CN110314242A - 一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于氨基糖苷类抗生素、奥硝唑可控释放的复合抗生素水凝胶，其由氧化的天然多糖高分子与氨基糖苷类抗生素、带氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子修饰的奥硝唑通过酸敏感的席夫碱键交联而成，在细菌感染所产生的酸性环境下席夫碱键断裂从而导致凝胶降解，实现抗生素的按需释放。本发明制备简单，成本低廉，所制得的可控释放的复合抗生素水凝胶可根据抗生素含量来控制凝胶的强度、凝胶的形态、凝胶的降解、药物的释放速率等，且具有非常广谱的高效抗菌性能，抑菌效果优于市面上的多种商业化抑菌胶。该水凝胶有望制成外用敷料、软膏制剂、植入物以及医疗器械上的涂层等，用以抵抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌等的感染。

Description

一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及高分子化学及生物材料技术领域。具体涉及一种医用抗生素复合水凝胶，特别是其连接剂为氨基糖苷类抗生素药物和带氨基末端的1代树形高分子聚酰胺胺修饰的奥硝唑本身，且连接键为酸性敏感化学键。该水凝胶可在细菌增殖所产生的酸性环境下降解，从而释放出药物进行广谱杀菌，同时实现氨基糖苷类抗生素、奥硝唑的按需释放，且药物释放速率可自我调节。
背景技术
虽然近年来医学高速发展，但人类面对细菌感染的防治仍有诸多困境。比如：(1)军事方面：现代战争的高能武器常导致多种复合伤，随弹片带入伤口内大量致病菌，常导致伤口发生包括厌氧菌感染在内的复合感染；同时由于战场的特殊性和危险性，伤员不可能得到及时使用抗生素和有效的清创，这些因素常导致战创伤的复杂感染甚至危及生命；(2)民用创伤急救方面：由于创伤患者细菌感染的高风险性，临床上对开放性清洁伤口一般要求在伤后6小时内清创才可一期关闭伤口，而超过6小时及污染伤口则需清创后二期缝合。对开放性骨折患者，无论受伤时间是否超过6小时，一般都需先行外固定，二期再行内固定及关闭伤口。(3)特殊感染方面：涉及内植物的感染及瘫痪患者的褥疮感染，常导致感染的迁延不愈、广泛耐药和多种细菌的混合感染。(4)日常生活中，体表的创伤虽然不影响生命但也经常因局部感染而导致明显的疤痕愈合影响美观。
科学家们近来发明了涂覆含有抗生素药物的凝胶，该类材料已逐渐成为当前治疗局部感染的一类重要手段。但目前临床上使用的抗生素水凝胶均是将药物包裹在凝胶中，通过物理扩散的方式从凝胶网络的孔隙中释放，例如传统的红霉素凝胶、氧氟沙星凝胶、克林霉素凝胶等，均是将抗生素药物直接与一些高分子基质等辅料混合制备而成。这类凝胶内的药物无法按照实际需求量进行释放，其释放动力学也是无法可调节的。针对以上不足，本研究团队近来以氨基糖苷类抗生素和氧化多糖为原料成功制备了具有高效、广谱抗菌作用，并且依赖感染刺激响应释放的抗生素凝胶。其原理为：氧化多糖表面的醛基与氨基糖苷类抗生素的氨基通过酸敏感性的席夫碱键进行交联而形成凝胶。席夫碱键是个动态平衡化学键，可在酸性条件刺激下分解，恢复成氨基和醛基结构，水凝胶降解释放抗生素及高生物相容性的多糖。众所周知，细菌生长会产生例如甲酸、丙酸、丁酸、乳酸等物质，使得周围环境呈现出酸性。因此，此抗生素水凝胶与传统的抗生素药物凝胶不同，该类凝胶中的氨基糖苷类抗生素是作为凝胶组成元件交联在网络中的，如果没有酸性刺激，其性质非常稳定，不会通过物理扩散等方式释放出体系外。而当细菌感染时所产生酸性环境则给水凝胶酸性刺激，使得氨基糖苷抗生素与氧化的多糖分子之间的席夫碱键断裂，从而可实现抗生素药物的响应性释放。
然而该类凝胶其对于混合厌氧菌感染的治疗效果有限，因此，在临床应用时，氨基糖苷类抗生素-氧化多糖水凝胶对于混合厌氧菌感染的复合感染仍存在一定的缺陷。
发明内容
本发明克服现有传统凝胶的不足，创新提出了一种能精确控制氨基糖苷类抗生素和奥硝唑释放的按需给药凝胶，由氧化的天然多糖与氨基糖苷抗生素、G1-奥硝唑通过酸敏感的席夫碱键交联而成。由于细菌增殖会产生酸性环境，会导致构建凝胶的席夫碱键断裂从而使凝胶降解，同时按需释放出氨基糖苷类抗生素、奥硝唑杀菌。与传统通过被动扩散来释放药物的凝胶不同，所述药物凝胶是通过凝胶降解逐渐释放药物的，避免了初期的药物爆释，并且可使得药物的释放速率与凝胶的降解速率一致。本发明利用氧化的天然多糖和氨基糖苷多糖抗生素、G1-奥硝唑通过席夫碱键共价连接成胶，获得了可根据感染程度按需释放抗生素的药物凝胶，合成简易，抗菌谱广，抗菌效率高，且凝胶的强度、药物的释放速率均可通过其中药物的含量来进行调节。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法，其包括如下步骤：
以带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物对奥硝唑进行修饰，得到修饰后的奥硝唑；
将天然多糖进行氧化，得到表面含有醛基的天然多糖；
将氨基糖苷类抗生素、所述修饰后的奥硝唑与表面含有醛基的天然多糖通过席夫碱键进行交联，得到所述可控释放的抗生素水凝胶。
氧化的天然多糖高分子与氨基糖苷抗生素、G1奥硝唑之间通过席夫碱键交联成胶，交联机理如下：
本发明中，成胶的温度为室温。
本发明中，可以通过调节氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑的含量来调节水凝胶的凝胶化时间，所述天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶的凝胶化时间为1秒至60分钟之间，优选地为10秒至15分钟；进一步优选地为1分钟。凝胶化时间与多糖高分子的醛基化比例以及氨基糖苷类抗生素分子、G1-奥硝唑结构中的氨基数有关，醛基化比例越高，凝胶化时间越短；抗生素分子中氨基数越多，凝胶化时间也会缩短。
本发明还提出了一种由上述制备方法制备得到的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶，所述水凝胶由氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑通过席夫碱键与氧化的天然多糖高分子原位交联，所得水凝胶呈现出明显的微观多孔结构。
本发明中，所述天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶的机械强度可通过改变多糖高分子和氨基糖苷类抗生素或G1奥硝唑的浓度比例来进行调节，也可以通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1奥硝唑的含量来调节水凝胶的机械强度；所述水凝胶的存储模量位于10帕至10000帕之间，优选地为数十帕至数千帕之间，可用于制备多种剂型。
本发明中，所制得的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶具有良好的组织粘附性能，十分适合于在皮肤敷料等组织工程中进行应用。
本发明中，所制得的天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶可对细菌增殖所产生的酸性环境做出响应而降解，从而释放出抗生素药物，且释放速率可通过改变氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑在凝胶中的质量百分比来调节，即，可以通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的含量来调节水凝胶的降解速率，也可通过调节氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的含量来调节药物的释放速率。氨基糖苷类抗生素药物、G1-奥硝唑的释放半周期可调节为1小时至数月，适用于多种不同的给药情况。
作为优选方案，所述天然多糖高分子选自葡聚糖、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、纤维素、木质素、软骨素、糖胺聚糖、淀粉、果胶、甘露聚糖中的至少一种。
优选地，所述天然多糖为葡聚糖，其化学结构式如式II所示：
式(II)中，n是多糖高分子的重复单元数，为1～100000，更优选地为300～400。
本发明中，氧化的天然多糖高分子获得的方式为，天然多糖高分子在氧化剂存在的条件下，被氧化为氧化的天然多糖高分子，使其分子结构中生成醛基，其中，所述氧化剂为高碘酸钠等。
氧化的右旋糖酐的结构如式(III)所示：
式III中，x为醛基化的比例，为5～95％，更优选地为40～60％。
作为优选方案，所述氨基糖苷类抗生素药物选自奈替米星、异帕米星、卷曲霉素、核糖霉素、西索米星、安普霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、妥布霉素、新霉素中的至少一种。
本发明中，所述氨基糖苷类抗生素为由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，分子结构中含有至少2个氨基基团，通式如式IV所示：
式I中，R1，R2，R3，R4，R5为H或者烷基，R6，R7，R8为羟基或烷基羟基，优选地，所述氨基糖苷类抗生素选自奈替米星、异帕米星、卷曲霉素、核糖霉素、西索米星、安普霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、妥布霉素、新霉素中的至少一种。
作为优选方案，所述带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物与奥硝唑通过氨基与苄溴之间的取代反应共价连接。
作为优选方案，所述表面含有醛基的天然多糖的成胶浓度为30～200mg/mL，醛基化比例为5～95％；氨基糖苷类抗生素的质量百分数为0.1～20％。
作为优选方案，所述修饰后的奥硝唑的质量浓度为5.38％，其中，氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子化合物与奥硝唑的连接摩尔比例为1:1。
一种由前述的制备方法得到的可控释放的抗生素水凝胶。
如前述的可控释放的抗生素水凝胶在制备抑制细菌感染的药物中的应用。
作为优选方案，所述可控释放抗生素水凝胶用于制备外用敷料、软膏制剂、植入物或医疗器械中的涂层。
作为优选方案，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌生孢梭菌和脆弱拟杆菌中的一种或多种。
为了能弥补现有技术的缺陷，使得其抗菌性能更佳广谱，本发明在本团队研发的氨基糖苷类抗生素-氧化多糖水凝胶的基础上进一步引进抗厌氧菌的奥硝唑，从而构建具有广谱抗革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌的新型氨基糖苷类抗生素-奥硝唑-氧化多糖复合抗生素水凝胶。具体方案和原理为：将奥硝唑与带氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子(简称G1)进行预处理形成G1-奥硝唑，再通过G1表面的氨基与氧化多糖表面的醛基通过席夫碱键交联而构成水凝胶。此发明中氨基糖苷类抗生素和G1-奥硝唑均以席夫碱键与氧化多糖连接，两者均为凝胶组成元件本身，可通过调节抗生素的含量而构建不同形态、性状的水凝胶。依据此特点，可根据具体临床用途生产成敷料、软膏、涂层或内植物等多种性状的产品。比如：对于日常生活及普通战创伤，将此材料制备成自粘敷料，可装备于单兵急救包及家庭日常急救包，遇到体表创伤时可自行贴敷于创面上防止感染的同时并保护伤口；对于腹部肠道、四肢骨折等深部污染伤口以及枪弹伤等复杂伤口，可在简单止血后创面内注入上述水凝胶软膏；对于烧伤患者，可制备成霜剂涂抹于烧伤患者体表用于防治感染，同时减少创面水分丢失。因此，此发明材料可广泛用于日常生活及局部复杂感染的救治，尤其适用于战创伤。另外，G1-奥硝唑可单独与氧化多糖形成水凝胶专用于厌氧菌感染。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、与传统抗生素凝胶利用物理包埋装载药物的方式相比，本发明中氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑药物分子能十分稳定地交联于凝胶网络中，避免了药物由于被动扩散导致的爆释；
2、形成该天然多糖-G1奥硝唑水凝胶、天然多糖-氨基糖苷类抗生素-G1奥硝唑复合水凝胶的席夫碱键具有酸敏感性，当细菌生长产生酸性环境，席夫碱键断裂释放药物，实现了氨基糖苷类抗生素药物、G1奥硝唑在细菌感染部位的按需释放；
3、可通过调节凝胶中氨基糖苷抗生素药物、G1-奥硝唑的质量百分比来调节药物分子的释放速率以及凝胶的各种性能。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1中G1-奥硝唑的合成路线图；
图2为实施例2中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶的制备路线图；
图3：为实施例3中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶的触变性能示意图；
图4为实施例4中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶的可注射示意图；
图5为实施例5中细菌增殖时pH变化图；
图6为实施例6、7中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶对pH响应的抗生素释放图；
图7为实施例8中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶模量的pH响应图；
图8为实施例9中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶对NIH3T3细胞的毒性试验数据图；
图9为实施例10中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶的溶血试验图；
图10为实施例11中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶A的体外抗菌效果图；
图11为实施例12中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶B的体外抗菌效果图；
图12为实施例13中氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶C的体外抗菌效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：G1-奥硝唑的制备
将250mg G1和153.6mg奥硝唑分别配制成100mg/mL及50mg/mL的DMSO溶液，将奥硝唑的DMSO溶液逐滴加入到G1中，随后加入115.8mg碳酸钾。之后，在60℃下匀速搅拌两天，并通过冻干法将溶剂除去。随后，将冻干产物溶于2mL甲醇中，通过***沉淀法除去没有反应的小分子药物，进一步过滤以及真空干燥，得到棕黄色的粉末产物，为奥硝唑的树枝形分子前药。G1-奥硝唑的合成路线如图1所示。
实施例2：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑抗菌水凝胶的制备
本实施例中的氧化多糖主要以氧化右旋糖酐为多糖高分子代表，氨基糖苷类抗生素主要以妥布霉素为代表。将氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑、氧化右旋糖酐混合。合成路径如图2所示。
将25μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度30％，75mg/mL)，12.5μL妥布霉素溶液(20mg/mL)以及12.5μLG1-奥硝唑溶液(50mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶，在本发明中定义为氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶A。
将25μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度30％，50mg/mL)，12.5μL妥布霉素溶液(50mg/mL)以及12.5μLG1-奥硝唑溶液(100mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶，在本发明中定义为氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶B。
将30μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度50％，50mg/mL)，5μL妥布霉素溶液(20mg/mL)以及15μLG1-奥硝唑溶液(200mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶，在本发明中定义为氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶C。
将25μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度30％，75mg/mL)，12.5μL阿米卡星溶液(20mg/mL)以及12.5μLG1-奥硝唑溶液(50mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶，在本发明中定义为氧化右旋糖酐-阿米卡星-G1奥硝唑复合水凝胶D。
将25μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度30％，75mg/mL)，12.5μL奈替米星溶液(20mg/mL)以及12.5μLG1-奥硝唑溶液(50mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶，在本发明中定义为氧化右旋糖酐-奈替米星-G1奥硝唑复合水凝胶E。
实验结果表明，右旋糖酐等多糖高分子经氧化使得分子结构中含有醛基后，可与氨基糖苷类抗生素、G1奥硝唑药物发生高效的交联反应形成水凝胶。
在后续实施例中，主要以氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶为例来说明其在凝胶的形貌、成胶时间、机械强度、药物释放、抗菌活性等方面的效果。
实施例3：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶的触变性能示意图
制备氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶：
将300μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度50％，50mg/mL)，50μL妥布霉素溶液(20mg/mL)以及150μLG1-orni溶液(200mg/mL)混合，室温下约5分钟左右成胶。将凝胶转移到多功能流变仪37℃的平板上，将应变率分别设置为1％和200％，交替进行时间依赖的模量测量，并重复3次，来检测该凝胶的触变性能。如图3所示，可以看到该复合凝胶经过3次破坏-恢复的实验之后，依然保持了较高的储能模量，说明该凝胶具有良好的触变性能。
实施例4：凝胶的可注射性能
将180μL氧化右旋糖酐溶液(氧化度50％，50mg/mL)，30μL妥布霉素溶液(20mg/mL)以及90μLG1-orni溶液(200mg/mL)混合，并吸入注射器中。如图4所示，该凝胶可在注射器的推力下被挤出，可在临床上进行注射使用。
实施例5：细菌增殖时的PH变化
细菌增殖会产生乳酸、二氧化碳等物质，从而导致周围环境呈现酸性。我们分别以大肠杆菌、生孢梭菌为需氧菌和厌氧菌的代表，体外模拟细菌的增殖过程来观测菌液pH值的变化。
将处于对数期的大肠杆菌稀释至106CFU/mL，每隔半个小时取出一毫升菌液，并加入3μL溴百里香酚蓝(1％)观察菌液的颜色变化。生孢梭菌同样将起始浓度设为106CFU/mL，并分成约10份，孵育12小时后开始测量。分别在第6、12、24以及32小时的时候取出1mL菌液，加入3μL溴百里香酚蓝(1％)观察菌液的颜色。如图5所示，随着细菌的增殖，菌液的pH值逐渐下降，说明逐渐产生了酸性环境。
实施例6：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶在pH 5.0缓冲液中的降解行为
研究氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶的降解行为。具体方法是：将500μL氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶(5.38％G1-奥硝唑,0.45％妥布霉素)加入透析袋中，然后放入装有50mL缓冲液(pH 5.0)的小瓶中，外部溶液保持温和持续的搅动。每隔一段时间在外部溶液中取出3mL溶液，检测在315nm处的吸收，记为y1。根据样品在315nm处的吸光值与浓度的标曲y1＝4.8441x1+0.0306来获得G1-奥硝唑的浓度，从而绘制G1-奥硝唑的释放曲线。另一方面，将取出的样品通过邻苯二甲醛衍生化法，测样品在333nm处的吸收Y，通过样品衍生化后的标准曲线来获得在333nm处的理论吸光值y2。将Y-y2作为y3代入氨基糖苷衍生化后在333nm处的标准曲线y3＝0.9305x3+0.0297，从而计算出妥布霉素的理论释放量，得到妥布霉素的释放曲线。
邻苯二甲醛衍生化方法步骤为：将536mg的邻苯二甲醛(OPA)，20mL甲醇，2.8mL巯基乙酸，pH 10.5的硼酸缓冲液77.2mL混合配制得到衍生化OPA试剂，每个释放样品中加入600μL进行衍生化，20分钟后对样品z在波长为333nm处的紫外吸收进行检测分析，
如图6所示，氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶在pH5.0缓冲液中妥布霉素24小时内的释放率大约为94.08％左右，G1-奥硝唑的释放率大约为92.28％左右。
实施例7：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1-orni水凝胶在pH 7.4缓冲液中对妥布霉素、G1-奥硝唑的释放行为
具体方法如实施例6中所述，将500μL氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶(5.38％G1-奥硝唑,0.45％妥布霉素)加入透析袋中，然后放入装有50mL缓冲液(pH 5.0)的小瓶中，外部溶液保持温和持续的搅动。样品中药物含量的测定方法与实施例6中所述一致。经分析可得药物在pH7.4缓冲液中的释放率如图6所示，妥布霉素24小时内的释放率大约为25.67％左右，G1-奥硝唑的释放率大约为20.45％左右，明显低于在pH5.0缓冲液中的释放量。
实施例6、7说明，氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶在中性环境中十分稳定，而在酸性环境下快速响应、构成凝胶网络的席夫碱键断裂进而释放出抗生素，可实现对抗生素药物的按需释放。
实施例8：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶模量的PH响应性
同样制备实施例6、7中的氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1-奥硝唑水凝胶，分别经PH5.0和pH 7.4缓冲液浸泡一小时，将凝胶转移至多动能旋转流变仪的平板上进行时间依赖的模量测量。经测定，其模量分别变为229.25pa和144.48pa，如图7所示。说明氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶具有PH响应性，抗生素释放后凝胶***。
实施例9：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶对细胞的毒性作用
为了评估氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶的细胞毒性，将200μL该凝胶在2mL不含有牛血清蛋白的DMEM培养基中浸泡24小时，随后将浸出液收集并补充10％牛血清蛋白，并配制成不同的浓度加入到NIH3T3细胞(小鼠胚胎成纤维细胞)中进行孵育，后通过MTT法对细胞的存活率进行统计。实验结果显示氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶对NIH3T3细胞无明显毒性，具有优异的生物相容性，如图8示。
实施例10：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶的溶血性试验
进一步通过溶血性对凝胶的血液安全性进行评估。收集8周龄左右的Balb/c小鼠的新鲜血液，经离心收集血红细胞，配制成2％左右的血红细胞悬液。将20μL水凝胶加入到1mL血红细胞悬液中，37℃孵育1小时。同时，将Triton X-100(0.5％)和PBS(pH 7.4)分别加入到1mL血红细胞悬液中孵育，作为阳性以及阴性对照。将经材料处理后的血红细胞悬液在2000r/min下离心5分钟，收集上清液，并检测其在540nm处的吸收。将Triton X-100设置为100％溶血率。实验结果显示氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶无明显溶血作用，具有优异的生物相容性，如图9示。
实施例11：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶A的体外抑菌效果。
本发明中，分别以金黄色葡萄球菌(S.aureus)为需氧菌模型，生孢梭菌(C.sporogenes)作为厌氧菌模型，验证氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶分别对需氧菌及厌氧菌的体外抑菌效果。
在96孔板中加入50μL的氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶A，同时配制含有相同药物含量的G1奥硝唑水凝胶以及妥布霉素水凝胶作为对照。并且以不含有细菌的培养基以及不经过药物处理的菌液分别作为空白对照以及阳性对照。将金黄色葡萄球菌、生孢梭菌培养至对数生长期，并配制成起始浓度1.0×106CFU/mL，在每个孔中加入100μL的菌液，孵育24小时，之后通过吸光度法对经过处理的菌液中的抑制效率进行统计。
如图10所示，妥布霉素水凝胶与G1奥硝唑水凝胶对金黄色葡萄球菌以及生孢梭菌的抑制效率分别是1.08％以及1.27％，说明他们分别对需氧菌及厌氧菌有着良好的抑制效果。而G1奥硝唑水凝胶对金黄色葡萄球菌的抑制效率只有24.86％，妥布霉素水凝胶对生孢梭菌的抑制率也只有29.20％，说明这两种药物分别对厌氧菌及需氧菌没有明显的抑制效果。而氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶A对金黄色葡萄球菌、生孢梭菌的抑制率达到0.52％及2.08％，说明复合水凝胶A对需氧菌及厌氧菌都具有非常良好的抑菌效果。
实施例12：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶B的体外抑菌效果
在96孔板中加入50μL的氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶B，同时配制含有相同药物含量的G1奥硝唑水凝胶以及妥布霉素水凝胶作为对照。并且以不含有细菌的培养基以及不经过药物处理的菌液分别作为空白对照以及阳性对照。将金黄色葡萄球菌、生孢梭菌培养至对数生长期，并配制成起始浓度1.0×106CFU/mL，在每个孔中加入100μL的菌液，孵育24小时，之后通过平板计数法法对经过处理的菌液中的细菌存活量进行统计。
如图11所示，分别经妥布霉素水凝胶与G1奥硝唑水凝胶处理后的金黄色葡萄球菌及生孢梭菌的存活量是3.67E7CFU/mL以及3.3E4CFU/mL，说明他们分别对需氧菌及厌氧菌有着良好的抑制效果。而经G1奥硝唑水凝胶处理的金黄色葡萄球菌的存活量为2.67E10CFU/mL，经妥布霉素水凝胶处理后的生孢梭菌的存活量为2.3E6CFU/mL，说明这两种药物分别对厌氧菌及需氧菌没有明显的抑制效果。而经氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶B处理后的金黄色葡萄球菌以及生孢梭菌分别为3.0E7CFU/mL以及3.0E4CFU/mL，说明复合水凝胶B对需氧菌及厌氧菌都具有非常良好的抑菌效果。
实施例13：氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶C的体外抑菌效果。
在96孔板中加入50μL的氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑水凝胶C，同时配制含有相同药物含量的G1奥硝唑水凝胶以及妥布霉素水凝胶作为对照。并且以不含有细菌的培养基以及不经过药物处理的菌液分别作为空白对照以及阳性对照。将金黄色葡萄球菌、生孢梭菌培养至对数生长期，并配制成起始浓度1.0×106CFU/mL，在每个孔中加入100μL的菌液，孵育24小时，之后通过平板计数法法对经过处理的菌液中的细菌存活量进行统计。
如图12所示，分别经妥布霉素水凝胶与G1奥硝唑水凝胶处理后的金黄色葡萄球菌及生孢梭菌的存活量是1.3E8CFU/mL以及3.0E3CFU/mL，说明他们分别对需氧菌及厌氧菌有着良好的抑制效果。而经G1奥硝唑水凝胶处理的金黄色葡萄球菌的存活量为4.0E10CFU/mL，经妥布霉素水凝胶处理后的生孢梭菌的存活量为6.3E8CFU/mL，说明这两种药物分别对厌氧菌及需氧菌没有明显的抑制效果。而经氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶C处理后的金黄色葡萄球菌以及生孢梭菌分别为2.0E8CFU/mL以及2.0E3CFU/mL，说明复合水凝胶C对需氧菌及厌氧菌都具有非常良好的抑菌效果。
实施例11-13说明氧化右旋糖酐-妥布霉素-G1奥硝唑复合水凝胶不仅对需氧菌有良好的抑制效果，而且对厌氧菌也具有显著的抑菌性能，一定程度上成功的拓宽了氨基糖苷抗生素水凝胶的抗菌谱，在处理临床感染尤其是军事作战过程中复杂的战伤感染情况具有一定的潜在应用价值。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种可控释放的抗生素复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物对奥硝唑进行修饰，得到修饰后的奥硝唑；
将天然多糖进行氧化，得到表面含有醛基的天然多糖；
将氨基糖苷类抗生素、所述修饰后的奥硝唑与表面含有醛基的天然多糖通过席夫碱键进行交联，得到所述可控释放的抗生素水凝胶。
2.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述天然多糖高分子选自葡聚糖、壳聚糖、海藻酸、透明质酸、纤维素、木质素、软骨素、糖胺聚糖、淀粉、果胶、甘露聚糖中的至少一种。
3.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述氨基糖苷类抗生素为由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素，分子结构中含有至少2个氨基基团，通式如式IV所示：式I中，R1，R2，R3，R4，R5为H或者烷基，R6，R7，R8为羟基或烷基羟基，优选地，所述氨基糖苷类抗生素选自奈替米星、异帕米星、卷曲霉素、核糖霉素、西索米星、安普霉素、阿米卡星、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、妥布霉素、新霉素中的至少一种。
4.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述带氨基末端的1代聚酰胺-胺树形高分子化合物与奥硝唑通过氨基与苄溴之间的取代反应共价连接。
5.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述表面含有醛基的天然多糖的成胶浓度为30～200mg/mL，醛基化比例为5～95％；氨基糖苷类抗生素的质量百分数为0.1～20％。
6.如权利要求1所述的可控释放的抗生素水凝胶的制备方法，其特征在于，所述修饰后的奥硝唑的质量浓度为5.38％，其中，氨基末端的1代聚酰胺胺树形高分子化合物与奥硝唑的连接摩尔比例为1:1。
7.一种由权利要求1～6中任意一项所述的制备方法得到的可控释放的抗生素水凝胶。
8.如权利要求7所述的可控释放的抗生素水凝胶在制备抑制细菌感染的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述可控释放抗生素水凝胶用于制备外用敷料、软膏制剂、植入物或医疗器械中的涂层。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、厌氧菌生孢梭菌和脆弱拟杆菌中的一种或多种。
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