CN113896674A - 一种阿普斯特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，公开了一种阿普斯特的合成方法，以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛(I)为原料，通过与手性诱导试剂反应得到(E)‑N‑((R)‑叔丁基亚磺酰基)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)甲亚胺(II)，再与二甲砜反应得到(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)‑2‑(甲基磺酰基)‑1‑(R)‑叔丁基亚磺酰胺(III)；接着通过酸水解得到(1S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺，然后再与3‑乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应，即可得到阿普斯特(IV)。本发明通过对合成路线进行改进，以3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲醛为原料，利用三步反应即可得到阿普斯特，为合成阿普斯特药物分子给出了一种新路径，并且总收率达到56％，产物光学纯度超过95.5％ee。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，更具体地，涉及一种阿普斯特的合成方法，制得的阿普斯特能够作用治疗银屑病关节炎的药物使用。
背景技术
阿普斯特
是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。该药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者。阿普斯特作为炎症信号调节器的作用机制使得其对强直性脊柱炎、***、特应性皮炎和溃疡性结肠炎等多种其他疾病具有潜在的疗效。阿普斯特的化学名称为：2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-4-(2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。其结构如下:
目前已发现的较为广泛使用的合成阿普斯特的方法是通过N-乙酰基-L-亮氨酸对其外消旋体进行动力学拆分。其外消旋体可以通过多种方法获得，例如，通过碱促进的二甲砜与醛和双三甲基硅基氨基锂原位形成的亚胺的1,2加成。尽管具有合成路线短和试剂相对便宜的特点，但由于二甲砜对亚胺的竞争性双加成作用和中间物的R对映体的浪费，这种合成方法的总收率较低通常只有10％～20％。
近年来，许多研究者较为深入地研究了通过不对称催化制备手性胺的反应。目前有两种代表性的方法可用于合成阿普斯特药物的活性成分。
Ruchelman报告了一个以Rh/(S,R)-t-Bu Josiphos为催化剂，对磺酰烯胺进行不对称氢化的方法。[Ruchelman,A.L.et al,Enantioselective synthesis of theapremilast aminosulfone using catalytic asymmetric hydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry.2015,26,553-559]。烯胺底物通过3-乙氧基-4-甲氧基苯腈与双三甲基硅基胺的锂盐加成制备，收率为83％，随后在2mol％的手性铑络合物的存在下，在90psi H2下以2,2,2-三氟乙醇为溶剂，50℃进行氢化得到手性胺，收率为78％(分两步进行)，ee值为95.7％。如果要进一步提升ee值则需要用N-乙酰-L-亮氨酸进行拆分。
Syu等人开发了一种手性铑(I)-二烯催化剂，能够一步合成β-芳基β-亚氨基砜[Syu,J.-F.et al,Asymmetric Synthesis ofβ-Arylβ-Imido Sulfones Using RhodiumCatalysts with Chiral Diene Ligands:Synthesis of Apremilast.Org.Lett.2019,21,4614-4618]。芳基硼酸与乙烯基甲基砜在该催化剂的存在下可以高对映选择性地进行共轭加成得到阿普斯特，合成率为89％，效率为97％。尽管这些方法具有总体产量高和出色的不对称诱导的优点，但昂贵的起始原料和潜在的重金属残留限制了其的工业应用。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种阿普斯特的合成方法，其中通过对合成路线进行改进，以低成本的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料(相比于其他合成路线中普遍使用的3-乙氧基-4-甲氧基苯乙酮(单价2783￥/25g，毕得医药，纯度98％，2021年8月31日价格)，本发明所采用的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料成本低，单价为65￥/25g，毕得医药，纯度98％，2021年8月31日价格)，利用三步反应即可得到阿普斯特，为合成阿普斯特药物分子给出了一种新路径，并且总收率达到56％，远高于目前大多数报道的10％～20％，产物光学纯度超过95.5％ee，且合成路线中不需要使用危险的试剂如正丁基锂，也不需要使用铑等昂贵且对人体毒性较大的重金属，部分过量的反应物可以经过简单后处理回收，具有工业化的潜力。
为实现上述目的，按照本发明，提供了一种阿普斯特的合成方法，其特征在于，该方法对应的合成路线如下：
具体是以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，通过与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺在脱水剂存在的条件下反应得到结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺，再将得到的反应产物与二甲砜在碱存在的条件下反应得到结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；接着将得到的反应产物通过酸溶液水解得到(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，再将得到的反应产物与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应，即可得到结构式如(IV)所示的阿普斯特。
作为本发明的进一步优选，生成得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺的反应具体是：以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，加入溶剂、脱水剂和手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，当反应进度达到预先设定的目标要求后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，从而得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺。
作为本发明的进一步优选，所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述脱水剂为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或无水硫酸铜；底物与所述手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1～1.2；底物与所述脱水剂的摩尔比为1：1～2，更优选为1：2；所述搅拌反应的温度为15℃～40℃，更优选为35℃。
作为本发明的进一步优选，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应具体是：以结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺为原料，加入二甲砜、碱和溶剂，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，原料完全转化后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；
优选的，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应，除了碱参与外，还配合有Lewis添加剂的参与；相应的，是向结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺原料中，加入二甲砜、碱、Lewis添加剂和溶剂，然后再进行搅拌反应。
作为本发明的进一步优选，所述碱选自双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、正丁基锂，更优选为双三甲基硅基氨基锂；所述溶剂为四氢呋喃；所述Lewis添加剂选自无水氯化锂、无水氯化镁、无水氯化铝、无水氯化亚铁、无水氯化镍、无水氯化铜、无水溴化铜、三氟化硼-***，更优选为无水氯化锂；所述搅拌反应的温度为-78℃～-60℃，更优选为-78℃；底物与所述二甲砜的摩尔比为1：1～20，更优选为1：10；底物与所述碱的摩尔比为1：1～10，更优选为1：3；底物与所述Lewis添加剂的摩尔比为1：0.1～2，更优选为1：0.5或1：1。
作为本发明的进一步优选，生成得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的反应具体是：以结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺为原料，加入酸溶液和溶剂的混合物，进行搅拌反应，反应结束后除去溶剂并用***洗涤，再用碱调节pH值至碱性，接着用乙酸乙酯萃取即可得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。
作为本发明的进一步优选，所述溶剂为甲醇；所述酸溶液和溶剂的混合物中，酸的浓度为1M～3M，更优选为1M；底物与酸的摩尔比为1：2～10；所述搅拌反应的温度为0℃～25℃，更优选为0℃；所述酸为硫酸、磷酸、盐酸、甲磺酸、柠檬酸中的至少一种，更优选为盐酸。
作为本发明的进一步优选，生成得到所述结构式如(IV)所示的阿普斯特的反应具体是：以所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺为原料，加入溶剂和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，当反应进度达到预先设定的目标要求后，停止反应，除去溶剂，然后加入二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液，用饱和氯化钠溶液洗涤后用乙酸乙酯萃取分离即可得到所述结构式如(IV)所示的阿普斯特。
作为本发明的进一步优选，所述溶剂为冰醋酸或三乙胺；底物与所述3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1～1.5，更优选为1：1.2；所述搅拌反应的温度为80～130℃，更优选为120℃。
通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，能够取得以下有益效果：
(1)本发明中阿普斯特的合成方法，原料易得，路线短，只需要三步反应合成，总产率高达65％，最终产品的光学纯度可到95.5％ee。
(2)本发明的合成路线中避免了丁基锂等易燃强碱试剂的使用，大大提高了工艺的安全性。
本发明还对反应条件(如反应试剂的配比等)等做了进一步优选，以实现更好的合成效果。本发明中化合物Ⅲ的合成非常关键。在前期的探索当中，我们发现二甲砜可能会对底物(Ⅱ)进行两次加成，进一步分析认为是在反应过程当中二甲砜负离子先对亚胺加成以后形成了中间体负离子(Ⅴ)，而这种中间体负离子经分子内氢转移过程会形成新的碳负离子物种(Ⅵ)随后跟另一分子亚胺加成(过程a)，这会导致主产物的产率降低。为了尽量避免该副反应的发生，提高主产物的产率，我们还对合成方法进行了进一步的优选，期望通过提高二甲砜的浓度来减少分子内氢转移过程。本发明筛选了从1eq到20eq二甲砜的量，来探究其反应效果。实验表明，当量控制在10eq有很好的效果，能够得到61％的收率。本发明还通过优选引入Lewis添加剂，能够进一步提高化合物Ⅲ的合成效果。虽然在没有Lewis添加剂的情况下已经能够获得61％的较高收率，但是通过加入Lewis添加剂稳定中间体负离子(过程b)可以进一步提高主产物的产率。在筛选了多种常见的Lewis添加剂后，本发明进一步优选使用无水氯化锂作为Lewis添加剂，添加量可进一步优选为当量0.5eq～1eq，均能取得高于80％的收率。
综上，本发明阿普斯特的合成方法，其合成路线从商品化原料出发，只需要3步反应，总收率和产物光学纯度高，所用原料成本较低，安全性较高，有利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明合成阿普斯特的路线图。
图2是实施例1所得产物(Ⅳ)阿普斯特的1H NMR图(400MHz，CDCl3)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
总的来说，本发明阿普斯特的合成路线图如图1所示，从3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(Ⅰ)出发，经三步合成得到最终产物阿普斯特(Ⅳ)；其中，由化合物II得到化合物III的反应，既可以在有Lewis添加剂的条件下进行，也可以在没有Lewis添加剂的条件下进行。
以下为具体实施例：
实施例1
本发明合成方法是从3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛出发，通过与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺进行一步缩合得到相应的带有手性硫中心的亚胺，随后与二甲砜在双三甲基硅基氨基锂和氯化锂的存在下进行加成反应再经盐酸水解后得到(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，最后和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应得到阿普斯特。当然，盐酸也可以用其他种类的酸(如硫酸、磷酸、甲磺酸、柠檬酸等)替换。
具体包括以下步骤：
(1)在50mL干燥烧瓶中加入1.21g(R)-叔丁基亚磺酰胺(10mmol)及15mL干燥四氢呋喃，搅拌均匀后加入4.1g钛酸四乙酯(20mmol)，加毕后室温搅拌1小时，随后向体系中滴加溶解有1.8g 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(Ⅰ)的四氢呋喃溶液10mL，滴加完成后保持室温反应过夜，用TLC监测反应进度。通过TLC监测反应进度时，当反应进度达到预先设定的目标要求后(如前后时刻反应进度变化不大、反应基本完全时)，加入4mL饱和碳酸钠溶液，析出大量固体，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。粗产物分离后最终得到2.7g白色固体(Ⅱ)，产率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,3H),3.96(s,3H),1.52(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.0,153.1,148.8,127.4,124.8,111.2,110.9,64.4,57.6,56.1,22.6,14.7.
(2)在干燥的50mL烧瓶中加入1.9g二甲砜(20mmol)，44mg无水氯化锂(1.0mmol)及10mL干燥四氢呋喃。体系用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，随后缓慢滴加6mL 1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(6mmol)。加完后搅拌反应0.5小时，随后滴加溶解有476mg化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液4mL，滴毕后再搅拌反应1小时，整个过程保持-78℃。反应完成后，向体系中加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，随后加入20mL乙酸乙酯然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，分离后得到黄色固体(Ⅲ)624mg(83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.97(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.98(dt,J＝7.9,4.8Hz,1H),4.49(d,J＝4.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.81(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),3.46(dd,J＝14.3,5.3Hz,1H),2.71(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H),1.23(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)149.7,148.8,130.7,119.6,112.2,111.6,64.6,60.7,56.4,56.0,54.2,42.5,22.5,14.7.
(3)在25mL烧瓶中加入380mg化合物(Ⅲ)(1.0mmol)及1M盐酸的甲醇溶液10mL(例如，可以将37wt％的浓盐酸与一定量的甲醇混合，使混合物中HCl的浓度为1mol/L即可)，室温下搅拌反应2小时。反应结束后旋蒸除去大部分溶剂，然后加入10mL饱和氯化钠溶液，用***萃取3次，有机相弃去，然后用1M的氢氧化钠溶液调节无机相至pH～10，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，无需进一步纯化。干燥完成后旋干即得到黄色固体产物手性胺中间体270mg，产率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.93(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.63(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.29(m,2H),2.94(s,3H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.2,148.7,135.3,118.9,111.8,111.6,64.3,61.5,55.1,50.7,40.6,13.8.
(4)在干燥的25mL烧瓶中加入270mg手性胺中间体(1mmol)，246mg3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1.2mmol)，及5mL冰醋酸，120℃加热回流反应6小时。反应完成后旋蒸除去溶剂，然后向其中加入6mL二氯甲烷及4mL饱和碳酸氢钠溶液室温下搅拌15分钟然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，纯化，得到392mg黄色固体阿普斯特(Ⅴ)，产率85％。ee值为95.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.48(s,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.3Hz,2H),6.86(m,1H),5.89(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),4.58(dd,J＝14.4,10.5Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.74(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.89(s,3H),2.29(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)169.6,169.2,167.5,149.8,148.7,137.7,136.2,131.1,129.3,125.0,120.3,118.3,115.2,112.5,111.5,64.6,56.0,54.6,48.6,41.7,25.0,14.7。
实施例2
本实施例不采用Lewis添加剂，大体步骤与实施例1步骤基本相同，仅步骤2存在不同；本实施例对应的步骤(2)具体如下：
(2)在干燥的50mL烧瓶中加入190mg二甲砜(2mmol)，及10mL干燥四氢呋喃。体系用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，随后缓慢滴加2mL 1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(2mmol)。加完后搅拌反应0.5小时，随后滴加溶解有476mg化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液4mL，滴毕后再搅拌反应1小时，整个过程保持-78℃。反应完成后，向体系中加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，随后加入20mL乙酸乙酯然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，分离后得到黄色固体(Ⅲ)211mg(28％)。
实施例3
本实施例不采用Lewis添加剂，大体步骤与实施例1步骤基本相同，仅步骤2存在不同；本实施例对应的步骤(2)具体如下：
(2)在干燥的50mL烧瓶中加入3.8g二甲砜(40mmol)，及10mL干燥四氢呋喃。体系用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，随后缓慢滴加12mL 1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(12mmol)。加完后搅拌反应0.5小时，随后滴加溶解有476mg化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液4mL，滴毕后再搅拌反应1小时，整个过程保持-78℃。反应完成后，向体系中加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，随后加入20mL乙酸乙酯然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，分离后得到黄色固体(Ⅲ)464mg(61％)。
实施例4
本实施例大体步骤与实施例1步骤基本相同，仅步骤2存在不同；本实施例对应的步骤(2)具体如下：
(2)在干燥的50mL烧瓶中加入1.9g二甲砜(20mmol)，170mg无水氯化锂(4mmol)及10mL干燥四氢呋喃。体系用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，随后缓慢滴加6mL 1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(6mmol)。加完后搅拌反应0.5小时，随后滴加溶解有476mg化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液4mL，滴毕后再搅拌反应1小时，整个过程保持-78℃。反应完成后，向体系中加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，随后加入20mL乙酸乙酯然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，分离后得到黄色固体(Ⅲ)482mg(64％)。
实施例5
本实施例不采用Lewis添加剂，大体步骤与实施例1步骤基本相同，仅步骤2存在不同；本实施例对应的步骤(2)具体如下：
(2)在干燥的100mL烧瓶中加入1.9g二甲砜(20mmol)，10mL干燥四氢呋喃。体系用干冰-丙酮浴冷却至-78℃，随后缓慢滴加20mL 1M双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(20mmol)。加完后搅拌反应0.5小时，随后滴加溶解有476mg化合物(Ⅱ)的四氢呋喃溶液4mL，滴毕后再搅拌反应1小时，整个过程保持-78℃。反应完成后，向体系中加入6mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，随后加入20mL乙酸乙酯然后用饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。得到粗产物，分离后得到黄色固体(Ⅲ)498mg(65％)。
上述实施例所采用的各原料及试剂，除特别说明外，均由市售购得；其中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度>98％，钛酸四乙酯含33％～35％二氧化钛，二甲砜纯度>99％，(R)-叔丁基亚磺酰胺纯度>99.6％，盐酸为分析纯AR，甲醇为分析纯AR，冰醋酸为分析纯AR，四氢呋喃为分析纯AR经钠丝干燥后制得。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种阿普斯特的合成方法，其特征在于，该方法对应的合成路线如下：
具体是以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，通过与手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺在脱水剂存在的条件下反应得到结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺，再将得到的反应产物与二甲砜在碱存在的条件下反应得到结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；接着将得到的反应产物通过酸溶液水解得到(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，再将得到的反应产物与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐反应，即可得到结构式如(IV)所示的阿普斯特。
2.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺的反应具体是：以结构式如I所示的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，加入溶剂、脱水剂和手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，当反应进度达到预先设定的目标要求后用饱和碳酸钠溶液淬灭反应，从而得到所述结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺。
3.如权利要求2所述合成方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷；所述脱水剂为钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或无水硫酸铜；底物与所述手性诱导试剂(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1～1.2；底物与所述脱水剂的摩尔比为1：1～2，更优选为1：2；所述搅拌反应的温度为15℃～40℃，更优选为35℃。
4.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应具体是：以结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺为原料，加入二甲砜、碱和溶剂，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，原料完全转化后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，经饱和氯化钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取后得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺；
优选的，生成得到所述结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺的反应，除了碱参与外，还配合有Lewis添加剂的参与；相应的，是向结构式如II所示的(E)-N-((R)-叔丁基亚磺酰基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)甲亚胺原料中，加入二甲砜、碱、Lewis添加剂和溶剂，然后再进行搅拌反应。
5.如权利要求4所述合成方法，其特征在于，所述碱选自双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠、正丁基锂，更优选为双三甲基硅基氨基锂；所述溶剂为四氢呋喃；所述Lewis添加剂选自无水氯化锂、无水氯化镁、无水氯化铝、无水氯化亚铁、无水氯化镍、无水氯化铜、无水溴化铜、三氟化硼-***，更优选为无水氯化锂；所述搅拌反应的温度为-78℃～-60℃，更优选为-78℃；底物与所述二甲砜的摩尔比为1：1～20，更优选为1：10；底物与所述碱的摩尔比为1：1～10，更优选为1：3；底物与所述Lewis添加剂的摩尔比为1：0.1～2，更优选为1：0.5或1：1。
6.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺的反应具体是：以结构式如III所示的(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)-1-(R)-叔丁基亚磺酰胺为原料，加入酸溶液和溶剂的混合物，进行搅拌反应，反应结束后除去溶剂并用***洗涤，再用碱调节pH值至碱性，接着用乙酸乙酯萃取即可得到所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。
7.如权利要求6所述合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇；所述酸溶液和溶剂的混合物中，酸的浓度为1M～3M，更优选为1M；底物与酸的摩尔比为1：2～10；所述搅拌反应的温度为0℃～25℃，更优选为0℃；所述酸为硫酸、磷酸、盐酸、甲磺酸、柠檬酸中的至少一种，更优选为盐酸。
8.如权利要求1所述合成方法，其特征在于，生成得到所述结构式如(IV)所示的阿普斯特的反应具体是：以所述(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)-2-(甲基磺酰基)乙胺为原料，加入溶剂和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，进行搅拌反应，并通过TLC监测反应进度，当反应进度达到预先设定的目标要求后，停止反应，除去溶剂，然后加入二氯甲烷与饱和碳酸氢钠溶液，用饱和氯化钠溶液洗涤后用乙酸乙酯萃取分离即可得到所述结构式如(IV)所示的阿普斯特。
9.如权利要求8所述合成方法，其特征在于，所述溶剂为冰醋酸或三乙胺；底物与所述3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1～1.5，更优选为1：1.2；所述搅拌反应的温度为80～130℃，更优选为120℃。
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