CN113880755B - 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法 - Google Patents

2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种2‑溴‑5‑(三氟甲氧基)吡啶的制备方法，包括以下步骤：2‑溴‑5‑羟基吡啶(化合物1)与二氟溴乙酸乙酯(化合物1A)在有机碱的存在下反应，生成化合物2；化合物2在碱性试剂存在下发生酯基水解反应，生成化合物3；化合物3与草酰氯在N,N‑二甲基甲酰胺催化下羧基发生酰氯化，将其反应液浓缩后和2,2'‑偶氮二异丁腈(AIBN)滴入2‑巯基吡啶氮氧化物钠盐(化合物3A)的三氯溴甲烷溶液中，得到化合物4；将四氟硼酸银溶液滴入化合物4的溶液中，反应生成最终产物2‑溴‑5‑(三氟甲氧基)吡啶。本发明的方法具有原料环保易得、条件温和、易操作、适合公斤级生产等优点。

Description

2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法。
背景技术
含氟有机分子由于其独特的物理性质和生物活性，在医药、农化和材料科学中普遍存在。因此，近年来将氟引入有机分子的新合成方法得到了广泛研究，三氟甲氧基因其具有较高的电负性(χ＝3.7)、独特的正交构象(相对于芳香环)、高亲脂性和高代谢稳定性而受到药学研究的特别关注。由于杂环结构在医药和农化研究中的重要性以及氟原子和氟化基团的普遍使用，三氟甲氧基取代杂环结构的制备方法在不断尝试中。
2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(式一)被作为合成药物(WO201144181)以及农药中间体(WO2010040461)，其合成方法已有报道。
专利(WO201144181)报道了以2-氯-5-羟基吡啶为原料与硫光气反应生成2-氯-5-(三氯甲氧基)吡啶，再在在三氟化锑作用下生成2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶，最后与三甲基溴硅烷反应生成2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶。该路线的关键原料三氟化锑及硫光气都是有毒危险化学品，购买和使用也都受到很大限制，不适合放大生产。而文献(EuropeanJournal of Organic Chemistry，(31)，6043-6066)也采用了和上述专利中相同的起始原料以及类似的三步合成方法，只是第二步是用氟化氢的吡啶溶液作为氟化试剂生成2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶，该试剂由于腐蚀性强，对设备和操作要求苛刻。(路线一)
专利(WO200655187)以2-溴吡啶-5-硼酸为起始原料，在双氧水作用下生成2-溴-5-羟基吡啶，再与五氟化锑反应生成最终产物2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(路线二)。所用氟化试剂五氟化锑是一种毒性大、对环境有危害的危险化学品，购买和使用都受到很多限制，不适合放大生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术的缺陷，提供一种原料环保易得、条件温和、易操作、适合公斤级生产的2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：
一种2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法，具体包括以下步骤：
1)化合物1与二氟溴乙酸乙酯在有机碱的存在下发生氧烷基化反应，生成化合物2；
2)化合物2在碱性试剂存在下发生酯基水解反应，生成化合物3；
3)化合物3与草酰氯在N,N-二甲基甲酰胺催化下羧基发生酰氯化反应，将其反应液浓缩后和2,2'-偶氮二异丁腈滴入到2-巯基吡啶氮氧化物钠盐的三氯溴甲烷溶液中，生成化合物4；
4)将四氟硼酸银溶液滴入化合物4溶液中反应，生成化合物5，即最终产物2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶；
反应式如下：
具体的，所述步骤1中，化合物1与二氟溴乙酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1:3。
具体的，所述步骤1中，溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮中的一种或多种的组合。
具体的，所述步骤1中，反应有机碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、吡啶、三乙胺中的一种或多种的组合。
具体的，所述步骤1中，反应时间为12-24小时。
具体的，所述步骤1中，化合物1与二氟溴乙酸乙酯在20℃-80℃的溶液中搅拌反应。
优选的，所述化合物1与二氟溴乙酸乙酯在在20℃-40℃搅拌反应。
优选的，所述步骤2中，化合物2与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:2。
具体的，所述步骤2中，溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、水中的一种或多种的组合。
具体的，所述步骤2中，反应所用碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化锂。
具体的，所述步骤2中，反应时间为6-24小时。
具体的，所述步骤2中，化合物2与碱性试剂在0℃-80℃搅拌反应。
优选的，所述化合物2与碱性试剂在40℃-60℃搅拌反应。
具体的，所述步骤3的反应操作为：将草酰氯加入到化合物3与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中。
优选的，所述草酰氯的滴加温度保持在-10℃-10℃，反应温度为-10℃-40℃。
具体的，所述步骤3的反应操作为：化合物3酰氯化的反应浓缩液与2,2'-偶氮二异丁腈溶液滴加到2-巯基吡啶氮氧化物钠盐的三氯溴甲烷溶液中。
优选的，反应时间为1-5小时，
优选的，反应温度为20℃-100℃。
具体的，浓缩的反应液和2,2'-偶氮二异丁腈滴加时间为1-6小时。
优选的，其特征在于，反应时间为2-3小时。
优选的，滴加时间为2-4小时。
具体的，所述步骤3中，化合物3与草酰氯的投料摩尔比为1:1～1:3。
具体的，所述步骤3中，化合物3与N,N-二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1:0.1～1:0.5。
具体的，所述步骤3中，化合物3与溶剂的体积比为1:2～1:4。
具体的，所述步骤3中，化合物3与2,2'-偶氮二异丁腈的投料摩尔比为1:0.1～1:0.5。
具体的，所述步骤3中，化合物3与2-巯基吡啶氮氧化物钠盐的投料摩尔比为1:0.5～1:1。
优选的，化合物3与草酰氯的投料摩尔比为1:1～1:2。
优选的，化合物3与2,2'-偶氮二异丁腈的投料摩尔比为1:0.1～1:0.3。
优选的，化合物3与2-巯基吡啶氮氧化物钠盐的投料摩尔比为1:0.5～1:0.8。
优选的，所述步骤3中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。
具体的，所述步骤4的反应操作为：将四氟硼酸银加入到化合物4的低温溶液中，再升温反应。
具体的，化合物4的溶液温度为-70℃～-40℃。
具体的，反应温度为0℃-80℃。
优选的，反应温度为0℃-40℃。
具体的，所述步骤4中，化合物4与四氟硼酸银的投料摩尔比为1:1～1:3。
具体的，所述步骤4中，所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。
具体的，所述步骤4中，反应时间为4-12小时。
具体的，所述步骤4中，化合物4与四氟硼酸银的投料摩尔比为1:1～1:2。
优选的，反应时间为4-8小时。
本发明的技术思路主要在于：第一步是由2-溴-5-羟基吡啶(化合物1)与二氟溴乙酸乙酯(化合物1A)发生氧烷基化反应，生成2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸乙酯(化合物2)，第二步是化合物2水解酯基得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸(化合物3)，前两步反应溶剂需求量少，条件温和，易操作；第三步是化合物3在氧代二氟乙酸基上经过脱羧后发生自由基反应上溴，生成2-溴-5-(溴二氟甲氧基)吡啶(化合物4)，第四步是化合物4经过与四氟硼酸银(AgBF4)的氟化反应，生成最终产物2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(化合物5)。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.与现有技术相比本发明第一步选取了易得的2-溴-5-羟基吡啶(化合物1)作为起始原料，经过氧烷基化和酯基水解两步反应，得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸(化合物2)，反应条件温和，反应溶剂用量小，后处理简单，两步反应总收率大于85％；第三步在氧代二氟乙酸基上进行脱羧上溴反应，第四步通过氟取代二氟溴甲基上溴的反应，得到最终产物2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(化合物5)，克服了直接在氧代二氟乙酸基上用氟基取代羧基的困难，避免直接使用腐蚀性非常强的氟化氢的吡啶溶液，反应收率高，条件温和，适合公斤级生产，整个反应路线中避免了使用硫光气、三氟化锑等有毒危险化学品。
2.与现有技术相比本发明原料易得，反应收率高，条件温和，整个反应路线中避免了使用有毒、腐蚀性强的氟化试剂，适合公斤级生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶
第一步：2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
在2-溴-5-羟基吡啶1(5.0kg，1.0eq)和二氟溴乙酸乙酯(化合物1A)(11.67kg，2.0eq)的四氢呋喃(THF)(10L)溶液中，在0℃氮气气氛下加入叔丁醇钾(t-BuOK)(4.83kg，1.5eq)。将反应混合物加热到20℃，搅拌16小时。显示化合物1被完全消耗。用浓盐酸调节用浓盐酸调节反应pH值5～6，真空浓缩。浓缩液用石油醚稀释，再用1％HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次洗涤。合并有机层后干燥，减压过滤浓缩。得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸乙酯(化合物2)(8.35kg，收率94.35％，纯度96.13％)，为黄色油状物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.47(m,3H)，4.33-4.50(m,2H)，7.38-7.67(m,2H)，8.33(s,1H)。LCMS:(M+H)+＝295.8。
第二步：2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸的合成
在0℃，将氢氧化钠(NaOH)(1.26kg，1.1eq)加入到化合物2(8.5kg，1.0eq)的四氢呋喃(THF)(17L)和水(1.7L)的溶液中，反应混合物加热到20℃后，再搅拌16小时。监测显示化合物2被完全消耗。用浓HCl调节反应pH至3～4，真空浓缩。浓缩液用THF稀释后过滤。滤液再减压浓缩，得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸(化合物3)(6kg，收率76.37％，纯度97.94％)，为灰白色固体。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.52(m,1H)，7.53-7.61(m,1H)，8.36(d,J＝2.80Hz,1H)。LCMS:(M+H)+＝267.8。
第三步：2-溴-5-(溴二氟甲氧基)吡啶的合成
将化合物3(3kg，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(81.82g，86.12mL，0.1eq)溶解在二氯甲烷(CH2Cl2)(24L)中，在0℃下加入草酰氯(1.70kg，1.18L，1.2eq)。混合物反应在20℃搅拌1小时，真空浓缩。然后将浓缩液和2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN)(1.19mol，0.1eq)溶解于27L的二氯甲烷(CH2Cl2)中，在80℃下滴加到2-硫吡啶1-氧化物钠(化合物3A)(40％水溶液，～3.3mol/L，0.50eq)的三氯溴甲烷(BrCCl3)(3.3L)悬浮液中。120分钟后监测显示化合物3被完全消耗。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。有机相用盐水多次洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后滤液真空浓缩。浓缩液经石油醚/乙酸乙酯＝99:1的硅胶层析纯化，得到化合物4(1.86kg，收率53.26％，纯度97.3％)，为黄色油状物。HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.52(m,1H)，7.53-7.61(m,1H)，8.36(d,J＝2.80Hz,1H)。LCMS:(M+H)+＝303.6。
第四步：2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的合成
将化合物4(3.5kg，1eq)的二氯甲烷(DCM)(25L)溶液冷却至-70℃，然后加入四氟硼酸银(AgBF4)(2.70kg，1.2eq)。将得到的混合物缓慢加热至20℃，并搅拌4小时后，监测显示化合物4已完全消耗。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩。得到最终产物5(2.61kg，收率91.13％，纯度97.63％)，为黄色油状物。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H)，7.57(d,J＝8.8Hz,1H)，8.36(d,J＝2.8Hz,1H)。F NMR:(400MHz,CDCl3)δ-58.394。LCMS:(M+H)+＝241.8。
实施例二
2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶
第一步：2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
在2-溴-5-羟基吡啶1(2g,1.0eq)和二氟溴乙酸乙酯(化合物1A)(5.84g,2.5eq)的四氢呋喃(THF)(4mL)溶液中，在0℃氮气气氛下加入叔丁醇钾(t-BuOK)(1.93g,1.5eq)。将反应混合物加热到20℃，搅拌16小时。显示化合物1被完全消耗。用浓盐酸调节用浓盐酸调节反应pH值5～6，真空浓缩。浓缩液用石油醚稀释，再用1％HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次洗涤。合并有机层后干燥，减压过滤浓缩。得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸乙酯(化合物2)(3.2g，收率91.3％，纯度97.0％)，为黄色油状物。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.42(m,3H)，4.40-4.45(m,2H)，7.27-7.53(m,2H)，8.33(s,1H)。LCMS:(M+H)+＝295.8。
第二步：2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸的合成
在0℃，将氢氧化钠(NaOH)(0.3g，1.1eq)加入到化合物2(2g，1.0eq)的四氢呋喃(THF)(8mL)和水(1.6mL)的溶液中，反应混合物加热到20℃后，再搅拌16小时。监测显示化合物2被完全消耗。用浓HCl调节反应pH至3～4，真空浓缩。浓缩液用THF稀释后过滤。滤液再减压浓缩，得到2-((6-溴吡啶-3-基)氧代)-2,2-二氟乙酸(化合物3)(1.77g，收率95.7％，纯度97.9％)，为灰白色固体。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.64(m,1H)，7.65-7.66(m,1H)，8.30(d,J＝2.80Hz,1H)。LCMS:(M+H)+＝267.8。
第三步：2-溴-5-(溴二氟甲氧基)吡啶的合成
将化合物3(2g，1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.06mL，0.1eq)溶解在二氯甲烷(CH2Cl2)(16mL)中，在0℃下加入草酰氯(1.13g，0.79mL，1.2eq)。混合物反应在20℃搅拌1小时，真空浓缩。然后将浓缩液和2,2'-偶氮二异丁腈(AIBN)(0.1eq)溶解于18mL的二氯甲烷(CH2Cl2)中，在40℃下滴加到2-硫吡啶1-氧化物钠(化合物3A)(40％水溶液，～3.3mol/L，0.50eq)的三氯溴甲烷(BrCCl3)(3mL)悬浮液中。120分钟后监测显示化合物3被完全消耗。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。有机相用盐水多次洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和滤液真空浓缩。浓缩液经石油醚/乙酸乙酯＝99:1的硅胶层析纯化，得到化合物4(1.44g，收率62.2％，纯度97.6％)。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.41(m,1H)，7.44-7.57(m,1H)，8.35(d,J＝2.80Hz,1H)。LCMS:(M+H)+＝303.6。
第四步：2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的合成
将化合物4(2g，1eq)的二氯甲烷(DCM)(15.4mL)溶液冷却至-70℃，然后加入四氟硼酸银(AgBF4)(1.93g，1.5eq)。将得到的混合物缓慢加热至20℃，并搅拌4小时后，监测显示化合物4已完全消耗。用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到最终产物5(1.44g，收率88.3％，纯度97.9％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J1＝8.8Hz,J2＝2.4Hz,1H)，7.55(d,J＝8.8Hz,1H)，8.34(d,J＝2.8Hz,1H)。LCMS:(M+H)+＝241.8。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。

Claims (24)

1.一种2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在化合物1与二氟溴乙酸乙酯1A的四氢呋喃溶液中，在0℃氮气气氛下加入叔丁醇钾，将反应混合物加热到20℃，搅拌16小时，显示化合物1被完全消耗，用浓盐酸调节反应pH值至5-6，真空浓缩，浓缩液用石油醚稀释，用1%HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液依次洗涤，合并有机层后干燥，减压过滤浓缩，得到化合物2；其中，化合物1与二氟溴乙酸乙酯1A的投料摩尔比为1:1～1:3；
2)化合物2在碱性试剂存在下发生酯基水解反应，生成化合物3；
3)化合物3与草酰氯在N,N-二甲基甲酰胺催化下羧基发生酰氯化反应，将其反应液浓缩后和2,2'-偶氮二异丁腈滴入到2-巯基吡啶氮氧化物钠盐3A的三氯溴甲烷溶液中，生成化合物4；
4)将化合物4的二氯甲烷溶液冷却至-70℃，然后加入四氟硼酸银，将得到的混合物缓慢加热至20℃，并搅拌4小时，检测显示化合物4已完全消耗，用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取，合并有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩，得到化合物5，即最终产物2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶；其中，化合物4与四氟硼酸银的投料摩尔比为1:1～1:2；
。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、水中的一种或多种的组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，反应所用碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化锂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，反应时间为6-24小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中，化合物2与碱性试剂在0℃-80℃搅拌反应。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物2与碱性试剂在40℃-60℃搅拌反应。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的反应操作为：将草酰氯加入到化合物3与N,N-二甲基甲酰胺的溶液中。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述草酰氯的滴加温度保持在-10℃-10℃，反应温度为-10℃-40℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3的反应操作为：化合物3酰氯化的反应浓缩液与2,2'-偶氮二异丁腈溶液滴加到2-巯基吡啶氮氧化物钠盐3A的三氯溴甲烷溶液中。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，反应时间为1-5小时。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，反应温度为20℃-100℃。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，浓缩的反应液和2,2'-偶氮二异丁腈滴加时间为1-6小时。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，反应时间为2-3小时。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，滴加时间为2-4小时。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3与草酰氯的投料摩尔比为1:1～1:3。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3与N,N-二甲基甲酰胺的投料摩尔比为1:0.1～1:0.5。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3与溶剂的体积比为1:2～1:4。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3与2,2'-偶氮二异丁腈的投料摩尔比为1:0.1～1:0.5。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，化合物3与2-巯基吡啶氮氧化物钠盐3A的投料摩尔比为1:0.5～1:1。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，化合物3与草酰氯的投料摩尔比为1:1～1:2。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，化合物3与2,2'-偶氮二异丁腈的投料摩尔比为1:0.1～1:0.3。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，化合物3与2-巯基吡啶氮氧化物钠盐3A的投料摩尔比为1:0.5～1:0.8。
24.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤3中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或多种的组合。
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