CN113845434A - 一种阿维巴坦中间体（ⅰ）的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法。此方法将烯胺底物在铑金属催化剂与手性双膦配体形成的铑络合物催化下，于氢气环境在有机溶剂中进行不对称氢化制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)。该方法反应条件温和，对映选择性及非对映选择性优良，化学收率高，具有潜在的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,是目前最被看好的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性。
现有合成阿维巴坦的报导中，合成路线均采用手性源为起始原料，如专利FR2001007520报道的阿维巴坦合成路线中采用2-烯丙基1-(叔丁基)(2S,5S)-5-羟基哌啶-1,2-二羧酸酯为起始原料，Novexel和阿斯利康均采用L-焦谷氨酸苄酯为起始原料，目前并无不对称合成的报导，现有路线原料昂贵且合成步骤繁琐。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种简单、高效、成本低廉、环境友好的不对称合成阿维巴坦中间体(I)的方法。
一种阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，包括步骤：
将铑金属催化剂、手性双膦配体溶于溶剂中，得到混合液，向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)；
所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成路线如下：
其中：
所述化合物(Ⅱ)为6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己-2-烯酸甲酯，所述化合物(Ⅱ)的化学结构式为
式中X为卤素，R2为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种，R3为各种烷氧羰基；
所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)为(S)-6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己酸甲酯，所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)的化学结构式为
优选地，所述的铑金属催化剂包括(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑和甲氧基(环辛二烯)铑二聚体中的任意一种。
优选地，所述手性双膦配体包括(S,S)-f-Binaphane、(R,R)-Me-DUPHOS、(R,R)-QuinoxP*、(S,S)-Et-DUPHOS、(S)-SegPhos、(R)-SynPhos、(R)-(-)-DTBM-SegPhos、(S)-MeO-BIPHEP和CTH-(R)-P-Phos中的任意一种，所述手性双磷配体的化学结构式为：
优选地，所述化合物(Ⅱ)、所述铑金属催化剂与所述手性双膦配体的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.02～0.1)。
优选地，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，氢气的反应压力为10～50atm。
优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇和甲苯中的至少一种。
优选地，当所述溶剂为两种时，所述的两种溶剂组成的体积比为1：(0.1～0.9)。
优选地，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应温度范围为–40～40℃。
优选地，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应时间范围为12～48h。
与现有方案相比，本发明具有以下有益效果：
与现有的采用手性为起始原料相比，本发明采用不对称氢化的方法构建手性中心，此方法将烯胺底物在铑金属催化剂与手性双膦配体形成的铑络合物催化下，于氢气环境在有机溶剂中进行不对称氢化制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)，条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，对映选择性好，适合大范围应用。
附图说明
图1为化合物(Ⅰa)氢谱图；
图2为化合物(Ⅰa)碳谱图；
图3为化合物(Ⅰb)氢谱图；
图4为化合物(Ⅰb)碳谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以A和/或B为例，包括A技术方案、B技术方案，以及A和B同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实。
一种阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，包括步骤：
将铑金属催化剂、手性双膦配体溶于溶剂中，得到混合液，向混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)；
阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成路线如下：
其中：
化合物(Ⅱ)为6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己-2-烯酸甲酯，化合物(Ⅱ)的化学结构式为
式中X为卤素，R2为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种，R3为各种烷氧羰基；
阿维巴坦中间体(Ⅰ)为(S)-6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己酸甲酯，阿维巴坦中间体(Ⅰ)的化学结构式为
此方法将烯胺底物即化合物(Ⅱ)在铑金属催化剂与手性双膦配体形成的铑络合物催化下，于氢气环境在有机溶剂中进行不对称氢化制得手性底物即阿维巴坦中间体(Ⅰ)，收率>90％，ee>98％，其中，ee是指手性纯度。
在一些实施例中，在不对称氢化反应后，进行减压去除溶剂，再用硅胶柱或者重结晶分离得到阿维巴坦中间体(Ⅰ)。
在一些实施例中，的铑金属催化剂包括(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑和甲氧基(环辛二烯)铑二聚体中的任意一种。
优选地，铑金属催化剂为双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑催化效果最优。
在一些实施例中，手性双膦配体包括(S,S)-f-Binaphane、(R,R)-Me-DUPHOS、(R,R)-QuinoxP*、(S,S)-Et-DUPHOS、(S)-SegPhos、(R)-SynPhos、(R)-(-)-DTBM-SegPhos、(S)-MeO-BIPHEP和CTH-(R)-P-Phos中的任意一种，手性双磷配体的化学结构式为：
上述手性双磷配体均有较高的对映选择性催化效果，收率高；
优选地，手性双膦配体(R)-(-)-DTBM-SegPhos为最好的手性配体，具很好的对映选择性。
在一些实施例中，化合物(Ⅱ)、铑金属催化剂与手性双膦配体的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.02～0.1)。
优选地，化合物(Ⅱ)、铑金属催化剂与手性双膦配体的摩尔比为1：0.1：0.02.
在一些实施例中，在向混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，氢气的反应压力为10～50atm。
优选地，在于氢气环境反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，氢气的反应压力为20～40atm。
在一些实施例中，溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇和甲苯中的至少一种。
优选地，所用的溶剂为甲醇，效果最佳。
在一些实施例中，当溶剂为两种时，的两种溶剂组成的体积比为1：(0.1～0.9)。
在一些实施例中，在向混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应温度范围为–40～40℃。
优选地，在于氢气环境反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应温度范围为20～30℃。
在一些实施例中，在向混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应时间范围为12～48h。
优选地，在于氢气环境反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应时间范围为24～48h。
实施例1
化合物(Ⅰa)的制备
将106mg双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑、617mg配体(R)-(-)-DTBM-SegPhos和15mL脱气甲醇溶于干燥的反应瓶中，搅拌30min，然后向反应瓶中加入1g6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5，5-二甲氧基己-2-烯酸甲酯，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，继而通入氢气至40atm，于25℃环境下搅拌48h。慢慢释放氢气，减压除去溶剂后用硅胶柱分离得到的白色固体即为阿维巴坦中间体(Ⅰa)(83％收率，98％ee)。
图1为化合物(Ⅰa)氢谱图；图2为化合物(Ⅰa)碳谱图。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.33(m,1H),3.74(s,3H),3.35–3.27(m,2H),3.19(s,6H),1.89–1.76(m,3H),1.66–1.59(m,1H),1.43(s,9H).
13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.88,155.33,101.22,80.08,53.16,52.54,48.69,48.58,31.14,28.43,27.65,26.51.
实施例2
化合物(Ⅰb)的制备
将20mg双(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑、29mg配体(R,R)-QuinoxP*和6mL脱气甲醇溶于干燥的反应瓶中，搅拌30min，然后向反应瓶中加入200mg(S)-4-(2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基)-2-((叔丁氧于25℃环境下室温搅拌48h。慢慢释放氢气，减压除去溶剂后用重结晶得到的白色固体即为阿维巴坦中间体(Ⅰb)(87％收率，98％ee)。
图3为化合物(Ⅰb)氢谱图；图4为化合物(Ⅰb)碳谱图。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),7.43–7.28(m,5H),6.32(t,J＝7.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.04–3.96(m,2H),3.96–3.90(m,2H),3.65(s,3H),3.53(s,2H),2.69(d,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ164.59,154.23,136.62,129.28,129.13,128.37,127.92,127.73,107.35,65.90,65.32,52.03,36.05,33.83.
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (9)
1.一种阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，包括步骤：
将铑金属催化剂、手性双膦配体溶于溶剂中，得到混合液，向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)；
所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成路线如下：
其中：
所述化合物(Ⅱ)为6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己-2-烯酸甲酯，所述化合物(Ⅱ)的化学结构式为
式中R1为C1-C5烷基、-(CH2)n-(n＝1-3)中的任意一种，R2为C1-C5烷氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基中的任意一种，R3为C1-C5烷基、芳烷基、芳基中的任意一种；
所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)为(S)-6-溴-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二甲氧基己酸甲酯，所述阿维巴坦中间体(Ⅰ)的化学结构式为
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述的铑金属催化剂包括(1,5-环辛二烯)氯化铑二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑、双环辛烯氯化铑二聚体、双(降冰片二烯)四氟硼酸铑、双(1,5-环辛二烯)-三氟甲磺酸铑和甲氧基(环辛二烯)铑二聚体中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述手性双膦配体包括(S,S)-f-Binaphane、(R,R)-Me-DUPHOS、(R,R)-QuinoxP*、(S,S)-Et-DUPHOS、(S)-SegPhos、(R)-SynPhos、(R)-(-)-DTBM-SegPhos、(S)-MeO-BIPHEP和CTH-(R)-P-Phos中的任意一种，所述手性双磷配体的化学结构式为：
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述化合物(Ⅱ)、所述铑金属催化剂与所述手性双膦配体的摩尔比为1：(0.01～0.1)：(0.02～0.1)。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，氢气的反应压力为10～50atm。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氧六环、丙酮和甲苯中的至少三种。
7.根据权利要求6所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，当所述溶剂为两种时，所述的两种溶剂组成的体积比为1：(0.1～0.9)。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应温度范围为–40～40℃。
9.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体(Ⅰ)的合成方法，其特征在于，在向所述混合液中加入化合物(Ⅱ)及氢气，发生不对称氢化反应，制得阿维巴坦中间体(Ⅰ)的步骤中，反应时间范围为12～48h。
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