CN113845691B - 一种二维或三维纤维素基多孔抗菌材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，是以纤维素为主体材料，以酸为催化剂，以烷基二醛为交联剂，通过化学方法接枝抗生素，再将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，采用溶胶‑凝胶法制备成的二维纤维素基多孔抗菌材料或纤维素基多孔抗菌微球。本发明纤维素基抗菌材料不溶于水和常规的有机溶剂，有效的减少了抗生素因为易溶产生的水污染问题。本发明纤维素基抗菌材料对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用，是一种稳定、高效、广谱、可食的抗菌剂，且具有极低的细胞毒性。本发明二维纤维素基抗菌多孔材料、三维纤维素基抗菌微球均具有良好的耐胃酸性，可以作为口服型抑菌材料，过胃酸后直接抑菌肠道细菌。
Description
技术领域
本发明属于功能材料领域，涉及一种二维或三维纤维素基多孔抗菌材料及其制备方法，具体涉及一种接枝改性的纤维素基抗菌材料及其制备方法。
背景技术
众所周知，常规医疗程序(例如手术、重症监护医学和感染治疗)离不开抗生素。然而，抗生素的滥用导致大量致病菌产生耐药性，严重危害人类的生命健康。研究人员预测，到2050年，抗菌素耐药性将导致超过1000万人死亡，超过癌症的死亡率。因此，研制一种不同于传统抗生素的新型、高效、安全的抗菌材料极具市场价值。
壳聚糖基抗菌剂(CAMs)，特别是壳聚糖微米和纳米颗粒，被认为是具有应用前景的抗生素替代品之一。CAMs对各种病原体显示出强大的广谱抗菌活性，在体外和细胞系中不会引起毒性，并且在很长一段时间内几乎不会产生抗菌素耐药性。然而，与抗生素相比，CAMs对各种病原体的抗菌活性相对较低。
纤维素是取之不尽用之不竭的天然高分子，具有大量可修饰的羟基位点、无毒、良好的生物相容性，在大多数溶剂中稳定。因此，纤维素被认为是新型抗菌材料的优良主体材料。近年来，人们研究了多种新型纤维素类抗菌材料，如季铵化纤维素抗菌材料、金属氧化物/纤维素抗菌材料、壳聚糖/纤维素抗菌材料等。这些纤维素基抗菌材料通过修饰功能性抗菌分子或与抗菌材料混合，对许多病原菌显示出显着的抑制作用。然而，因为季铵化功能分子和金属氧化物的存在，大部分的纤维素抗菌剂主要用于环境杀菌上。而壳聚糖/纤维素抗菌材料中，抑菌性主要来源于壳聚糖。壳聚糖对病原体抗菌活性较低的问题也限制了壳聚糖/纤维素材料的应用。
因此，若能研发一种环保、稳定、广谱抑菌性高且廉价的纤维素基抗菌材料，将极具市场价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种环保、稳定、广谱抑菌性高且廉价的纤维素基抗菌材料。该纤维素基抗菌材料以纤维素为主体材料，通过缩醛反应在亲水不溶于水的纤维素上接枝硫酸卡那霉素、盐酸卡那霉素等抑菌成分，制得粉末状纤维基抑菌材料；随后，为进一步提高了纤维素基抑菌材料的比表面积，在碱/尿素水溶液或者离子液体中溶解粉末状纤维素基抑菌材料，通过溶胶-凝胶法制得二维多孔的纤维素基抑菌材料和三维多孔的纤维素基抑菌微球。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，所述的纤维素基抗菌材料是以纤维素为主体材料，以酸为催化剂，以烷基二醛为交联剂，通过化学方法接枝抗生素，再将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，采用溶胶-凝胶法制备成的二维纤维素基多孔抗菌材料或纤维素基多孔抗菌微球。
所述的纤维素为α-纤维素、棉纤维素、纸浆中的一种或多种。所述的纸浆中纤维素的纯度>85％。
所述的抗生素为盐酸卡那霉素、硫酸卡那霉素。
所述的纤维素与抗生素的质量比为1:0.001～1:1。
所述的烷基二醛为戊二醛、乙二醛、己二醛、壬二醛中的一种或多种。
所述的纤维素和烷基二醛的质量比为1:0.01～1:1。
所述的酸为浓度为0.1～1M的盐酸、硫酸、醋酸溶液、磷酸溶液；纤维素和酸的质量体积比1:1～500g/μL。
所述的低温碱/尿素溶液的温度≤-20℃，碱、尿素和水的质量比为3～12:5～18:85～70；所述的离子液体为[BmimCl]离子液体。
本发明的另一个目的是提供一种所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、将纤维素和抗生素分散在水中，加入酸性溶液，搅拌均匀；
步骤(2)、避光条件下，往步骤(1)所得溶液中加入烷基二醛，10～50℃搅拌1～24h；
步骤(3)、步骤(2)反应后样品进行过滤，收集颗粒，水洗，真空干燥；
步骤(4)、将步骤(3)得到的样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，采用溶胶-凝胶法制备得到二维纤维素基多孔多孔抗菌材料或纤维素基多孔抗菌微球。
步骤(1)中，所述的酸性溶液为浓度为0.1～1M的盐酸、硫酸、醋酸溶液、磷酸溶液；纤维素和酸性溶液的质量体积比1:1～500g/μL。
步骤(4)中，步骤(3)得到的样品与低温碱/尿素溶液或者离子液体的用量比为1:10～1:40g/mL。
所述的纤维素基多孔抗菌材料为二维纤维素基多孔抗菌材料时，将步骤(3)得到的样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，将得到的溶液(为溶胶)浸泡在酸性溶液或有机溶剂中，发生相转变，从液相转变成固相，收集固相，水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到二维纤维素基多孔抗菌材料；其中，所述的酸性溶液为醋酸、盐酸、磷酸，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙二醇、丙酮；或将步骤(3)得到的样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，密封、50℃热处理至少24h，得到纤维素基二维凝胶，纤维素基二维凝胶用酸性水溶液或纯水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到二维纤维素基多孔抗菌材料。
所述的纤维素基多孔抗菌材料为纤维素基多孔抗菌微球时，将步骤(3)得到的样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，将得到的溶液滴加至溶剂中，收集固相，水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到纤维素基多孔抗菌微球；其中，所述的溶剂为醋酸、盐酸、磷酸等酸性溶液或乙醇、甲醇、乙二醇、丙酮等极性有机溶剂。
本发明的另一个目的是提供所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料在制备口服型抑菌制剂的应用。
本发明的有益效果：
与现有先对纤维素进行修饰醛，再接枝抑菌材料相比，本发明不需要前修饰纤维素，而是直接将纤维素与卡那霉素通过戊二醛接枝，链接的位点是纤维素的羟基和卡那的羟基，属于羟醛反应，反应更为简单、快捷。
本发明纤维素基抗菌材料不溶于水和常规的有机溶剂，有效的减少了抗生素因为易溶产生的水污染问题。
本发明纤维素基抗菌材料对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用，是一种稳定、高效、广谱、可食的抗菌剂，且具有极低的细胞毒性。本发明二维纤维素基抗菌多孔材料、三维纤维素基抗菌微球均具有良好的耐胃酸性，可以作为口服型抑菌材料，过胃酸后直接抑菌肠道细菌。
本发明三维纤维素基抗菌微球或二维纤维素基抗菌多孔材料具备多孔结构，具备较大的比表面积和BSA吸附量，可以固定药物、蛋白等。
附图说明
图1为平板计数法中直接观测实施例1纤维素基抗菌材料对大肠杆菌的抑制作用。A)原始菌液；B)α-纤维素对大肠杆菌的抑制作用；C)纤维素基抗菌材料对大肠杆菌的抑制作用。
图2为平板计数法中直接观测实施例2纤维素基抗菌材料对金黄色葡萄球菌的抑制作用。A)原始菌液；B)棉纤维素对金黄色葡萄球菌的抑制作用；C)纤维素基抗菌材料对金黄色葡萄球菌的抑制作用。
图3为平板计数法中直接观测实施例3纤维素基抗菌材料对沙门氏菌的抑制作用。A)原始菌液；B)纸浆对沙门氏菌的抑制作用；C)纤维素基抗菌材料对沙门氏菌的抑制作用。
图4为实施例4二维纤维素基多孔抗菌材料的微观结构图。
图5为实施例4二维纤维素基多孔抑菌材料在肠液中的细菌生长曲线。
图6为实施例5纤维素基多孔抗菌微球的微观形貌。
图7为实施例5纤维素基多孔抗菌微球在肠液中的细菌生长曲线。
图8为实施例5纤维素基多孔抗菌微球的安全性考察结果。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
将5gα-纤维素和0.058g硫酸卡那霉素分散在10mL水中，滴加5μL浓度0.1M的盐酸，搅拌30分钟；避光条件下，滴加0.05g戊二醛，常温搅拌2h；过滤，收集颗粒，大量纯水去除未完全反应的硫酸卡那霉素，60℃真空干燥5h，得到硫酸卡那霉素接枝的纤维素基抗菌材料。
检测本实施例纤维素基抗菌材料对大肠杆菌(革兰氏阴性菌)的抑制作用：将大肠杆菌接种至液体培养基(LB培养基)中，37℃培养，至菌液OD600＝1.39，即为原始菌液。取1mL原始菌液，加入50mg本实施例纤维素基抗菌材料或α-纤维素，37℃震荡3h，涂板，检测大肠杆菌在营养琼脂平板上生长的个数，结果见图1。显示，原始菌液中加入纤维素基抗菌材料后，大肠杆菌在营养琼脂平板上生长的个数明显减少。表明：硫酸卡那霉素接枝的纤维素基抑菌材料具有优良的大肠杆菌抑制能力。
实施例2
将5g棉纤维素和5.8g盐酸卡那霉素分散在50mL水中，滴加2.5mL浓度为0.1M的醋酸水溶液，搅拌30分钟；避光条件下，滴加5g己二醛，常温搅拌6h；过滤，收集颗粒，大量纯水去除未完全反应的盐酸卡那霉素，40℃真空干燥10h，得到盐酸卡那霉素接枝的纤维素基抗菌材料，BSA吸附量为162.5mg/g。
检测本实施例纤维素基抗菌材料对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)的抑制作用：将金黄色葡萄球菌接种至液体培养基(LB培养基)中，37℃培养，至菌液OD600＝1.18，即为原始菌液。取1mL原始菌液，加入50mg本实施例纤维素基抗菌材料或棉纤维素，37℃震荡3h，涂板，检测金黄色葡萄球菌在营养琼脂平板上生长的个数，结果见图2。显示，原始菌液中加入纤维素基抗菌材料后，金黄色葡萄球菌在营养琼脂平板上生长的个数明显减少。表明：盐酸卡那霉素接枝的纤维素基抑菌材料具有优良的金黄色葡萄球菌抑制能力。
实施例3
将5g纸浆(不含水，纤维素含量>85％)和2g硫酸卡那霉素分散在20mL水中，滴加500μL浓度为0.5M的磷酸水溶液，搅拌1小时；避光条件下，滴加3g乙二醛，常温搅拌12h；过滤，收集颗粒，大量纯水去除未完全反应的硫酸卡那霉素，常温真空干燥24h，得到硫酸卡那霉素接枝的纤维素基抗菌材料。
检测本实施例纤维素基抗菌材料对沙门氏菌(革兰氏阴性菌)的抑制作用：将沙门氏菌接种至液体培养基(LB培养基)中，37℃培养，至溶液OD600＝2.19。取1mL原始菌液，加入50mg本实施例纤维素基抗菌材料或纸浆，37℃震荡3h，涂板，检测沙门氏菌在营养琼脂平板上生长的个数，结果见图3。显示，原始菌液中加入纤维素基抗菌材料后，沙门氏菌在营养琼脂平板上生长的个数明显减少。表明：硫酸卡那霉素接枝的纤维素基抑菌材料具有优良的沙门氏菌抑制能力。
实施例4
取5g实施例1制备的纤维素基抗菌材料，溶解于100mL温度为-20℃的碱/尿素水体系(由氢氧化钠、尿素和水按照质量比7:12:81配制而成)，得到纤维素基抗菌材料溶液；随后将上述溶液浸泡在1M醋酸水溶液中，得到二维纤维素基多孔抗菌材料(图4)，二维纤维素基多孔抗菌材料外表面和内表面均含有大量的孔洞结构，BSA吸附量达到217.3mg/g。
取50mg本实施例二维纤维素基多孔抗菌材料，浸泡在1mL模拟胃酸(人工胃液(源叶生物)，厂家：上海源叶生物科技有限公司，货号：R30388)震荡3小时，取出转移至1mL模拟肠液(人工小肠液(源叶生物)，厂家：上海源叶生物科技有限公司，货号：R22156)中；加入大肠杆菌原始菌液100μL(原始菌液的OD600＝1.39)，37℃震荡6小时。每小时检测含菌肠液的OD600值(图5)。实验结果表明，经3小时胃酸浸泡后，二维纤维素基多孔抗菌材料依然具有良好的大肠杆菌抑制能力。含有二维纤维素基多孔抗菌材料的肠液中，OD600值低于含菌肠液(不含纤维素材料)、含对比例1二维多孔纤维素材料的含菌肠液。可见，二维纤维素基多孔抗菌材料具有良好的耐胃酸性。该二维纤维素基多孔抗菌材料可以作为口服型抑菌材料，过胃酸后直接抑菌肠道细菌。
对比例1
取5gα-纤维素，溶解于100mL温度为-20℃的碱/尿素水体系(同实施例4)，随后将上述溶液浸泡在1M醋酸水溶液中，得到二维多孔纤维素材料。
实施例5
取5g实施例2制备的纤维素基抗菌材料，溶解于100mL[BmimCl]离子液体中，得到纤维素基抗菌材料溶液；随后将上述纤维素基抗菌材料溶液(体积1μL)逐滴滴加至乙醇中(体积1mL)，收集固相，水洗至中性，20℃真空干燥至恒重，得到三维纤维素基多孔抗菌微球(图6)。本实施例纤维素基多孔抗菌微球呈标准的球形，表面含有大量的孔洞结构，微球尺寸在1-10μm，该三维纤维素基多孔抗菌微球的BSA吸附量达到429.2mg/g。
取50mg本实施例三维纤维素基多孔抗菌微球，浸泡在模拟胃酸(同实施例4)震荡5小时，取出转移至模拟肠液(同实施例4)中；加入金黄色葡萄球菌原始菌液100μL(原始菌液的OD600＝1.18)，37℃震荡6小时。每小时检测含菌肠液的OD600值(图7)。实验结果表明，经3小时胃酸浸泡后，三维纤维素基多孔抗菌材料依然具有良好的金黄色葡萄球菌抑制能力。含有三维纤维素基多孔抗菌微球的肠液中，OD600值远低于含菌肠液(不含纤维素材料)和含对比例2三维纤维素微球的含菌肠液。可见，三维纤维素基多孔抗菌微球具有良好的耐胃酸性，可以作为口服型抑菌材料，过胃酸后直接抑菌肠道细菌。
Vero细胞的培养基：Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)培养基：10％的胎牛血清、1％的抗生素溶液、10％的氨基酸。
将细胞瓶中培养的Vero细胞消化后接种在96孔板中，置于37℃培养箱中培养24h；向上述培养板中加入200μL不同浓度本实施例三维纤维素基多孔抗菌微球水分散液(200μg/mL、100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL和12.5μg/mL、0μg/mL)，在培养箱中37℃孵育6h。向上述处理后的每孔中加入10μL CCK-8溶液，37℃孵育1h，检测OD450值(图8)。结果表明，三维纤维素基抗菌微球含量达到50μg/mL时，细胞存活率为90％，可见三维纤维素基抗菌微球具有极低的细胞毒性。
对比例2
取5g棉纤维素，溶解于100mL[BmimCl]离子液体中，随后将上述溶液(体积1μL)逐滴滴加至乙醇中(体积1mL)，收集固相，水洗至中性，20℃真空干燥至恒重，得到三维纤维素微球。
Claims (8)
1.一种二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，其特征在于：所述的纤维素基多孔抗菌材料是以纤维素为主体材料，以酸为催化剂，以烷基二醛为交联剂，通过化学方法接枝抗生素，再将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，采用溶胶-凝胶法制备成的二维纤维素基多孔抗菌材料或纤维素基多孔抗菌微球；
所述的抗生素为盐酸卡那霉素或硫酸卡那霉素；
所述的纤维素与抗生素的质量比为1:0.001～1:1；
所述的纤维素基多孔抗菌材料为二维纤维素基多孔抗菌材料时，将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，将得到的溶液浸泡在酸性溶液或有机溶剂中，发生相转变，从液相转变成固相，收集固相，水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到二维纤维素基多孔抗菌材料；其中，所述的酸性溶液为醋酸、盐酸或磷酸，所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、乙二醇或丙酮；或将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，密封、50℃热处理至少24h，得到纤维素基二维凝胶，纤维素基二维凝胶用酸性水溶液或纯水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到二维纤维素基多孔抗菌材料；
所述的纤维素基多孔抗菌材料为纤维素基多孔抗菌微球时，将样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，将得到的溶液滴加至溶剂中，收集固相，水清洗至中性，20～60℃真空干燥或冻干至恒重，得到纤维素基多孔抗菌微球；其中，所述的溶剂为醋酸、盐酸、磷酸、乙醇、甲醇、乙二醇或丙酮；
所述的低温碱/尿素溶液的温度≤-20℃，碱、尿素和水的质量比为3～12:5～18:85～70；所述的离子液体为[BmimCl]离子液体。
2.根据权利要求1所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，其特征在于：所述的纤维素为α-纤维素、棉纤维素、纸浆中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，其特征在于：所述的烷基二醛为戊二醛、乙二醛、己二醛、壬二醛中的一种或多种。
4.根据权利要求1或3所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，其特征在于：所述的纤维素和烷基二醛的质量比为1:0.01～1:1。
5.根据权利要求1所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料，其特征在于：所述的酸为浓度为0.1～1M的盐酸、硫酸、醋酸溶液或磷酸溶液；纤维素和酸的质量体积比1:1～500 g/μL。
6.一种权利要求1所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(1)、将纤维素和抗生素分散在水中，加入酸性溶液，搅拌均匀；
步骤(2)、避光条件下，往步骤(1)所得溶液中加入烷基二醛，10～50℃搅拌1～24 h；
步骤(3)、步骤(2)反应得到的样品进行过滤，收集颗粒，水洗，真空干燥；
步骤(4)、将步骤(3)得到的样品溶解在低温碱/尿素溶液或者离子液体中，采用溶胶-凝胶法制备得到二维纤维素基多孔抗菌材料或纤维素基多孔抗菌微球。
7.根据权利要求6所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，步骤(3)得到的样品与低温碱/尿素溶液或者离子液体的用量比为1:10～1:40g/mL。
8.权利要求1所述的二维或三维纤维素基多孔抗菌材料在制备口服型抑菌制剂的应用。
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