的基因表达特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含多于一种的TME特征成分,其中所述TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征或MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分和与第一TME特征不同的第二TME特征的至少一个组成部分,其中TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第三TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征和第三TME特征不相同,其中TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第四TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征和第四TME特征不相同,其中TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第四TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征和第四TME特征不相同,其中TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/类似记忆特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;第四TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第五TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征、第四TME特征和第五TME特征不相同,其中TME特征选自:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;第四TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第五TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征、第四TME特征和第五TME特征不相同。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多于一个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;第四TME特征的一个或多于一个组成部分;第五TME特征的一个或多于一个组成部分;和第六TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征、第四TME特征、第五TME特征和第六TME特征不相同。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含第一TME特征的一个或多个组成部分;第二TME特征的一个或多于一个组成部分;第三TME特征的一个或多于一个组成部分;第四TME特征的一个或多于一个组成部分;第五TME特征的一个或多于一个组成部分;第六TME特征的一个或多于一个组成部分;以及第七TME特征的至少一个组成部分;其中第一TME特征、第二TME特征、第三TME特征、第四TME特征、第五TME特征、第六TME特征和第七TME特征不相同。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含TME特征的子集,其包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征或MHC II类特征。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含TME特征的子集,其包含来自TLS特征的基因表达特征;以及另一种TME特征(例如B细胞特征)的至少一个组成部分。
在一些实施方案中,DCB的生物标志物包含TME特征的子集,其包含来自TLS特征的基因表达特征;和另一种TME特征的一个或多于一个组成部分,例如,B细胞特征和/或NK细胞特征,和/或MHC II类特征和/或效应/记忆样CD8+ T细胞特征和/或HLA-E/CD94特征。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,TME基因特征中基因的更高归一化表达与DCB的阳性生物标志物分类相关,其中疗法包括新抗原肽疗法,其包含包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。在一些实施方案中,所述方法包括与归一化基线表达相比,基因或编码CD19、CD20、CD21、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD3、CD79a、CD79b、IGKC、IGHD、MZB1、TNFRSF17、MS4A1、CD138、TNFRSR13B、GUSPB11、BAFFR、AID、IGHM、IGHE、IGHA1、IGHA2、IGHA3、IGHA4、BCL6、FCRLA CCR7、CD27、CD45RO、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L、PLAC8、SORL1、MGAT4A、FAM65B、PXN、A2M、ATM、C20orf112、GPR183、EPB41、ADD3、GRAP2、KLRG1、GIMAP5、TC2N、TXNIP、GIMAP2、TNFAIP8、LMNA、NR4A3、CDKN1A、KDM6B、ELL2、TIPARP、SC5D、PLK3、CD55、NR4A1、REL、PBX4、RGCC、FOSL2、SIK1、CSRNP1、GPR132、GLUL、KIAA1683、RALGAPA1、PRNP、PRMT10、FAM177A1、CHMP1B、ZC3H12A、TSC22D2、P2RY8、NEU1、ZNF683、MYADM、ATP2B1、CREM、OAT、NFE2L2、DNAJB9、SKIL、DENND4A、SERTAD1、YPEL5、BCL6、EGR1、PDE4B、ANXA1、SOD2、RNF125、GADD45B、SELK、RORA、MXD1、IFRD1、PIK3R1、TUBB4B、HECA、MPZL3、USP36、INSIG1、NR4A2、SLC2A3、PER1、S100A10、AIM1、CDC42EP3、NDEL1、IDI1、EIF4A3、BIRC3、TSPYL2、DCTN6、HSPH1、CDK17、DDX21、PPP1R15B、ZNF331、BTG2、AMD1、SLC7A5 POLR3E、JMJD6、CHD1、TAF13、VPS37B、GTF2B、PAF1、BCAS2、RGPD6、TUBA4A、TUBA1A、RASA3、GPCPD1、RASGEF1B、DNAJA1、FAM46C、PTP4A1、KPNA2、ZFAND5、SLC38A2、PLIN2、HEXIM1、TMEM123、JUND、MTRNR2L1、GABARAPL1、STAT4、ALG13、FOSB、GPR65、SDCBP、HBP1、MAP3K8、RANBP2、FAM129A、FOS、DDIT3、CCNH、RGPD5、TUBA1C、ATP1B3、GLIPR1、PRDM2、EMD、HSPD1、MORF4L2、IL21R、NFKBIA、LYAR、DNAJB6、TMBIM1、PFKFB3、MED29、B4GALT1、NXF1、BIRC2、ARHGAP26、SYAP1、DNTTIP2、ETF1、BTG1、PBXIP1、MKNK2、DEDD2、AKIRIN1、HLA-DMA、HLA-DNB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4、HLA-DRB5、CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、IL7R、MS4A1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CD3、LTA、IL17、IL23、IL21、IL7、CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT、CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2、NCAM1、HLA-DMA、HLA-DNB、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQA2、HLA-DQB1、HLA-DQB2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB3、HLA-DRB4或HLA-DRB5的基因中的任何一种或多种的更高归一化基因表达与与使用治疗剂产生DCB的阳性生物标志物分类相关。
在一些实施方案中,与归一化基线表达相比,TME基因特征中基因的较低归一化表达与DCB的阳性生物标志物分类相关,其中疗法包含新抗原肽疗法,其包含蛋白的新表位,(b)编码一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR)。在一些实施方案中,与基线表达水平相比,B7-H3表达的较低归一化表达与DCB的阳性生物标志物相关。
在一些实施方案中,TME的生物标志物包含高于基线值的一种或多种特征,以及低于基线值的一种或多种特征。
在一些实施方案中,TME特征的基线水平是在施用所讨论的治疗之前患者或受试者的特征(例如基因表达水平、蛋白质水平、肽水平、蛋白质相互作用水平或蛋白活性水平)中相同组成部分的状态。
在一些实施方案中,TME特征的基线水平是在比较的非肿瘤组织中的特征(例如基因表达水平、蛋白质水平、肽水平、蛋白质相互作用水平或蛋白质活性水平)中相同组成部分的患者特征的比较。
在一些实施方案中,TME特征的基线水平是在对照受试者中,或通用对照(例如从一群对照受试者或存档数据创建的对照)与特征(例如基因表达水平、蛋白质水平、肽水平、蛋白质相互作用水平或蛋白质活性水平)中相同组成部分的患者特征的比较。
在一些实施方案中,TME特征计算为所有基因或基因产物的log2表达水平的加权平均值,该所有基因或基因产物在首先被归一化为内部常数(例如,管家基因集表达)之后已被考虑在内。在示例性基因表达分析中,对于具有G1、G2、…、Gn和m个管家基因Hk1、Hk2、…、Hkm的n个基因名称的每个样品的TME特征生物标志物,示例性加权平均基因特征计算是:
(w1g1’+w2g2’+…+wngn’)/(w1+w2+...+wn)
其中w1、w2、....、wn是每个基因G1、G2、…、Gn的权重;其中g1’、g2’、...、gn’中的每个为基因G1、G2、…、Gn的log2归一化基因表达分析,且g1’可计算为:
Log2[g1/(hk1+hk2+…+hkm2)/m]+10-Log2[(hk1+hk2+…+hkm)/m],其中g1、g2、…、gn是基因G1、G2、…、Gm的基因表达;hk1、hk2、…、hkm是管家基因Hk1、Hk2、…、Hkm的基因表达,以及10-Log2[(hk1+hk2+…+hkm)/m]是一个因子,该因子使所有样品的管家基因表达达至相同水平,以解决输入样品变异问题。
在一些实施方案中,TME特征生物标志物是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个基因的加权平均基因特征。
在一些实施方案中,TME特征生物标志物是31、32、33、34、35、36、37、38、39 40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50个基因的加权平均基因特征。
在一些实施方案中,TME特征生物标志物是51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70个基因的加权平均基因特征。
在一些实施方案中,TME特征生物标志物是71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100个基因的加权平均基因特征。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线高至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍或20倍。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线高至少21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍或50倍。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线高至少55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或高其中任何倍数变化。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线高至少200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、1000倍或10,000倍或高其中任何倍数变化。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线低至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍或20倍。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线低至少21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍或50倍。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线低至少55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、100倍或低其中任何倍数变化。
在一些实施方案中,一个或多个基因的归一化表达比基线低至少200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、1000倍或10,000倍或低其中任何倍数变化。
在一些实施方案中,患有癌症的受试者中TME特征的存在表明该受试者比不具有TME特征的癌症受试者更有可能从治疗中获得持久临床获益。例如,来自患有癌症的受试者的TME样品的细胞中存在2^6个或更多个功能性Ig CDR3(例如,如通过RNA-seq观察到的)可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,来自患有癌症的受试者的TME样品的细胞中存在2^7、2^8、2^9、2^10、2^11或2^12个或更多个功能性Ig CDR3(例如,如通过RNA-seq观察到的)可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
外周血特征
本文设想的是患有癌症的受试者中的一些外周血生物标志物,其可以以下方式中的一种方式使用:(i)标志物的存在或不存在可以表明疾病对药物或疗法的性质、进展状态或反应性中的任何一个或多个;(2)标志物的存在或不存在可以表明受试者是否可以对药物或疗法产生反应;(3)标志物的存在或不存在可以表明药物或疗法的治疗结果是否有利;(4)标志物的存在或不存在可用于确定药物或疗法的剂量、频率、方案。可以在疗法开始之前在受试者中检测外周血生物标志物。可以在疗法期间在受试者中检测外周血生物标志物。作为疗法的结果,可以在受试者中检测外周血生物标志物。本文提供了示例性外周生物标志物。
在一些实施方案中,患有癌症的受试者中存在外周血特征表明与不具有外周血特征的患有癌症的受试者相比,该受试者更有可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在初始T细胞群占总CD8+ T细胞的20%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在初始T细胞群占总CD8+ T细胞的19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%或2%或更少,可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在效应记忆T细胞群占总CD8+ T细胞的40%或更多可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在效应记忆T细胞群占总CD8+ T细胞的45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或更多可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在初始B细胞群占总CD19+B细胞的70%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在初始B细胞群占总CD19+B细胞的65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在类别转换记忆B细胞群占总CD19+B细胞超过10%可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中存在类别转换记忆B细胞群占总CD19+B细胞大于15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%或65%可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在浆细胞样DC群占总Lin-/CD11c-细胞的3%或更少表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在浆细胞样DC群占总Lin-/CD11c-细胞的2.9%、2.8%、2.7%、2.6%、2.5%、2.4%、2.3%、2.2%、2.1%、2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%或0.2%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在CTLA4+CD4 T细胞群占总CD4+ T细胞的9%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。例如,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在CTLA4+CD4 T细胞群占占总CD4+ T细胞的8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%或更少可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
例如,在疫苗接种后的时间点,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在记忆CD8+T细胞群占总CD8+ T细胞的40%或更多或者55%或更多可以表明该受试者可能获得持久持久临床获益。例如,在疫苗接种后的时间点,在来自癌症受试者的外周血样品中、存在记忆CD8+ T细胞群占总CD8+ T细胞的45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%或更多可以表明该受试者可能从治疗中获得持久临床获益。
外周血单核细胞
本文设想的是外周血单核细胞内的特征,其可以通过细胞计数和免疫组织化学等方法进行分析。在治疗前从受试者分离外周血单核细胞,并对其进行单个细胞类型比例、一种或多种特定细胞表面分子的表达、一种或多种特定细胞质或核分子的表达、以及此类表达的程度的分析。在正在进行治疗的受试者和/或已完成疗法方案的受试者中进行类似的分析。然后可以在分析的参数和治疗的临床结果之间寻找相关性。总之,在已完成和正在进行的临床研究中分析这些参数可以识别某些参数或特性、与持久临床获益的潜在关联。参数与DCB的正相关可以帮助在治疗前生成DCB的特征,使得在对受试者进行治疗之前进行分析时,PBMC内某个参数的存在可用于预测治疗结果,无论是否符合DCB。
考虑了大量参数用于DCB的潜在外周血特征。这些包括但不限于:CD4:CD8T细胞比、记忆T细胞与初始CD4和CD8T细胞亚群的比例、T调节细胞的比例、T细胞PD1表达、T细胞CTLA-4表达、γ-δT细胞比例、髓细胞的比例、单核细胞的比例、CD11c+ DC的比例、CD141+CLEC9A+DC、浆细胞样DC的比例、NK细胞的比例(包括激活/抑制受体表达和穿孔蛋白/颗粒酶B表达)、B细胞的比例。特征可用作未来患者入选的纳入或排除标准,和/或表征患者在治疗过程中的分子反应。
载脂蛋白E
载脂蛋白E(ApoE)是一种分泌蛋白,通过作为受体结合配体在胆固醇和甘油三酯的代谢中起主要作用,该受体结合配体介导从血浆中清除乳糜微粒和极低密度胆固醇。19号染色体上的ApoE基因(APOE基因座19q13.3.1)具有三个常见的等位基因(E2、E3、E4),它们编码三种主要的ApoE异构体(isoform),分别产生ApoE2、ApoE3和ApoE4蛋白质异构体产物。单倍型由两个单核苷酸多态性rs429358和rs7412的等位基因组合产生。异构体的112和158位残基不同(见下表1)。
表1
因此,受试者可以是E2、E3和E4纯合的或杂合的。e2等位基因的携带者具有缺陷受体结合能力和较低的循环胆固醇水平和较高的甘油三酯水平,而e4等位基因的携带者似乎具有较高的血浆胆固醇水平。最近对ApoE基因型和冠心病(CHD)的荟萃分析(meta-analysis)表明,具有e4等位基因的人患CHD的风险比具有e3/e3基因型的人高42%。种系变异ApoE4与阿尔茨海默病有关。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者可能具有降低的NMDA或AMPA受体功能。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者在神经元细胞中可能具有更高的细胞内钙水平。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者在神经元细胞中可能对NMDA具有改变的钙反应。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者可能具有受损的谷氨酸能神经传递。在一些实施方案中,与具有ApoE2或ApoE3的受试者相比,具有e4等位基因的受试者可能具有更高的血清维生素D水平。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者可能具有增强的Aβ寡聚化,并且易患阿尔茨海默病。
ApoE的变体与脂质和甘油三酯水平相关并影响胰岛素敏感性。在一些实施方案中,与具有e3或e4等位基因的受试者相比,具有e2等位基因的受试者具有更高的胆固醇从流出细胞。与具有e3/e3纯合等位基因的受试者相比,e2等位基因的携带者可能具有较低的总胆固醇(TC)、较低的LDL和较高的HDL水平。在一些实施方案中,e2等位基因的携带者患冠心病(CHD)的风险较低。在一些实施方案中,与具有e3/e3等位基因的受试者相比,e4等位基因的携带者具有更高的TC、更高的LDL、更低的HDL,并且可能具有更高CHD风险。
ApoE变体与炎症风险相关。在一些实施方案中,具有e4等位基因的受试者在脑脊液(CSF)、血浆或间质液中可能具有较小的APOE脂蛋白和较低的APOE水平。
本发明提供治疗受试者的疾病(例如癌症)的方法,该方法包括确定受试者是否具有一个或多个ApoE等位基因的遗传变异的步骤,该ApoE等位基因包括(i)ApoE2等位基因,或ApoE4等位基因。
在一些实施方案中,受试者是E2等位基因杂合子。在一些实施方案中,受试者是E4等位基因杂合子。在一些实施方案中,受试者是E3等位基因杂合子。在一些实施方案中,受试者是E2等位基因纯合子。在一些实施方案中,受试者是E4等位基因纯合子。在一些实施方案中,受试者是E3等位基因纯合子。
在一些实施方案中,受试者包含ApoE遗传变异,该ApoE遗传变异包含(i)包含编码R158C ApoE蛋白的序列的ApoE2遗传变异或(ii)包含编码C112R ApoE蛋白的序列的ApoE4遗传变异。在一些实施方案中,受试者包含含有编码ApoE蛋白的序列的ApoE3等位基因,所述ApoE蛋白不包括R158C或C112R ApoE蛋白序列变体。在一些实施方案中,受试者具有rs7412-T和rs429358-T。在一些实施方案中,受试者具有rs7412-C和rs429358-C。在一些实施方案中,一种或多种遗传变异包含chr19:44908684T>C;其中一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。在一些实施方案中,一种或多种遗传变异包含chr19:44908822C>T;其中一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
在一些实施方案中,参考是ApoE3等位基因纯合的受试者。在一些实施方案中,ApoE3等位基因纯合的参考受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性降低。
在一些实施方案中,癌症治疗剂包含(i)包含蛋白的癌症表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的癌症表位特异性的T细胞受体(TCR)。
在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含免疫调节剂。在一些实施方案中,所述癌症治疗剂包含抗PD1剂或抗PD1抗体。
在一些实施方案中,所述癌症是黑色素瘤。
在一些实施方案中,所述癌症是肺癌。
在一些实施方案中,所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方案中,所述癌症是结肠癌。
在一些实施方案中,所述癌症是肝癌。
在一些实施方案中,非参考单倍型的ApoE遗传变体的鉴定表明受试者未将对肽疗法和/或抗PD1疗法或肽和抗PD1疗法的组合产生有利反应的可能性。在一些实施方案中,反应降低的可能性可以是在具有参考单倍型的受试者中的预期结果的1%-5%、0.1%-10%、5%-20%、2%-30%、10%-30%、5%-50%、10%-50%或10%-60%、或2%-80%、或1%-90%,其中反应是通过响应域疗法、在特定时间段的肿瘤消退进行测量。
组合物和治疗方法
新抗原
新抗原源自DNA突变并且是存在于癌细胞表面的关键靶标,用于肿瘤特异性T细胞反应。靶向新抗原的疫苗具有从头诱导并放大既存的抗肿瘤T细胞反应的潜力。NEO-PV-01是一种个人新抗原疫苗,专门针对每个个体肿瘤的突变分布而定制设计和生产(图1)。新抗原是包含肿瘤特异性新表位的分离的新抗原肽,其中分离的新抗原肽不是天然多肽,其中新表位包含由以下表示的氨基酸序列的至少8个连续氨基酸:AxByCz,其中每个A是对应于第一天然多肽的氨基酸;每个B是并非对应于第一天然多肽或第二天然多肽的氨基酸的氨基酸,每个C是由编码第二天然多肽的序列移码编码的氨基酸;x+y+z为至少8,其中y不存在且至少8个连续氨基酸包含至少一个Cz,或y为至少为1且至少8个连续氨基酸包含至少一个By和/或至少一个Cz。
在一些实施方案中,新抗原作为编码本文所述的分离的新抗原肽的分离的多核苷酸递送。在一些实施方案中,多核苷酸是DNA。在一些实施方案中,多核苷酸是RNA。在一些实施方案中,RNA是自扩增RNA。在一些实施方案中,RNA经修饰以增加稳定性、增加细胞靶向、增加翻译效率、佐剂性、胞质可接近性和/或降低细胞毒性。在一些实施方案中,修饰是与载体蛋白缀合、与配体缀合、与抗体缀合、密码子优化、GC含量增加、掺入修饰的核苷、掺入5'-帽或帽类似物、和/或掺入未掩蔽的poly-A序列。在一些实施方案中,新抗原作为包含本文所述多核苷酸的细胞递送。在一些实施方案中,新抗原在包含本文所述的多核苷酸的载体中递送。在一些实施方案中,多核苷酸与启动子可操作地连接。在一些实施方案中,载体是自扩增RNA复制子、质粒、噬菌体、转座子、粘粒、病毒或病毒粒子。在一些实施方案中,载体源自腺相关病毒、疱疹病毒、慢病毒或其假型。本文提供了包含本文所述的分离的多核苷酸的体内递送***。
在一些实施方案中,递送***包括球形核酸、病毒、病毒样颗粒、质粒、细菌质粒或纳米颗粒。
在一些实施方案中,细胞是抗原呈递细胞。在一些实施方案中,细胞是树突细胞。在一些实施方案中,细胞是未成熟树突细胞。
在一些实施方案中,另外的新抗原肽中的至少一种对个体受试者的肿瘤具有特异性。在一些实施方案中,通过鉴定受试者肿瘤样品的基因组、外显子组和/或转录组与非肿瘤样品的基因组、外显子组和/或转录组之间的序列差异来选择受试者特异性新抗原肽。在一些实施方案中,样品是新鲜的或***固定的石蜡包埋的肿瘤组织、新鲜分离的细胞或循环肿瘤细胞。在一些实施方案中,序列差异由二代测序确定。
在一些实施方案中,被递送的新抗原肽的特征在于与特定HLA肽的高亲和力结合,该HLA肽在其被递送至的受体中发现。在一些实施方案中,除了能够结合本文描述的至少一种新抗原肽或包含本文描述的至少一种新抗原肽的MHC-肽复合物的T细胞受体(TCR)之外,还递送肽。TCR可以包含在载体中,载体是能够在细胞中表达的载体。
在一些实施方案中,蛋白的新表位选自由HLA结合预测平台预测的一组肽,其中HLA结合预测平台是具有机器学习算法的基于计算机的程序,并且其中机器学习算法整合了与肽及其关联的人类白细胞抗原相关的大量信息,包括肽氨基酸序列信息、结构信息、关联和/或解离动力学信息和质谱信息。
在一些实施方案中,MHC-肽的MHC是MHC I类或II类。在一些实施方案中,TCR是双特异性TCR,其进一步包含有含能够结合抗原的抗体或抗体片段的结构域。在一些实施方案中,抗原是T细胞特异性抗原。在一些实施方案中,抗原是CD3。在一些实施方案中,抗体或抗体片段是抗CD3 scFv。在一些实施方案中,受体是嵌合抗原受体,包含:(i)T细胞激活分子;(ii)跨膜区;和(iii)能够结合至少一种本文所述的新抗原肽或包含至少一种本文所述的新抗原肽的MHC-肽复合物的抗原识别部分。在一些实施方案中,CD3-ζ是T细胞激活分子。在一些实施方案中,嵌合抗原受体进一步包含至少一个共刺激信号结构域。在一些实施方案中,信号结构域是CD28、4-1BB、ICOS、OX40、ITAM或FcεRI-γ。在一些实施方案中,抗原识别部分能够在MHC I类或II类的背景下结合分离的新抗原肽。在一些实施方案中,嵌合抗原受体包含CD3-ζ、CD28、CTLA-4、ICOS、BTLA、KIR、LAG3、CD137、OX40、CD27、CD40L、Tim-3、A2aR或PD-1跨膜区。在一些实施方案中,新抗原肽位于肿瘤相关多肽的胞外域中。在一些实施方案中,MHC-肽的MHC是MHC I类或II类。
在一些实施方案中,免疫疗法包含含有能够结合至少一种本文所述的新抗原肽的T细胞受体(TCR)的T细胞或包含至少一种本文所述的新抗原肽的MHC-肽复合物,其中T细胞是从来自受试者的T细胞群分离的T细胞,其已经与抗原呈递细胞和本文所述的至少一种新抗原肽中的一种或多种孵育足够时间以激活T细胞。在一些实施方案中,T细胞是CD8+ T细胞、辅助T细胞或细胞毒性T细胞。
在一些实施方案中,来自受试者的T细胞群是来自受试者的CD8+ T细胞群。在一些实施方案中,本文所述的至少一种新抗原肽中的一种或多种是受试者特异性新抗原肽。在一些实施方案中,受试者特异性新抗原肽具有不同的肿瘤新表位,该肿瘤新表位是对受试者肿瘤特异性的表位。在一些实施方案中,受试者特异性新抗原肽是肿瘤特异性非沉默突变的表达产物,该肿瘤非特异性非沉默突变不存在于受试者的非肿瘤样品。在一些实施方案中,受试者特异性新抗原肽结合受试者的HLA蛋白。在一些实施方案中,受试者特异性新抗原肽以小于500nM的IC50结合受试者的HLA蛋白。在一些实施方案中,激活的CD8+ T细胞与抗原呈递细胞分离。
在一些实施方案中,抗原呈递细胞是树突细胞或CD40L扩增的B细胞。在一些实施方案中,抗原呈递细胞是未转化的细胞。在一些实施方案中,抗原呈递细胞是未感染的细胞。在一些实施方案中,抗原呈递细胞是自体的。在一些实施方案中,抗原呈递细胞已经被处理以从其表面剥离内源性MHC相关肽。在一些实施方案中,剥离内源性MHC相关肽的处理包括在约26℃培养细胞。在一些实施方案中,剥离内源性MHC相关肽的处理包括用弱酸性溶液处理细胞。在一些实施方案中,抗原呈递细胞已经用至少一种本文所述的新抗原肽进行脉冲处理。在一些实施方案中,脉冲包括在存在至少约2μg/ml的本文所述的至少一种新抗原肽中的每一种的情况下孵育抗原呈递细胞。在一些实施方案中,分离的T细胞与抗原呈递细胞的比率在约30:1和300:1之间。在一些实施方案中,在IL-2和IL-7存在下孵育分离的T细胞群。在一些实施方案中,MHC-肽的MHC是MHC I类或II类。
治疗方法
在一个实施方案中,在有需要的受试者中治疗癌症或启动、增强或延长抗肿瘤反应的方法包括向受试者施用本文所述的肽、多核苷酸、载体、组合物、抗体或细胞。在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者患有癌症。在一些实施方案中,癌症选自:泌尿生殖癌、妇科癌、肺癌、胃肠癌、头颈癌、恶性胶质母细胞瘤、恶性间皮瘤、非转移性或转移性乳腺癌、恶性黑色素瘤、默克尔细胞癌或骨和软组织肉瘤、血液肿瘤、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和急性淋巴细胞白血病、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、转移性结直肠癌、激素敏感性或激素难治性***癌、结直肠癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、肝细胞癌、胆管细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、软组织肉瘤和小细胞肺癌。在一些实施方案中,本文所述的肽、多核苷酸、载体、组合物、抗体或细胞用于治疗具有相应HLA类型的HLA类型的受试者。在一些实施方案中,受试者已经进行了肿瘤的手术切除。在一些实施方案中,该肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞通过静脉内、腹腔、瘤内、皮内或皮下施用来施用。在一些实施方案中,将肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞施用到引流至***盆的解剖部位中。在一些实施方案中,施用到多个***盆中。在一些实施方案中,通过皮下或皮内途径施用。在一些实施方案中,施用肽。在一些实施方案中,进行瘤内施用。在一些实施方案中,施用多核苷酸,任选地RNA。在一些实施方案中,静脉内施用多核苷酸。在一些实施方案中,细胞是T细胞或树突细胞。在一些实施方案中,肽或多核苷酸包含抗原呈递细胞靶向部分。在一些实施方案中,细胞是自体细胞。在一些实施方案中,该方法进一步包括向受试者施用至少一种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中,检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在一些实施方案中,检查点抑制剂选自单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体和融合蛋白或其组合。在一些实施方案中,检查点抑制剂是PD-1抗体或PD-L1抗体。在一些实施方案中,检查点抑制剂选自伊匹单抗、曲美木单抗、纳武利尤单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、帕博利珠单抗及其任何组合。在一些实施方案中,检查点抑制剂抑制选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR和B-7家族配体及其任何组合。在一些实施方案中,检查点抑制剂与检查点蛋白的配体相互作用,该检查点蛋白的配体选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR和B-7家族配体或其组合。在一些实施方案中,施用两种或更多种检查点抑制剂。在一些实施方案中,两种或更多种检查点抑制剂中的至少一种是PD-1抗体或PD-L1抗体。在一些实施方案中,两种或更多种检查点抑制剂中的至少一种选自伊匹单抗、曲美木单抗、纳武利尤单抗、阿维单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗和帕博利珠单抗。在一些实施方案中,检查点抑制剂和组合物同时或以任何顺序依次施用。在一些实施方案中,在检查点抑制剂之前施用肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞。在一些实施方案中,在检查点抑制剂之后施用肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞。在一些实施方案中,在整个新抗原肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞疗法中持续检查点抑制剂的施用。在一些实施方案中,将新抗原肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞疗法施用于仅对检查点抑制剂疗法产生部分反应或不反应的受试者。在一些实施方案中,静脉内或皮下施用组合物。在一些实施方案中,静脉内或皮下施用检查点抑制剂。在一些实施方案中,检查点抑制剂在距组合物施用部位约2cm内皮下施用。在一些实施方案中,将组合物如检查点抑制剂一样施用到相同引流***中。在一些实施方案中,该方法进一步包括在用肽、多核苷酸、载体、组合物或细胞治疗之前、同时或之后向受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中,另外的药剂是化疗剂、免疫调节药物、免疫代谢调节药物、靶向治疗、放疗、抗血管生成剂或减少免疫抑制的药剂。在一些实施方案中,化疗剂是烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物或抗有丝***剂。在一些实施方案中,另外的药剂是抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子家族受体(GITR)激动性抗体或抗体片段、依鲁替尼、多西紫杉醇、顺铂、CD40激动性抗体或抗体片段、IDO抑制剂或环磷酰胺。在一些实施方案中,该方法引发CD4+ T细胞免疫应答或CD8+T细胞免疫应答。在一些实施方案中,该方法引发CD4+ T细胞免疫应答和CD8+ T细胞免疫应答。
在一个方面,本文提供一种治疗患有肿瘤的患者的方法,包括:(I)确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),以及(II)如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者;如果不存在所述生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者,其中所述生物标志物包含肿瘤微环境(TME)特征。TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
在一些实施方案中,本文提供一种治疗患有肿瘤的患者的方法,包括:(I)确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),以及(II)如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗,或者如果不存在所述生物标志物,则用不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗;其中所述生物标志物包含含有三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集;其中所述TLS特征包含基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
在一些实施方案中,本文提供了一种用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法,所述生物标志物预测所述患者可能对治疗剂治疗产生抗肿瘤反应,所述治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:(I)获得已从所述患者的肿瘤分离的基线样品;(II)测量肿瘤微环境(TME)基因或所述基因的子集中每个基因的基线表达水平;(III)归一化测量的基线表达水平;(IV)从归一化的表达水平计算TME基因特征的基线特征评分;(V)将TME基因特征的基线特征评分与参考评分进行比较;和(VI)根据与所述治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性。
在一些实施方案中,来自患者肿瘤的代表性样品在第0天,或施用治疗剂后至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、或至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年或至少2年后分离,其中该治疗剂是第一治疗剂。
在一些实施方案中,本文所述的方法可用于确定离体扩增的新抗原特异性T细胞群作为包含新抗原特异性细胞毒性T细胞的治疗性细胞群的适合性的定性评估。因此,本文提供了一种用于确定肿瘤中肿瘤新抗原特异性T细胞的诱导的方法,该方法包括:检测一种或多种具有持久临床获益(DCB)的肿瘤微环境(TME)特征,该TME特征包含:B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94相互作用特征、NK细胞特征和MHC II类特征,其中与施用组合物之前的相应代表性样品相比,至少一个特征被改变。
在一个实施方案中,本文提供了一种检测患有癌症或肿瘤的患者是否存在治疗中生物标志物的方法,所述生物标志物预测患者可能对施用第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:
从患者采集的肿瘤获得代表性基线样品;
测量基线样品中肿瘤微环境(TME)特征中每个基因的基线表达水平;
归一化测量的基线表达水平;
从归一化的基线表达水平计算TME基因特征的基线TME基因特征评分;
从治疗后某个时间从患者采集的肿瘤样品获得代表性样品;
测量在治疗后一段时间从患者采集的肿瘤代表性样品中TME基因特征中每个基因的治疗后表达水平;
归一化每个测量的治疗后表达水平;
从归一化的表达水平计算TME基因特征中每个基因的治疗后TME基因特征评分;
从测量的表达水平计算TME基因特征中每个基因的治疗后TME基因特征评分;
将治疗后的TME基因特征评分与基线TME基因特征评分进行比较,以及
根据与来自第一治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性;
其中获得、测量、归一化和计算基线TME基因特征评分可以在获得、测量、归一化和计算治疗后TME基因特征评分之前或同时进行;和
其中生物标志物阳性的患者被确定为可能经历使用第一治疗剂的DCB。
在一些实施方案中,持久临床获益包括患者在2个月、或3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月无进展。
在一些实施方案中,持久临床获益包括患者在1年、或2年、3年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12年无进展。
在一些实施方案中,该治疗剂是肿瘤新抗原疫苗。
实施方案
1.在一个实施方案中,本文提供了一种治疗患有肿瘤的患者的方法,该方法包括:
确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,
i.(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,
ii.(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或
iii.(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),以及
如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者;或如果不存在所述生物标志物,则患者不包括所述第一治疗剂的治疗方案治疗患者,其中所述生物标志物包含肿瘤微环境(TME)特征。
2.实施方案1的方法,其中TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征、MHCII类特征或功能性Ig CDR3特征。
3.实施方案1或2的方法,其中所述B细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、CD19、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合。
4.实施方案1或2的方法,其中所述TLS特征指示三级淋巴样结构的形成。
5.实施方案1或2的方法,其中所述三级淋巴样结构代表淋巴细胞的聚集体。
6.实施方案1或2的方法,其中所述TLS特征包含基因的表达,所述基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
7.实施方案1或2的方法,其中所述TIS特征包含炎症基因、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞表面相互作用蛋白、肉芽因子或其组合。
8.实施方案1或2的方法,其中所述TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
9.实施方案1或2的方法,其中所述效应/记忆样CD8+ T细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其任何组合。
10.实施方案1或2的方法,其中所述HLA-E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。
11.实施方案1或2的方法,其中所述HLA-E/CD94特征进一步包含HLA-E:CD94相互作用水平。
12.实施方案1或2的方法,其中所述NK细胞特征包含基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的表达。
13.实施方案1或2的方法,其中所述MHC II类特征包含基因的表达,所述基因是HLA,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB5或其组合。
14.实施方案1或2的方法,其中所述生物标志物包含含有三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集;其中所述TLS特征包含基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
15.实施方案1或2的方法,其中所述功能性Ig CDR3特征包含功能性Ig CDR3的丰度。
16.实施方案15的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度通过RNA-seq确定。
17.实施方案15或16的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度是来自受试者的TME样品的细胞的功能性Ig CDR3的丰度。
18.实施方案15-17中任一项的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度为2^7个或更多个功能性Ig CDR3。
19.实施方案1-18中任一项的方法,其中所述方法进一步包括:向生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的所述第一治疗剂、或第二治疗剂。
20.实施方案1-18中任一项的方法,其中所述方法进一步包括:不向生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂或第二治疗剂。
21.实施方案1-18中任一项的方法,其中所述方法进一步包括向所述生物标志物阳性患者施用增加剂量的所述第一治疗剂。
22.实施方案1-18中任一项的方法,其中所述方法进一步包括修改向所述生物标志物阳性患者或生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂的时间间隔。
23.在一个实施方案中,本文提供了一种用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法,所述生物标志物预测所述患者可能对治疗剂治疗产生抗肿瘤反应,所述治疗剂包含
(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,
(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,
(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或
(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:
(a)获得已从所述患者的肿瘤分离的基线样品;测量肿瘤微环境(TME)基因或所述基因的子集中每个基因的基线表达水平;
(b)归一化所测量的基线表达水平;从归一化表达水平计算TME基因特征的基线特征评分;
(c)比较TME基因特征的所述基线特征评分与参考评分;和,
(d)根据与来自所述治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性。
24.实施方案23的方法,其中所述TME特征包含实施方案2-18中的一项或多项的特征,或其子集。
25.在一个实施方案中,本文提供了一种用于治疗患者中癌症的药物组合物,该患者检测为生物标志物检测呈阳性,其中所述组合物治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);和至少一种药学上可接受的辅料;并且其中所述生物标志物是包含选自以下的基因特征的治疗中生物标志物:包含B细胞特征的TME基因特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+ T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHC II类特征。
26.实施方案25的药物组合物,其中所述TME特征包含实施方案2-18中任一项或多项的特征,或其子集。
27.在一个实施方案中,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与在用癌症治疗剂治疗之前存在一种或多种外周血单核细胞特征相关;并且其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血中第一单核细胞类型与第二单核细胞类型的细胞计数比率的阈值。
28.实施方案27的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
29.实施方案27的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌
30.实施方案27的方法,其中所述癌症是膀胱癌。
31.实施方案27的方法,其中所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。
32.实施方案27的方法,其中所述癌症治疗剂包含抗PD1抗体。
33.实施方案27的方法,其中所述癌症治疗剂包含所述新抗原疫苗和所述抗PD1抗体的组合,其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后施用或联合施用所述新抗原疫苗。
34.实施方案32或33的方法,其中所述抗PD1抗体是纳武利尤单抗。
35.实施方案27的方法,其中所述阈值是最大阈值。
36.实施方案27的方法,其中所述阈值是最小阈值。
37.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最大阈值。
38.实施方案37的方法,其中所述受试者的外周血样品中初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最大阈值为约20:100。
39.实施方案37或38的方法,其中所述受试者的外周血样品的初始CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为20:100或更小、或者小于20:100。
40.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值。
41.实施方案40的方法,其中所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值为约40:100。
42.实施方案40或41的方法,其中所述受试者的外周血样品的的效应记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比为40:100或更大、或者大于40:100。
43.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值。
44.实施方案43的方法,其中所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值为约10:100。
45.实施方案43或44的方法,其中所述受试者的外周血样品的类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率为10:100或更大、或者大于10:100。
46.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值。
47.实施方案46的方法,其中所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值为约70:100。
48.实施方案46或47的方法,其中所述受试者的外周血样品的初始B细胞与总CD19+B细胞比为70:100或更小、或者小于70:100。
49.实施方案37-48中任一项的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
50.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值。
51.实施方案50的方法,其中所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值为约3:100。
52.实施方案50或51的方法,其中所述受试者的外周血样品的浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率为3:100或更小、或者小于3:100。
53.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率的最大阈值
54.实施方案50的方法,其中所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率的最大阈值为约9:100。
55.实施方案50和51的方法,其中所述受试者的外周血样品的CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+ T细胞比率为9:100或更小、或者小于9:100。
56.实施方案50-55中任一项的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌。
57.实施方案27的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值。
58.实施方案57的方法,其中所述受试者的外周血样品中记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率的最小阈值为约40:100或约55:100。
59.实施方案57和58的方法,其中所述受试者的外周血样品的记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为40:100或更大、或者大于40:100
60.实施方案57和58的方法,其中所述受试者的外周血样品的记忆CD8+ T细胞与总CD8+ T细胞比率为55:100或更大、或者大于55:100。
61.实施方案57-60中任一项的方法,其中所述癌症是膀胱癌。
62.在一个实施方案中,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,并且其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与至少在施用所述癌症治疗剂之前的时间点从所述受试者的外周血样品分析的TCR库的克隆组成特性有关。
63.实施方案62的方法,其中潜在患者中TCR库的克隆组成特性由相对于健康供体的TCR多样性具有相对较低TCR多样性来定义。
64.实施方案62或63的方法,其中所述克隆组成特性通过包括对所述TCR或其片段进行测序的方法进行分析。
65.实施方案62的方法,其中TCR库的克隆组成特性由所述TCR的克隆频率分布来定义。
66.实施方案62-65中任一项的方法,其中所述TCR库的克隆组成特性通过计算TCR克隆的频率分布模式来进一步分析。
67.实施方案66的方法,其中所述TCR克隆的频率分布模式使用以下项中的一种或多种进行分析:基尼系数、香农熵、DE50、平方和以及洛伦兹曲线。
68.实施方案62的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述TCR的克隆性增加有关。
69.实施方案62的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与中等和/或大和/或超扩增尺寸的TCR克隆的频率增加有关。
70.实施方案62的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与根据实施方案63-69中任一项的TCR库的克隆组成特性有关,其中在施用治疗有效量的癌症治疗剂之前从所述受试者的外周血样品分析克隆组成特性。
71.实施方案62的方法,其中TCR库的克隆组成特性包含TCR克隆稳定性的量度。
72.实施方案70或71的方法,其中所述TCR的克隆稳定性被分析为第一时间点和第二时间点之间的TCR周转,其中所述第一时间点在施用所述癌症治疗剂之前并且所述第二时间点是所述治疗的持续时间期间的时间点。
73.实施方案71的方法,其中所述第二时间点在施用疫苗之前。
74.实施方案70的方法,其中TCR的克隆稳定性使用Jensen-Shannon散度进行分析。
75.实施方案70的方法,其中所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与更高的TCR稳定性有关。
76.实施方案70的方法,其中所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述第一时间点和所述第二时间点之间T细胞克隆的周转减少有关。
77.在一个实施方案中,本文提供了一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,该方法包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述受试者中存在一种或多种遗传变异有关,其中受试者已用测定检测了是否存在一种或多种遗传变异并且已被识别为具有所述一种或多种遗传变异,其中所述一种或多种遗传变异包含ApoE等位基因遗传变异,该ApoE等位基因遗传变异包含(i)包含编码R158C ApoE蛋白的序列的ApoE2等位基因遗传变异或(ii)包含编码C112R ApoE蛋白的序列的ApoE4等位基因遗传变异。
78.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。
79.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂进一步包含抗PD1抗体。
80.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂不包含抗PD1抗体单药治法。
81.实施方案77的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
82.实施方案77的方法,其中所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的纯合子。
83.实施方案77的方法,其中所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的杂合子。
84.实施方案77的方法,其中所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的纯合子。
85.实施方案77的方法,其中所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的杂合子。
86.实施方案77的方法,其中所述受试者包含含有编码ApoE蛋白的序列的ApoE等位基因,所述ApoE蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。
87.实施方案77的方法,其中所述受试者具有rs7412-T和rs449358-T。
88.实施方案77的方法,其中所述受试者具有rs7412-C和rs449358-C。
89.实施方案77的方法,其中ApoE3等位基因是纯合子的参考受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性降低。
90.实施方案77的方法,其中所述测定是遗传测定。
91.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂包含一种或多种肽,所述肽包含癌症表位。
92.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂包含(i)编码权利要求91所述的一种或多种肽的多核苷酸,
(i)或,(ii)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,
(ii)或(iii)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的癌症表位特异性的T细胞受体(TCR)。
93.实施方案77-92中任一项的方法,其中所述癌症治疗剂进一步包含免疫调节剂。
94.实施方案93的方法,其中所述免疫治疗剂是抗PD1抗体。
95.实施方案77的方法,其中所述癌症治疗剂不是单独的纳武利尤单抗或单独的帕博利珠单抗。
96.实施方案77的方法,其中所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908684T>C;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
97.实施方案77的方法,其中所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908822C>T;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
98.实施方案77的方法,其中所述方法进一步包括在施用之前用测定检测所述受试者是否存在所述一种或多种遗传变异。
99.实施方案77的方法,其中所述ApoE2等位基因遗传变异是种系变异。
100.实施方案77的方法,其中所述ApoE4等位基因遗传变异是种系变异。
101.实施方案77的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用包含一种或多种肽的癌症治疗剂,所述肽包含癌症表位;其中所述受试者被确定为具有种系ApoE4等位基因变体。
102.实施方案101的方法,其中所述治疗剂进一步包括以下项中的一种或多种:辅助疗法、细胞因子疗法或免疫调节剂疗法。
103.实施方案101或102的方法,其中所述免疫调节剂疗法是PD1抑制剂,例如抗PD1抗体。
104.实施方案101-103中任一项的方法,其中所述治疗剂不包含PD1抑制剂单药疗法。
105.实施方案77的方法,其中所述方法进一步包括施用提高ApoE活性或包含ApoE活性的药剂。
106.实施方案77的方法,其中所述方法进一步包括施用抑制ApoE活性的药剂。
107.前述实施方案中任一项的方法,其中所述癌症是胰腺细胞癌。
108.前述实施方案中任一项的方法,其中所述治疗剂包含疫苗。
109.前述实施方案中任一项的方法,其中所述治疗剂包含肽疫苗,所述肽疫苗包含至少一种、两种、三种或四种抗原肽。
110.前述实施方案中任一项的方法,其中所述治疗剂包含肽疫苗,所述肽疫苗包含至少一种、两种、三种或四种新抗原肽。
111.前述实施方案中任一项的方法,其中所述治疗剂包含编码肽的核酸,其中所述肽是新抗原肽。
112.前述实施方案中任一项的方法,其中所述治疗剂包含联合疗法和疫苗,所述联合疗法包含一种或多种检查点抑制剂抗体,所述疫苗包含新抗原肽,或编码所述新抗原肽的核酸。
113.实施方案70的方法,其中在施用疫苗之前从所述受试者的外周血样品分析所述克隆组成特性,其中所述疫苗包含至少一种肽或编码肽的多核苷酸,其中所述癌症治疗剂包含新抗原疫苗和抗PD1抗体的组合,其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后、施用或联合施用所述新抗原疫苗。
实施例
实施例1.TIME特征分析方法
在本实施例和以下实施例中,从用新抗原疫苗NEO-PV-01联合纳武利尤单抗(抗PD-1治疗,免疫检查点抑制剂)治疗的黑色素瘤患者中采集肿瘤样品,并从有持久临床获益的受试者和没有持久临床获益的受试者识别TME。NEO-PV-01由至多20种长度为14-35个氨基酸的独特新抗原肽的混合物组成。将肽合并为四组,每组至多五个肽,并在施用时与佐剂混合。NT-001是NEO-PV-01联合纳武利尤单抗的1B期试验,用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱移行细胞癌(TCC)的患者(NCT02897765)。在以下时间点从患者采集外周血(PBMC)和肿瘤样品(图1)。在i)治疗前(治疗前,即第0周纳武利尤单抗治疗前),ii)纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前);和iii)完成NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种后(疫苗接种后)采集所有三种肿瘤类型的肿瘤活检。
在第0周(治疗前,preT)、第10周(疫苗接种前,preV)和第20周(疫苗接种后,postV)采集三份白细胞去除术样品(图1A)。首先,从外周血CD3+ T细胞提取RNA,并进行T细胞受体β链(TCRβ)测序。我们分析了来自试验中34例黑色素瘤患者中的21例的总共57个样品,这些患者的样品来自至少一个时间点。14例患者有持久临床获益(DCB,定义为PFS≥9个月),7例患者没有持久临床获益(肿瘤分期,以及其他特征见表S1)。
通过免疫组织化学和靶向基因表达分析肿瘤活检的多种免疫和肿瘤标志物。使用NanoStringTMnCounter平台对从FFPE块提取的RNA进行靶向基因表达分析。定制的800个基因集包含免疫细胞群的标志物、细胞溶解标志物、免疫激活和抑制以及肿瘤微环境。在用管家基因归一化后计算关键免疫特征的基因特征并用于后续分析。如果单次活检的多个块中的最大肿瘤含量低于20%(由IHC确定),则将活检记为低肿瘤含量,或<20%的肿瘤。
患者特性
用于肿瘤活检分析的黑色素瘤患者是NT001安全性组群的一部分,其中每例患者在数据报告时均已接受至少一剂NEO-PV-01。符合36周无进展生存期(PFS)阶段的患者被归入持久临床获益(DCB)组。未符合36周PFS阶段的患者被归入没有DCB组。表2A显示了基于结果的患者分组。表2B显示了NT001研究的患者组群的人口统计学特征。表2C提供了用于TCR分析的患者年龄、性别和样本量以及DCB状态的数据。
表2A.黑色素瘤组群的研究设计和DCB
表2B.招募时的患者特性
表2C.提供各点TCR测序的年龄、性别、DCB状态和样品可用性的表
外周样品流式细胞术染色方案:
将患者PBMC解冻到FBS中,然后用Lonza X-VIVO 15培养基洗涤以从DMSO中去除细胞。然后在37℃培养基中以1:1000稀释度用benzonase处理细胞30分钟。用培养基洗涤细胞并使用Guava easyCyte流式细胞仪计数。将每个样品2*10^6个细胞铺板用于流式染色并用FACS缓冲液(PBS+0.5%BSA)洗涤一次。然后将细胞与以上列出的表面染色抗体混合物在冰上孵育30分钟,然后用FACS缓冲液洗涤。接下来,将细胞固定并透化以使用两种方法之一(取决于板(panel))在冰上进行细胞内染色20分钟。根据生产商的说明书,使用BDcytofix/cytoperm试剂盒固定和透化使用B细胞板染色的所有细胞。根据生产商的说明书,使用Invitrogen FOXP3染色缓冲液套件固定/透化浓缩物和稀释剂固定和透化用T细胞板染色的所有细胞。根据生产商的说明书,用相应的透化洗涤缓冲液洗涤细胞。然后将细胞与细胞内抗体在相应的透化洗涤缓冲液中在冰上孵育30分钟,用适当的透化洗涤缓冲液洗涤,然后用FACS缓冲液进行最终洗涤。细胞在4℃下保存在FACS缓冲液中,直至在BD LSRFortessa流式细胞仪上进行分析。
T细胞板:CD3 BV421(Sk7)、CD19 APCCy7(791)、CD4 BUV496(SK3)、CD8 BUV805(SK1)、CD45RO BV605(UCHL1)、CD45RA AF700(HI100)、CD62L FITC(DREG-56)、CD27 BV711(M-T271)、ICOS BUV396(DX29)、CD137 BV650(4B4-1)、CD69 BV786(FN50)、PD-1BV510(EH12.1)、CD26 PECF594(M-A261)、CD25 PerCPCy5.5(M-A251)、CTLA4 PECy5(BNI3)和TCF7PE(S33-966),来自BD Biosciences;γ-9APC(B3),来自BioLegend;FOXP3 PECy7(PCH101)和活/死(Live/Dead)APCCy7,来自Invitrogen。
B细胞板:CD19 BUV496(SJ25C1)、CD20 BUV805(2H7)、IgK轻链AF700(G20-193)、CD138 PE(MI15)、CD27 BV786(L128)、IgD BV605(1A6-2)、CD1c BV421(F10/21A3)、IgMBUV396(G20-127)和CD24 BV650(ML5),来自BD Biosciences,CD3 FITC(HIT3a)、CD56 FITC(5.1H11)、CD14 FITC(M5E2)、CD38 BV711(HIT2)、CD269 PECF594(19F2)、IgL轻链PerCPCy5.5(MHL-38)、CD22 BV510(HIB22)、CD267 APC(1A1)、HLA-DR PeCy5(L243)和CD79aPECy7(HM47),来自Biolegend;和Live/Dead APCCy7,来自Invitrogen。
实施例2.TME-TIS评分与黑色素瘤患者的DCB相关(见图2,左)
在本实施例中,研究了测量肿瘤内既存但被抑制的适应性免疫应答的18-基因TIS特征,比较黑色素瘤患者在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周(疫苗接种前)后和完成NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后)有DCB与没有DCB。图2(左)中显示的结果表明TIS特征在有DCB的黑色素瘤患者中富集。还注意到肿瘤突变负荷(TMB)与黑色素瘤患者的DCB无关(图2,右图)。
实施例3.在有DCB的黑色素瘤患者中,与TME特征相关的记忆和效应T细胞样TCF7+CD8+ T细胞增加
在这项示例性研究中,在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和完成NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种之后(疫苗接种后),对肿瘤活检样品中的特定T细胞特征进行分析,其中每例患者在数据报告时已接受至少一剂NEO-PV-01(图3A-3B)。在治疗前时间点有DCB的患者的CD8+ T细胞基因表达增加(图3A)。
图3B显示在有DCB的黑色素瘤患者中记忆和/或效应物样TCF7+CD8+ T细胞特征增加。记忆和/或效应样TCF7+CD8T细胞相关特征源自CD8+ T细胞亚簇,该CD8+ T细胞亚簇表达与记忆和/或效应样表型一致的基因并表达干细胞样转录因子TCF7;这种基因特征的更高表达与DCB相关,并预测转移性黑色素瘤患者的结果。与没有DCB的患者相比,有DCB的黑色素瘤患者显示在肿瘤微环境中TC7+CD8+ T细胞数量增加。
在进行免疫组织化学后,数据与图3B(图4A)中的发现一致。CD8+ T细胞、TCF7和肿瘤细胞(S100)的标志物同时用于检查治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和在完成NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种后(疫苗接种后)有DCB和没有DCB患者的CD8+ T细胞中TCF7的表达。显示了来自每个组群的代表性患者。CD8+TCF7+ T细胞用白色箭头表示。进一步观察到的是,在治疗前时间点(图4B和4C),有DCB和没有DCB患者之间关于这些标志物的差异明显不同,这强调了在NEO-PV-01+纳武利尤单抗开始之前特征的预测价值。
实施例4.黑色素瘤患者中、较高TME B细胞特征与有DCB相关
在进一步的分析中,比较了有DCB和没有DCB黑色素瘤患者在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后)的B细胞特征。DCB患者具有更高的B细胞特征和B细胞基因表达(图5A)。
图5B所示的是与B细胞相关的基因,包括IGKC,在所有三个时间点在个体患者水平上对其进行了分析。热图以log2标度显示基因表达。B细胞基因表达似乎可以预测结果。具有较高B细胞基因表达的患者也具有延长的PFS。B细胞基因的表达似乎也受治疗驱动,PFS延长的患者在治疗后B细胞基因表达增加。B细胞的存在被证明与患者结果改善相关并且与肿瘤中的三级淋巴样结构相关(实施例5)。
实施例5.有DCB的患者中、TIME特征中与三级淋巴样结构(TLS)相关的基因被增强
在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后)在活检中研究TLS特征,如前所述。与三级淋巴样结构相关的基因(包括趋化因子、细胞因子和细胞类型)用于计算TLS特征。
如图6所示,有DCB的患者与三级淋巴样结构的存在相关的基因表达增加。在比较研究中,TLS特征与B细胞特征相关性良好(图7)。多重免疫组织化学分析(图8A、8C)证明存在B细胞标志物CD20+、T细胞标志物CD3+细胞和肿瘤细胞(S100),所有这些细胞同时用于检查有DCB和没有DCB的患者中的三级淋巴样结构。每个组群的代表性患者如图8A所示。白色箭头表示存在单个B细胞和B细胞簇,黄色箭头表示存在T细胞(图8A)。此外,图5A、8B和8C显示在显示有DCB与没有DCB的受试者之间、在治疗前这些标志物的水平存在正差异,进一步证明了标志物的预测价值。
实施例6.有DCB的患者中、TME特征中与细胞毒性CD56dim NK细胞相关的基因表达较高
在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后),在肿瘤活检中研究代表性NK细胞特征。在疫苗接种后的时间点,DCB患者中与溶细胞的CD56dim NK细胞相关的基因表达增加(图9)。该数据表明NK细胞在TME内的免疫反应中的作用。
实施例7.黑色素瘤患者中、MHC II类特征与DCB相关
在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后),在肿瘤活检中研究代表性MHC-II特征。如图10A所示,有DCB的患者具有较高的MHC II类表达,表明治疗前时间点的MHC II类基因表达可预测结果,并且治疗后TME表达增加。
在专门抗原呈递细胞上MHC II类的表达可能潜在地导致CD4+T细胞激活,而在肿瘤细胞上MHC II类的表达将允许CD4+ T细胞识别这些肿瘤细胞。在表达MHCII表达细胞的免疫组织化学检查中,在代表性有DCB和没有DCB肿瘤样品之间观察到显著差异(图10B)。肿瘤细胞上的MHC II类表达与肿瘤中CD4+和CD8+ T细胞的治疗反应和浸润有关。
实施例8.没有DCB的黑色素瘤患者中TME特征中的B7-H3基因表达增加
在治疗之前(治疗前)、纳武利尤单抗单药疗法12周后(疫苗接种前)和NEO-PV-01+纳武利尤单抗疫苗接种完成后(疫苗接种后),在肿瘤活检中研究代表性B7-H3基因特征。如图11所示,没有DCB的患者中抑制性配体B7-H3的表达较高。已知B7-H3过表达有助于免疫抑制,并与不良预后相关。
实施例9.NEO-PV-01疫苗的持久临床获益
在本实施例中,本文提供的是NT-001临床试验的结果,其证明了出乎意料的高DCB。黑色素瘤患者(n=23)表现出36周无进展生存期(PFS)(图12A)。然而,此外,数例患者进一步进展,并在52-55周之间显示出PFS。一例患者被证明继续至超过85周。(图12A)。
在NT-001研究中肽特异性反应的评估中,患者表现出每人约40-62%的疫苗肽呈阳性(图12B)。约5-12种肽在患者体内产生免疫反应。发现约55%的表位产生至少T细胞反应,如通过IFN-γELISpot测量,约42%的表位产生CD4反应,约28%的表位产生CD8反应。还观察到所有患者对可测量的离体免疫反应呈阳性。在观察到的7例黑色素瘤患者中,有4例观察到免疫反应的持久性至少长达52周。
在接受纳武利尤单抗+Neo-PV-01疫苗的一例示例性患者中跟踪免疫反应以评估DCB。据观察,在疫苗接种后第20周和第52周时,暴露于17种免疫肽(IM)中的8种免疫肽5天在患者中触发了高IFN-γ反应(图13A)。评价了在CD3、CD4和PD1+细胞上门控新抗原特异性CD4和新抗原特异性CD8细胞的细胞溶解和功能标志物(图13B),观察到新抗原特异性细胞表达高水平IFN-γ和CD107a。
在对Neo-PV-01疫苗治疗的患者的样品检查中,在第20周时在患者的血液中观察到肽四聚体特异性CD8+ T细胞(图14A)。此外,在疫苗接种后20周时,在肿瘤中检测到新抗原(对应于突变的RICTOR表位)特异性T细胞受体(TCR)(图14B)。用来自治疗前获得的患者的PBMC刺激并用RICTOR突变体特异性TCR转导的A375-B51-01细胞显示高百分比的半胱天冬酶3激活,表明新抗原特异性TCR的高激活和细胞溶解潜力(图14C)。
在每个时间点分析通过来自活检的独立病理学审查的H&E分析。如图15所示,治疗前样品中有DCB和没有DCB的各自评分无法区分。疫苗接种前样品对应于经历12周纳武利尤单抗治疗的患者的肿瘤组织学评估。从对此类患者的检查中可以清楚地看出,即使在单独接受纳武利尤单抗治疗的有DCB的患者中,肿瘤减少也不明显(中图,图15)。然而,在疫苗接种后组中,组织学证明疫苗治疗患者的肿瘤高度减少(减少至约20%),而没有DCB的患者的肿瘤减少程度约为40%或更高。在每个时间点获得最少1-5个活检,结果平均值+/-SEM表示。
这些研究表明,新抗原特异性疫苗诱导特异性DCB,这是长期的,并且最终读出有DCB的患者的肿瘤高度减少。出乎意料的是,本文所述的特异性新抗原疫苗的治疗似乎优于纳武利尤单抗,纳武利尤单抗是研究时用于黑色素瘤的标准护理疗法。
此外,很明显,此处描述的DCB标志物与实际肿瘤减少和疾病病理生理学缓解的高度相关性密切相关。
实施例10.来自外周血单核细胞分析的用于NEO-PV-01治疗的预测生物标志物
本实施例尤其说明了从外周血单核细胞(PBMC)的免疫表型鉴定生物标志物。此外,它表明鉴定出的生物标志物可能是预测性生物标志物。
从参与NT001黑色素瘤临床试验的患者、参与NT001研究的肺和膀胱患者中分离PBMC。使用荧光激活细胞分选对分离的细胞进行免疫表型分析,随后在FlowJo软件上进行分析。这些生物标志物在参与NT001研究的黑色素瘤、肺和膀胱患者的子集上进行训练。这些可以通过(1)试验中未用于训练的患者子集和/或(2)来自后续临床试验的患者进行验证。生物标志物可用作未来患者参与的招募或排除标准,和/或表征患者在治疗过程中的分子反应。
外周样品流式细胞术染色方案:
将患者PBMC解冻到FBS中,然后用Lonza X-vivo培养基洗涤以从DMSO中去除细胞。然后在37℃培养基中以1:1000稀释度用benzonase处理细胞30分钟。用培养基洗涤细胞并使用Guava easyCyte流式细胞仪计数。将每个样品2*106个细胞铺板用于流式染色,并用FACS缓冲液(PBS+0.5%BSA)洗涤一次。然后将细胞与表面染色抗体混合物在冰上孵育30分钟,然后用FACS缓冲液洗涤。接下来,将细胞固定并透化以使用两种方法之一(取决于板)在冰上进行细胞内染色20分钟。根据生产商的说明书,使用BD Cytofix/Cytoperm试剂盒固定和透化所有使用B细胞和骨髓细胞板染色的细胞。根据生产商的说明书,使用InvitrogenFOXP3染色缓冲液套件固定/透化浓缩物和稀释剂固定和透化用T细胞板染色的所有细胞。根据生产商的说明书,用相应的透化洗涤缓冲液洗涤细胞。然后将细胞与细胞内抗体在相应的透化洗涤缓冲液中在冰上孵育30分钟,用适当的透化洗涤缓冲液洗涤,然后用FACS缓冲液进行最终洗涤。细胞在4℃下保存在FACS缓冲液中,直至在BD LSR Fortessa流式细胞仪上运行。使用FlowJo版本10.5.0进行分析。图16Ii-ii显示了用于指定细胞的流式细胞术的示例性门控策略。
将初始B细胞门控为活的单细胞,即CD56-、CD3-、CD14-、CD19+、IgD+和CD27-。将浆细胞样DC(pDC)门控为活的单细胞,即CD3-、CD19-、CD56-、CD14-、CD11c-、CD123+和CD303+。
结果:
在治疗前和治疗后20周对初始T细胞的分析表明,参加NT001研究的患者,在治疗前具有较高初始CD8+ T细胞特征的受试者与黑色素瘤中DCB测量的不良结果相关(图16A)。
对来自三个时间点的黑色素瘤患者的PBMC进行初始T细胞标志物的免疫表型分析,如由标志物CD62L和CD45RA的表达所定义(图16A,上中心图)。在所有三个时间点,当与进展患者相比,获得由治疗开始后9个月无进展生存期定义的持久临床获益的患者具有较高水平的效应记忆T细胞(图16A,左下图)和较低水平的初始T细胞(图16B,右图)。如上所述,来自受试者的外周血样品的PBMC中初始CD8+ T细胞数量与总CD8+ T细胞数量的比率通过流式细胞术来测定。在纳武利尤单抗单药使用、或纳武利尤单抗与新抗原疫苗治疗之后表现出DCB的受试者在治疗前具有约20%(20:100)或更低的初始CD8+:CD8+ T细胞比率。此外,无论治疗是纳武利尤单抗单独使用还是纳武利尤单抗与新抗原疫苗,治疗前较低的初始CD8+T细胞计数与DCB相关,相反,治疗前较高的初始CD8+ T细胞计数与没有DCB相关。因此,治疗前外周血样品中小于总CD8+ T细胞20%的CD8+初始T细胞百分比与DCB相关,如图16A,右下图)。
定量患者外周T细胞受体库的各种特征,以更好地了解他们的免疫***状态以及它与他们对治疗的反应的关系。在该分析中,在患者的治疗前PBMC中计算称为“基尼系数”的系数。它是使用0至1之间的数字表示群体中分布的参数,其中0代表完全克隆型分布,1代表一种克隆型在整个群体中占主导地位的情况。在该分析中,0代表所有T细胞CDR3氨基酸克隆型均以相同频率发现的情况,1代表一个克隆在所有库中占主导地位的情况。与没有持久临床获益的患者相比,具有持久临床获益的患者具有增加的基尼系数,表明库的更偏斜的频率分布与对治疗的反应相关(图16B)。
PBMC中低水平的初始B细胞与DCB相关(图16C)。相反,在使用两种不同的治疗方案(纳武利尤单抗单独使用或纳武利尤单抗与新抗原疫苗)时,治疗前较高的初始B细胞水平与缺乏DCB相关。如上所述,来自受试者的外周血样品的PBMC中初始B细胞数量与总CD19+细胞(泛B细胞标志物)的比率通过流式细胞术来确定。在这种情况下,在治疗前确定的小于70%(70:100)的值与36周时的DCB相关。
对来自三个时间点的黑色素瘤患者的PBMC进行类别转换记忆B细胞的免疫表型分析,如通过标志物IgD和CD27在CD19阳性B细胞上的表达所定义的(图16D,上图)。当与进展的患者(没有DCB)相比时,接受由治疗开始后9个月无进展生存期定义的持久临床获益的患者在所有三个时间点具有更高水平的类别转换记忆B细胞(图16D,下图)。
在从疗法方案获得持久临床获益的黑色素瘤患者中,与未获得持久临床获益的患者相比,治疗前时间点,在肿瘤微环境中观察到更多功能BCR Ig CDR3序列(在观察到的独特序列的数量和CDR3序列的总数方面)(图16E)。这些CDR3序列使用MiXCR从来自治疗前肿瘤活检的短读(short read)RNA-seq数据重建。
对来自三个指定时间点的NSCLC患者的PBMC针对Lin-/CD11c-细胞上表达浆细胞样DC标志物进行免疫表型分析(图16F,上图)。图16F显示PBMC中低水平的浆细胞样树突细胞(DC)与DCB相关。相反,使用两种不同的疗法方案,PBMC中较高的浆细胞样DC与缺乏DCB相关。如图16F的下图所示,来自36周有DCB的受试者的外周血样中具有3:100或更小、或者小于3:100的浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比。使用纳武利尤单抗治疗或新抗原疫苗联合纳武利尤单抗治疗,与治疗前相比,没有DCB组的平均浆细胞样DC显示出在20周时有轻度减少的趋势,而有DCB的受试者的水平没有显著变化。这一观察表明浆细胞样DC水平可能受免疫检查点抑制剂治疗和新抗原疫苗联合治疗的影响,但尽管如此,治疗前高水平的浆细胞样DC是差的治疗反应的指标。
来自三个指定时间点的NSCLC患者的PBMC针对免疫抑制标志物CTLA4在CD4阳性T细胞上的表达进行免疫表型分析(图16G,上图)。与进展的患者(没有DCB)相比,接受治疗开始后9个月无进展生存期定义的持久临床获益的患者在治疗前时间点CD4阳性T细胞上的CTLA4水平较低(图16G,下图)。
来自三个指定时间点的膀胱患者的TCC的PBMC针对初始和记忆T细胞标志物进行免疫表型分析,由标志物CD45RO和CD45RA的表达定义(图16H,上图)。与在疫苗接种后时间点特异性进展的患者相比,接受由治疗开始后6个月无进展生存期定义的持久临床获益的患者具有更高水平的记忆T细胞(图16H,下图)。该标志物可用作评价疫苗治疗之后效果的机制标志物(mechanistic marker)。
以上讨论的结果表明,可以通过在治疗前对这些细胞类型进行定量分析来预测对受试者的治疗结果。由于有DCB和没有DCB患者之间每种细胞类型的百分比明显不同,因此也可以根据细胞百分比来推断结果。
其他参数也同样用于评价DCB的外周血特征。这些包括但不限于:
(a)CD4:CD8T细胞比,
(b)效应记忆T细胞以及初始CD4和CD8T细胞亚群的比例,
(c)T调节细胞的比例,
(d)T细胞PD1表达,
(e)T细胞CTLA-4表达,
(f)γ-δT细胞的比例,
(g)CD11b+CD33+骨髓细胞的比例,
(h)单核细胞的比例,
(i)CD11c+DC的比例,
(j)CD141+CLEC9A+DCs,
(k)浆细胞样DC的比例,
(l)NK细胞的比例(包括激活/抑制受体表达和穿孔素/颗粒酶B表达),以及
(m)B细胞的比例。
实施例11.用纳武利尤单抗和新抗原肽治疗的黑色素瘤组群中的ApoE变体
ApoE变体与正在进行的临床试验的黑色素瘤组群中的病变尺寸相关,该临床试验使用纳武利尤单抗联合新抗原肽。如图17所示,根据受试者是ApoE2杂合子、ApoE4杂合子、ApoE4纯合子还是ApoE3纯合子对受试者进行分类。ApoE3纯合等位基因是参考等位基因。每个线图代表靶病变总和的百分比变化,病变增加显示为高于基线的值,而病变减少显示为低于基线。综上所述,发现ApoE4是一种保护性变体,如从其基线肿瘤病变尺寸或在疗法过程中病变尺寸的变化测量的,对于ApoE4变体是纯合子或杂合子的受试者随时间对纳武利尤单抗+新抗原肽呈阳性反应。类似的研究正在肺癌和膀胱癌组群中进行。
实施例12:帕博利珠单抗单药治疗的黑色素瘤组群中的ApoE变体
在这项示例性研究中,重新分析了涉及帕博利珠单抗(抗PD1疗法,检查点抑制剂)黑色素瘤组群的临床试验数据,以评价ApoE保护性变体(Hugo等人,2016,Cell165,35-44)。在这项研究中,受试者用检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗。如表3中提供的数据所示,当治疗剂是抗PD1单药治疗时,无ApoE遗传变体显示出与治疗结果具有特异性相关性。
表3.患者基因型和对帕博利珠单抗的药物反应
实施例13:TCR库分析和DCB
在NT-001临床试验(NCT02897765)中,为了评估综合外周分析是否传达黑色素瘤患者对个性化新抗原癌症疫苗(NEO-PV-01)联合纳武利尤单抗的反应的预测能力,分析患者的TCR库特征和免疫细胞亚群的频率。
登记在新抗原疫苗试验NT-001(NCT02897765)的黑色素瘤组群中的患者用纳武利尤单抗联合个性化新抗原疫苗NEO-PV-01(图18)。在第0周(preT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前))、第10周(preV=疫苗接种前)和第20周(postV=疫苗接种后)采集三份白细胞去除术样品。
通过在双端原始测序fastq文件上运行MiXCR(版本3.0.12)的许可副本生成TCR库。参数包括物种说明(人、hsa)、起始材料(RNA)、没有衔接子的5'和3'引物(分别为v和c引物),以及搜索TCRβ链(trb)。
TCRβCDR3克隆型通过去除非功能性序列(框外序列或含有终止密码子的序列)过滤。基于总计数中每个克隆的克隆计数计算克隆频率。
外周血样品分析:对分离的T细胞RNA进行靶向TCRβ链基因座的arm-PCR和TCR测序。分析了来自21例患者的65个样品的TCR库的克隆组成特性。为了检测频率分布的偏度,在每个时间点、针对全库克隆性参数检测TCR身份(identity)和频率数据集。计算DE50、基尼系数、香农熵、洛伦兹曲线以及独特核苷酸和氨基酸互补决定区3(CDR3)的数量以检测TCR身份和频率与DCB状态的相关性(图19A和19B)。
TCR库多样性/克隆性分析:克隆尺寸名称(图20A、图20B和图20C)基于克隆频率,Fi如下所示:稀有(Fi<1e-6)、小(1e-6≤Fi<1e-5)、中等(1e-5≤Fi<1e-4)、大(1e-4≤Fi<1e-3)和超扩增(1e-3≤Fi)。计算每个样品的核苷酸(nt)/氨基酸(aa)TCRβCDR3的独特数量。全球多样性/克隆性系数计算如下:
·DE50–aa CDR3克隆型根据它们的频率以降序排序。计算该排序频率向量的累积频率。将等于或大于0.50的第一个值的等级除以独特aa CDR3克隆型的总数以获得DE50值。例如,如果库的40个最频繁克隆(但不是39个)占该库中由1000个克隆组成的克隆总数的50%,则DE50值将为0.04。
·基尼系数-范围在0(所有克隆是相同频率-库多样性)和1(频率由一个克隆主导,库克隆性)之间。使用“DescTools”R包中的“基尼”函数计算。
·香农熵-值越高表示频率的不均等程度越高。使用“DescTools”R包中的“熵”函数计算。
·洛伦兹曲线-类似于DE50估算值,但在DE0和DE100之间是连续曲线。使用“DescTools”R包中的“Lc”函数计算。
·平方和-平方和测量值计算为每个平方的aa CDR3克隆型的频率之和。
这些参数表明DCB患者在所有三个时间点外周T细胞库的克隆性增加。TCR库参数与患者年龄、性别、TMB等的类似比较显示没有相关性(数据未显示)。综上所述,这些数据表明,甚至在治疗开始之前,在DCB患者中NT-001黑色素瘤患者的外周TCR库克隆性增加,并且可以作为治疗成功的微创生物标志物。为了确定显著性,比较在每个时间点单独没有DCB患者的DCB的每个尺寸名称/类别中的克隆分数(图20A、20B和20C)。有意思的是,在preT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前)和preV=疫苗接种前施用)每个尺寸名称/类别似乎代表DCB状态的显著预测因子,而在postV=疫苗接种后施用时,只有超扩增类别显示出显著差异。这些结果表明DCB患者以较小克隆为代价增加了较大克隆的比例,并且特别富集超扩增克隆。此外,在HD和DCB患者之间检测到类似的差异,但在没有DCB的患者中未检测到。
洛伦兹曲线(图21A和21B)的分析显示了在DCB中而不是在没有DCB患者样品中、CDR3序列的更高不均等的明显趋势。
检测周转率,如通过Jensen Shannon散度(JSD,图22A)所测量,结果显示周转率也与DCB状态相关(图22B)。分析每个库中最频繁的克隆(涵盖库的前20%),测量了preV(疫苗接种前施用)和postV(疫苗接种后施用)时间点的JSD,与preT=治疗前相比(第0周纳武利尤单抗前)。两种比较均表明DCB患者的JSD值显著降低,表明T细胞克隆的周转率较低。显示了在一些患者中延长观察时间段的结果(图22C)。无论用于计算的库的比例如何,这种差异仍显著。值得注意的是,DCB患者的库不仅在preT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前)和preV(疫苗接种前)时间点之间保持稳定,而且在preT=治疗前(第0周纳武利尤单抗前)和postV(疫苗接种后)之间保持稳定,而没有DCB患者的库继续发生变化。
为了进一步表征库的稳定性,使用如图23A所示的维恩图检测了所有三个时间点的重叠。在图23C中显示了仅在一个时间点(A、B、C)中检测到的克隆的累积频率,在图23D中显示了两个时间点(D、E、F),以及在图23B中显示了在所有三个样品中发现的持久性克隆(G段)。该分析表明,DCB患者中持久性T细胞克隆(在G段中)的累积频率显著增加(图23B),代价是仅在一个时间点(A、B、C段,图23C)检测到克隆。重要的是,在DCB患者和没有DCB患者之间、在G段中独特克隆的数量上没有检测到显著差异(图23F)。
DCB患者中持续性克隆(G段)的累积频率增加,因为具有较大的克隆,而不是更多的克隆。这通过分析DCB和没有DCB克隆中的独特氨基酸进一步证实(图23F)。
比较DCB与没有DCB患者,相似数量的独特持久性克隆与具有不同累积频率的这些克隆之间的差异指出了所有克隆性的差异。为了直接检验这一假设,我们检测了基尼系数与持久性克隆累积频率之间的关联。发现与G段克隆的累积频率呈强正相关(图23G),这表明库克隆性和库稳定性相关联。当将TCR克隆性(基尼系数)与仅在一个时间点检测到的克隆的累积频率进行比较时,趋势逆转。
将G段克隆的累积频率与外周血单核细胞(PBMC)中免疫细胞亚群的频率进行比较。流式细胞术用于对我们的PBMC进行表型分析,重点关注T和B细胞群。在患者中发现G段克隆的累积频率与效应-记忆/记忆CD8+和CD4+ T细胞的频率之间存在强正相关,以及与初始T细胞区室呈相反趋势(图23H)。数据表明,CD8、CD4和B细胞的记忆或效应-记忆表型与稳定性增加相关,而初始表型则相反。从TCRβCDR3测序中收集有关B细胞表型的见解的能力促进了从整体上观察我们患者免疫***的状态。进行了额外的全身测量,包括来自有DCB和没有DCB患者的临床实验室结果之间的差异,包括肝和肾功能测定(ALT-SGPT、AST-SGOT、肌酐)、血红蛋白浓度和红细胞(RBC)计数(图24A,上图)和其他化学组(葡萄糖、钾等)。这些测量中的一些与TCR库的克隆性和稳定性强烈相关(图24A,下图)。这些发现进一步支持了以下观点,即这些黑色素瘤患者的免疫***状态以多种可测量的方式表达。累积了在试验的所有三个时间点测量的来自每例患者的40多项特征,包括TCRβ测序克隆特征、外周CD4和CD8T细胞以及B细胞的表型,以及临床实验室结果。接下来,检查在基线(治疗前)进行的测量是否能够预测DCB。为了降低所有这些特征的维数并从中提取信号,使用主成分分析(PCA),这是一种无监督的降维算法,该算法试图沿其轴用最大方差来表示数据。矩阵被居中和缩放,并使用“stats”R包中的R函数“prcomp”计算PCA。从旋转矩阵(图24D)检索不同测量对PC1的载荷或贡献。基于将患者归类为PC1<0或PC1>0进行Kaplan-Meier分析。使用“生存期”R包中的“survfit”函数执行计算,并使用“survminer”R包中的“ggsurvplot”函数进行绘图。使用对数比检验计算P值,使用单变量Cox比例风险回归模型计算风险比。该分析采用多种方法进行,每种方法均包括基线处不同的外周测量集。
该算法使用从我们的患者测量的所有基线特征运行。重要的是,该算法没有提供有DCB/没有DCB患者临床状态的标签。当沿缩小维度的两个最显著的轴(PC1和PC2)绘制患者时,很明显该算法沿PC1将DCB患者和没有DCB患者分开(图24B),(表4A和4B)。将与所有11个健康供体(HD)共享的每例患者的克隆分数相对于他们的PC1评分作图(图24C)。与所有11个HD共享的克隆被定义为公共克隆,这些克隆在库之外的比例被定义为公开性(publicness)。公开性增加的患者的PC1值显著降低。
PC1<0(实心箭头)患者与PC1>0(钝箭头)患者的PFS的Kaplan-Meyer曲线(图25)。PC1阳性患者的PFS显著改善。
肿瘤样品分析:
使用RNA作为源材料,使用iRepertoire靶向TCR测定或Personalis RNAseq进行治疗前和MiXCR测序分析,对患者的肿瘤活检样品进行分析。图26中显示的结果表明来自肿瘤的含有CDR3的独特氨基酸/TCR计数。这并不表明在DCB患者样品中检测到更多克隆。
MiXCR Personalis RNA-seq克隆检测和iRep外周血库之间共享的克隆数通过维恩图区域进行分析。G段似乎具有最多重叠量(图27)。
图28显示了来自追踪肿瘤***中的肿瘤克隆频率的数据。每条线代表来自一例患者的数据。
总之,与没有DCB的患者相比,检测到DCB患者的TCR库克隆性和稳定性水平显著更高,并且这些特征与T细胞记忆表型呈强正相关。此外,出人意料的是,在B细胞记忆表型中也发现了同样的情况。分析特征的主成分分析(PCA)产生强预测能力,使我们能够从治疗前数据中确定DCB状态。总体上,这些结果表明,即使在T细胞和B细胞区室之间,对治疗成功很重要的几个***特征也是相关的,这可能指出区分DCB和非DCB患者的潜在的、固有的免疫健康状态。
表4A.主成分分析表
表4A.PCA表(续)
Claims (113)
1.一种治疗患有肿瘤的患者的方法,其包括:
(a)确定从所述患者采集的样品对生物标志物呈阳性或阴性,所述生物标志物预测所述患者可能对第一治疗剂产生抗肿瘤反应,所述第一治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的所述一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),以及
(b)如果存在所述生物标志物,则用包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者;或如果不存在所述生物标志物,则用不包含所述第一治疗剂的治疗方案治疗所述患者,其中所述生物标志物包含肿瘤微环境(TME)特征。
2.根据权利要求1所述的方法,其中TME基因特征包含B细胞特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征、MHC II类特征或功能性Ig CDR3特征。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述B细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CD20、CD21、CD3、CD22、CD24、CD27、CD38、CD40、CD72、CD79a、IGKC、IGHD、MZB1、MS4A1、CD138、BLK、CD19、FAM30A、FCRL2、MS4A1、PNOC、SPIB、TCL1A、TNFRSF17或其组合。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述TLS特征指示三级淋巴样结构的形成。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述三级淋巴样结构代表淋巴细胞的聚集体。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述TLS特征包含基因的表达,所述基因包含CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
7.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述TIS特征包含炎症基因、细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞表面相互作用蛋白、肉芽因子或其组合。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述TIS特征包含CCL5、CD27、CD274、CD276、CD8A、CMKLR1、CXCL9、CXCR6、HLA-DQA1、HLA-DRB1、HLA-E、IDO1、LAG3、NKG7、PDCD1LG2、PSMB10、STAT1、TIGIT或其组合。
9.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述效应/记忆样CD8+T细胞特征包含基因的表达,所述基因包含CCR7、CD27、CD45RO、CCR7、FLT3LG、GRAP2、IL16、IL7R、LTB、S1PR1、SELL、TCF7、CD62L或其任何组合。
10.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述HLA-E/CD94特征包含基因CD94(KLRD1)、CD94配体、HLA-E、KLRC1(NKG2A)、KLRB1(NKG2C)或其任何组合的表达。
11.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述HLA-E/CD94特征进一步包含HLA-E:CD94相互作用水平。
12.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述NK细胞特征包含基因CD56、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、IFN、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、NCR1、XCL1、XCL2、IL21R、KIR2DL3、KIR3DL1、KIR3DL2或其组合的表达。
13.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述MHC II类特征包含基因的表达,所述基因是HLA,所述HLA包含HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DRB5或其组合。
14.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述生物标志物包含含有三级淋巴样结构(TLS)特征的TME基因特征的子集;其中所述TLS特征包含基因CCL18、CCL19、CCL21、CXCL13、LAMP3、LTB、MS4A1或其组合。
15.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述功能性Ig CDR3特征包含功能性Ig CDR3的丰度。
16.根据权利要求15所述的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度通过RNA-seq确定。
17.根据权利要求15或16所述的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度是来自受试者的TME样品的细胞的功能性Ig CDR3的丰度。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法,其中所述功能性Ig CDR3的丰度为2^7个或更多个功能性Ig CDR3。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括:向生物标志物阳性患者施用所述第一治疗剂、改变剂量或时间间隔的所述第一治疗剂、或第二治疗剂。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括:不向生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂或第二治疗剂。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括向所述生物标志物阳性患者施用增加剂量的所述第一治疗剂。
22.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括修改向所述生物标志物阳性患者或所述生物标志物阴性患者施用所述第一治疗剂的时间间隔。
23.一种用于检测患有肿瘤的患者是否存在基线生物标志物的方法,所述生物标志物预测所述患者可能对治疗剂治疗产生抗肿瘤反应,所述治疗剂包含(i)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(ii)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(iii)包含所述一种或多种肽或者编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(iv)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR),所述方法包括:
(a)获得已从所述患者的肿瘤分离的基线样品;测量肿瘤微环境(TME)基因或所述基因的子集中每个基因的基线表达水平;
(b)归一化所测量的基线表达水平;从归一化表达水平计算TME基因特征的基线特征评分;
(c)比较所述TME基因特征的所述基线特征评分与参考评分;和,
(d)根据与来自所述治疗剂的持久临床获益(DCB)相关的结果,将所述患者分类为生物标志物阳性或生物标志物阴性。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述TME特征包含权利要求2-18中的一项或多项的特征,或其子集。
25.一种用于治疗患者中癌症的药物组合物,所述患者检测为对生物标志物呈阳性,其中所述组合物治疗剂包含(a)包含蛋白的新表位的一种或多种肽,(b)编码所述一种或多种肽的多核苷酸,(c)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,或(d)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的新表位特异性的T细胞受体(TCR);和至少一种药学上可接受的辅料;并且其中所述生物标志物是包含选自以下的基因特征的治疗中生物标志物:包含B细胞特征的TME基因特征、三级淋巴样结构(TLS)特征、肿瘤炎症特征(TIS)、效应/记忆样CD8+T细胞特征、HLA-E/CD94特征、NK细胞特征和MHCII类特征。
26.根据权利要求25所述的药物组合物,其中所述TME特征包含权利要求2-18中任一项或多项的特征,或其子集。
27.一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,其包括:施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与在用癌症治疗剂治疗之前存在一种或多种外周血单核细胞特征有关;并且其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血中第一单核细胞类型与第二单核细胞类型的细胞计数比率的阈值。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
29.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌。
30.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌。
31.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。
32.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含抗PD1抗体。
33.根据权利要求27所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含所述新抗原疫苗和所述抗PD1抗体的组合,其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后施用或联合施用所述新抗原疫苗。
34.根据权利要求32或33所述的方法,其中所述抗PD1抗体是纳武利尤单抗。
35.根据权利要求27所述的方法,其中所述阈值是最大阈值。
36.根据权利要求27所述的方法,其中所述阈值是最小阈值。
37.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最大阈值。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最大阈值为约20:100。
39.根据权利要求37或38所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的初始CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为20:100或更小、或者小于20:100。
40.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值为约40:100。
42.根据权利要求40或41所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的的效应记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为40:100或更大、或者大于40:100。
43.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率的最小阈值为约10:100。
45.根据权利要求43或44所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的类别转换记忆B细胞与总CD19+B细胞比率为10:100或更大、或者大于10:100。
46.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值。
47.根据权利要求46所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中初始B细胞与总CD19+B细胞比率的最大阈值为约70:100。
48.根据权利要求46或47所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的初始B细胞与总CD19+B细胞比率为70:100或更小、或者小于70:100。
49.根据权利要求37-48中任一项所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
50.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值。
51.根据权利要求50所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率的最大阈值为约3:100。
52.根据权利要求50或51所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的浆细胞样树突细胞与总Lin-/CD11c-细胞比率为3:100或更小、或者小于3:100。
53.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+T细胞比率的最大阈值。
54.根据权利要求50所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+T细胞比率的最大阈值为约9:100。
55.根据权利要求50和51所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的CTLA4+CD4 T细胞与总CD4+T细胞比率为9:100或更小、或者小于9:100。
56.根据权利要求50-55中任一项所述的方法,其中所述癌症是非小细胞肺癌。
57.根据权利要求27所述的方法,其中所述一种或多种外周血单核细胞特征中的至少一种包含所述受试者的外周血样品中记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述受试者的外周血样品中记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率的最小阈值为约40:100或约55:100。
59.根据权利要求57和58所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为40:100或更大、或者大于40:100。
60.根据权利要求57和58所述的方法,其中所述受试者的外周血样品的记忆CD8+T细胞与总CD8+T细胞比率为55:100或更大、或者大于55:100。
61.根据权利要求57-60中任一项所述的方法,其中所述癌症是膀胱癌。
62.一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,其包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,并且其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与至少在施用所述癌症治疗剂之前的时间点从所述受试者的外周血样品中分析的TCR库的克隆组成特性有关。
63.根据权利要求62所述的方法,其中潜在患者中TCR库的克隆组成特性由相对于健康供体的TCR多样性具有相对较低TCR多样性来定义。
64.根据权利要求62或63所述的方法,其中所述克隆组成特性通过包括对所述TCR或其片段进行测序的方法进行分析。
65.根据权利要求62所述的方法,其中TCR库的克隆组成特性由所述TCR的克隆频率分布来定义。
66.根据权利要求62-65任一项的方法,其中所述TCR库的克隆组成特性通过计算TCR克隆的频率分布模式来进一步分析。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述TCR克隆的频率分布模式使用以下项中的一种或多种进行分析:基尼系数、香农熵、DE50、平方和以及洛伦兹曲线。
68.根据权利要求62所述的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述TCR的克隆性增加有关。
69.根据权利要求62所述的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与中等和/或大和/或超扩增尺寸的TCR克隆的频率增加有关。
70.根据权利要求62所述的方法,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与根据权利要求63-69中任一项所述的TCR库的克隆组成特性有关,其中在施用治疗有效量的癌症治疗剂之前从所述受试者的外周血样品分析克隆组成特性。
71.根据权利要求62所述的方法,其中TCR库的克隆组成特性包含TCR克隆稳定性的量度。
72.根据权利要求70或71所述的方法,其中所述TCR的克隆稳定性被分析为第一时间点和第二时间点之间的TCR周转,其中所述第一时间点在施用所述癌症治疗剂之前并且所述第二时间点是所述治疗的持续时间期间的时间点。
73.根据权利要求71的方法,其中所述第二时间点在施用疫苗之前。
74.根据权利要求70所述的方法,其中TCR的克隆稳定性使用Jensen-Shannon散度进行分析。
75.根据权利要求70所述的方法,其中所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与更高的TCR稳定性有关。
76.根据权利要求70所述的方法,其中所述受试者对癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述第一时间点和所述第二时间点之间T细胞克隆的周转减少有关。
77.一种治疗有需要的受试者中癌症的方法,其包括:向所述受试者施用治疗有效量的癌症治疗剂,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加,其中所述受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性增加与所述受试者中存在一种或多种遗传变异有关,其中所述受试者已用测定检测了是否存在一种或多种遗传变异且已被识别为具有所述一种或多种遗传变异,其中所述一种或多种遗传变异包含ApoE等位基因遗传变异,所述ApoE等位基因遗传变异包含(i)包含编码R158C ApoE蛋白的序列的ApoE2等位基因遗传变异或(ii)包含编码C112R ApoE蛋白的序列的ApoE4等位基因遗传变异。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含新抗原肽疫苗。
79.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂进一步包含抗PD1抗体。
80.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂不包含抗PD1抗体单药疗法。
81.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
82.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的纯合子。
83.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者是所述ApoE2等位基因遗传变异的杂合子。
84.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的纯合子。
85.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者是所述ApoE4等位基因遗传变异的杂合子。
86.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者包括含有编码ApoE蛋白的序列的ApoE等位基因,所述ApoE蛋白不是R158C ApoE蛋白或C112R ApoE蛋白。
87.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者具有rs7412-T和rs449358-T。
88.根据权利要求77所述的方法,其中所述受试者具有rs7412-C和rs449358-C。
89.根据权利要求77所述的方法,其中对ApoE3等位基因是纯合子的参考受试者对所述癌症治疗剂产生反应的可能性降低。
90.根据权利要求77所述的方法,其中所述测定是遗传测定。
91.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含一种或多种肽,所述肽包含癌症表位。
92.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂包含(i)编码权利要求91所述的一种或多种肽的多核苷酸,
a.或,(ii)包含所述一种或多种肽或编码所述一种或多种肽的多核苷酸的一种或多种APC,
b.或(iii)对与HLA蛋白复合的一种或多种肽的癌症表位特异性的T细胞受体(TCR)。
93.根据权利要求77-92中任一项所述的方法,其中所述癌症治疗剂进一步包含免疫调节剂。
94.根据权利要求93所述的方法,其中所述免疫治疗剂是抗PD1抗体。
95.根据权利要求77所述的方法,其中所述癌症治疗剂不是单独的纳武利尤单抗或单独的帕博利珠单抗。
96.根据权利要求77所述的方法,其中所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908684T>C;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
97.根据权利要求77所述的方法,其中所述一种或多种遗传变异包含chr19:44908822C>T;其中所述一种或多种遗传变异的染色***置根据UCSC hg38来定义。
98.根据权利要求77所述的方法,其中所述方法进一步包括在施用之前用测定检测所述受试者是否存在所述一种或多种遗传变异。
99.根据权利要求77所述的方法,其中所述ApoE2等位基因遗传变异是种系变异。
100.根据权利要求77所述的方法,其中所述ApoE4等位基因遗传变异是种系变异。
101.根据权利要求77所述的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用包含一种或多种肽的癌症治疗剂,所述肽包含癌症表位;其中所述受试者被确定为具有种系ApoE4等位基因变体。
102.根据权利要求101所述的方法,其中所述治疗剂进一步包括以下项中的一种或多种:辅助疗法、细胞因子疗法或免疫调节剂疗法。
103.根据权利要求101或102所述的方法,其中所述免疫调节剂疗法是PD1抑制剂,例如抗PD1抗体。
104.根据权利要求101-103中任一项所述的方法,其中所述治疗剂不包含PD1抑制剂单药治法。
105.根据权利要求77所述的方法,其中所述方法进一步包括施用提高ApoE活性或包含ApoE活性的药剂。
106.根据权利要求77所述的方法,其中所述方法进一步包括施用抑制ApoE活性的药剂。
107.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述癌症是胰腺细胞癌。
108.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述治疗剂包含疫苗。
109.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述治疗剂包含肽疫苗,所述肽疫苗包含至少一种、两种、三种或四种抗原肽。
110.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述治疗剂包含肽疫苗,所述肽疫苗包含至少一种、两种、三种或四种新抗原肽。
111.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述治疗剂包含编码肽的核酸,其中所述肽是新抗原肽。
112.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述治疗剂包含联合疗法和疫苗,所述联合疗法包含一种或多种检查点抑制剂抗体,所述疫苗包含新抗原肽,或编码所述新抗原肽的核酸。
113.根据权利要求70所述的方法,其中在施用疫苗之前从所述受试者的外周血样品分析所述克隆组成特性,其中所述疫苗包含至少一种肽或编码肽的多核苷酸,其中所述癌症治疗剂包含新抗原疫苗和抗PD1抗体的组合,其中在单独施用抗PD1抗体一段时间后、施用或联合施用所述新抗原疫苗。
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