CN1138322A - 2，3-二氨基丙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由下面(1)式所示的2，3-二氨基丙酸衍生物及其药学上允许的盐：
本发明的化合物可以用来作为血小板凝集抑制剂、癌转移抑制剂、创伤治愈剂和骨吸收抑制剂。

Description

2，3-二氨基丙酸衍生物
技术领域
本发明是关于可以用来作为血小板凝集抑制剂、癌转移抑制剂、创伤治愈剂或骨吸收抑制剂的、新的2，3-二氨基丙酸衍生物。
背景技术
与细胞和间质结合组织的结合有关并且与动物细胞的细胞功能相关联的、具有多种生理活性的蛋白质，称为细胞结合活性蛋白质，已知的这类蛋白质例如有纤维结合素、比特洛结合素(ビトロネクチン)、昆布氨酸等。现已知道，它们的细胞结合部位的核心排列是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸〔Arg-Gly-Asp(以下简称为RGD)〕(Pierschbachr，M·D·Nature，309，30(1984)，Suzuki，S·J·Biol·Chem·，259，15307(1984)，Plow，E·Proc·Natl·Acad·Sci·USA，82，8057(1985))。这种RGD与细胞结合蛋白质的受体相互作用，显示出各种药理作用。
例如，存在于血浆中的纤维蛋白质通过RGD与血小板膜糖蛋白复合体IIb/IIIa相互作用，引起血小板凝集，具有RGD的合成肽，阻碍纤维蛋白质与血小板膜糖蛋白复合体IIb/IIIa的相互作用，被认为是有效的血小板凝集抑制剂(Phillips，D·R·Cell，65，359(1991))。另外人们还知道，由蛇毒提取的具有RGD的肽可以有效地阻止由于破骨细胞而引起的骨吸收(Sato，M·J·CellBiol·，111，1713(1990))。
据认为，纤维结合素与细胞的分化、增殖有关(Yamada，K·M·Ann·Rev·Biochem·，52，761(1983))，刺激纤维芽细胞和巨噬细胞的游走能，因此可用于治疗创伤和调节免疫功能，特别是利用创伤的治愈促进作用对角膜障碍的局部治疗已经进行了试验(Fujikawa，L·SLab·Invest·，45，120(1981))。
另外，细胞结合性蛋白质作为与癌转移有关的物质而引起人们的关注。当存在纤维结合素和昆布氨酸时，癌细胞形成多细胞块，其增殖和生存更加容易，现已证实，作为纤维结合素的连接核心的RGD排列能抑制癌细胞的转移(Humphries，M·J·Science，233，467(1986))。
如上所述，细胞结合蛋白质具有各种生理活性，与它们的受体选择性相互作用的药物，预计可用于多种疾病的预防和治疗。
另一方面，对上述蛋白质的受体产生作用的非肽性化合物的筛选研究有相当进展，例如EP 512831、EP 540334、WO 94/8962、WO 94/12181、EP445796等已有报道，但还没有达到足以在临床上应用的程度。
因此，人们希望研制出对于纤维蛋白质、纤维结合素等细胞结合活性蛋白质的受体具有更好的选择性相互作用、更好的体内吸收性和稳定性的血小板凝集抑制剂、癌转移抑制剂、创伤治愈或骨吸收抑制剂。
发明的说明
本发明人进行了潜心研究，结果发现了对于纤维蛋白质、纤维结合素等细胞结合活性蛋白质的受体具有选择性相互作用的2，3-二氨基丙酸衍生物。
本发明的要点归纳如下。
(1)由下面的(1)式表示的化合物或其药学上允许的盐：
Figure A9419455900171
式中，R1表示氢原子、低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂环基、取代的低级烷基、取代的环烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基、取代的芳基或取代的杂环基；R2表示低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂环基、取代的低级烷基、取代的环烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基、取代的芳基或取代的杂环基；
A1表示-CO-或-CO-A4-(式中A4表示α-氨基酸、α-氨基酸衍生物、β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基、或者由它们中的任意2或3个残基构成的肽的残基)；A2和A3是相同的或不同的，分别表示单键、-NR6-(式中R6表示氢原子或低级烷基)、氧原子、S(O)n(式中n表示0、1或2)、-CO-NR7-(式中R7表示氢原子或低级烷基)、-NR7-CO-(式中R7与上述含义相同)、-CO-A5-NR8-(式中R8表示氢原子或低级烷基，A5表示α-氨基酸、α-氨基酸衍生物、β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基、或者由它们中的任意2个残基构成的二肽的残基)、-NR8-A5-CO-(式中R8和A5的含义同上)、单环烃的2价基或单环杂环的2价基；
R3、R4和R5是相同的或不同的，分别表示单键、或者可以由选自羟基、氧基、卤素、芳基和环烷基中的1-4个取代基取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基；在A2和A3相同或不同、表示-NR6-(式中R6的含义同上)、氧原子或S(O)n(式中n的含义同上)时，R4不是单键；
X的定义以及由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数，如下面的(A)或(B)所述
(A)X表示由下面的(2)式表示的基团：
(式中Y1表示次甲基或氮原子，V1和V2是相同的或不同的，分别表示氢原子或低级烷基，V1和V2是碳原子上的取代基)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是6-11；
(B)X表示由下面的(3)式表示的基团：
Figure A9419455900191
(式中Y2和Y3是相同的或不同的，分别表示次甲基或氮原子；V3和V4是相同的或不同的，分别表示氢原子、烷基、取代的低级烷基、环烷基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基或芳基取代的低级烷氧羰基；V5表示亚氨基或氧原子；V6或V7表示氢原子或低级烷基，V6和V7是碳原子上的取代基)或者表示由下面的(4)式表示的基团：
Figure A9419455900192
(式中Y2、Y3和V3的含义同上，m表示2或3)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是4-9。
(2)上面(1)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2是芳基、取代的芳基、芳香族杂环基或取代的芳香族杂环基。
(3)上面(1)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2是芳基、芳香族杂环基、或者由选自低级烷基、卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子取代的低级烷氧基、氨基、二烷基氨基、酰氨基、卤原子、硝基或羧基中的一个或几个基团取代的芳基。
(4)上面(1)至(3)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1是-CO-，R3是-CH2-CHR9-(式中R9表示氢原子或低级烷基)。
(5)上面(1)至(4)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X的定义和由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数由下面的(A)或(B)表示
(A)X表示下面的(2)式所示的基团：
Figure A9419455900201
(式中Y1、V1和V2的含义同上)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是7或8；
(B)X表示下面的(3)式所示的基团：
Figure A9419455900202
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者由下面(4)式表示的基团：
Figure A9419455900211
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是5或6。
(6)由下面(5)式表示的、上面(1)至(5)中所述的化合物或其药学上允许的盐：
式中R1和R2的含义同上，X和A6由下面的(A)或(B)所定义
(A)X表示下面的(2)式所示的基团(式中Y1、V1和V2的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9-(式中、R9的含义同上，R10表示氢原子或低级烷基，a表示1或2，Y4表示亚甲基或氧原子)；
-Y4-(CH2)b-(式中Y4的含义同上，b表示5或6)；
-(CH2)c-CO-(CH2)d-(式中c表示2或3，d表示3或4)；
-(CH2)c-CH(OH)-(CH2)d-(式中c和d的含义同上)；
-CH2-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
-Y4-(CH2)e-Y5-(式中Y4的含义同上，Y5表示氧原子或-NR11-(R11表示氢原子或低级烷基)，e表示4-6)；
Figure A9419455900221
(式中a和c的含义同上)。
(B)X表示下面(3)式所示的基团：(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者由下面(4)式表示的基团：
Figure A9419455900232
(式中  Y2、Y3、V3和m的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9和R10的含义同上，f表示0或1)；
-Y4-(CH2)d-(式中、Y4和d的含义同上)；
-(CH2)f-CO-(CH2)d-(式中、f和d的含义同上)；
-(CH2)f-CH(OH)-(CH2)d-(式中f和d的含义同上)；
-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
-Y4-(CH2)g-Y5-(式中Y4和Y5的含义同上，g表示2-4)；
Figure A9419455900241
(式中a和f的含义同上)；
Figure A9419455900242
(式中f的含义同上，Y6表示次甲基或氮原子)；
Figure A9419455900243
(式中Y5和f的含义同上，h表示0或1)；(式中Y4、Y5和h的含义同上)。
(7)上面(6)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X和A6由下面的(A)或(B)所定义
(A)X表示由下面(2)式所示的基团：
Figure A9419455900252
(式中Y1、V1和V2的含义同上)，A6表示选自下组的2价基：
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9、R10、a和Y4的含义同上)；
-CH2-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
Figure A9419455900253
(式中a和c的含义同上)；
(B)X表示下面(3)式所示的基团：
Figure A9419455900261
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)
或者由下面(4)式所示的基团：
Figure A9419455900262
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)，A6表示选自下组的2价基：
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9、R10和f的含义同上)；
-Y4-(CH2)d-(式中Y4和d的含义同上)；
-(CH2)f-CO-(CH2)d-(式中f和d的含义同上)；(式中a和f的含义同上)；(式中f和Y6的含义同上)。
(8)上面(1)至(7)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是下面(3)式所示的基团：(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者下面(4)式所示的基团：
Figure A9419455900281
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)；A2和A3是相同的或不同的，分别表示单键、-NR6-(式中R6的含义同上)、氧原子、S(O)n(式中n的含义同上)、-CO-NR7-(式中R7的含义同上)、-NR7-CO-(式中R7的含义同上)、-CO-A5-NR8-(式中A5和R8的含义同上)、-NR8-A5-CO-(式中R8和A5的含义同上)、脂环式单环烃的二价基或脂环式单环杂环的二价基。
(9)(1)至(8)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是下面的(6)式所示的基团：
Figure A9419455900282
式中Y2、Y3、V3、V4、V6和V7的含义同上。
(10)上面(9)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y2和Y3是次甲基，V6和V7是氢原子。
(11)上面(6)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是4-脒基苯基，A6是-CO-NH-CH2-CH2或-O-(CH2)3-。
(12)上面(1)-(11)中所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，2位的立体构型是S。
(13)血小板凝集抑制剂，其特征是，含有(1)-(12)中所述的化合物或其药学上允许的盐。
(14)癌转移抑制剂，其特征是，含有(1)-(12)中所述的化合物或其药学上允许的盐。
(15)创伤治愈剂，其特征是，含有(1)-(12)中所述的化合物或其药学上允许的盐。
(16)骨吸收抑制剂，其特征是，含有(1)-(12)中所述的化合物或其药学上允许的盐。
低级烷基，可以举出1-6个碳原子的直链或支链的烷基，具体的例子有甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基等。
烷基，可以举出1-16个碳原子的直链或支链的烷基，具体的例子有甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1-乙基丁基、2-甲基戊基、辛基、癸基、3-甲基壬基、2，5-二乙基庚基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基等。
低级链烯基，可以举出具有1-3个碳原子数为2-6的直链或支链的双键的链烯基，具体例子有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
低级炔基，可以举出具有1-3个碳原子数为2-6的直链或支链的三键的炔基，具体的例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。
环烷基，可以举出5-7个碳原子的环烷基，具体的例子有环戊基、环己基、环庚基等。
芳基，可以举出6-14个碳原子的芳基，具体的例子有苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-芴基等。
杂环基，可以举出含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1-4个杂原子的、5-7元单环、9-10元二环或12-14元三环的饱和或不饱和的杂环基。氮原子、硫原子根据情况也可以被氧化，结合部位是在任一氮原子或碳原子上。另外，构成环的碳原子也可以被氧基所取代。具体地说，可以举出哌啶基、哌嗪基、吗啉基等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1-2个杂原子的6元单环式饱和杂环基，吡啶基、哒嗪基、吡嗪基等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1-2个杂原子的6元单环式不饱和杂环基，氧杂环戊烷基、吡咯烷基等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1或2个杂原子的5元单环式饱和杂环基，咪唑基、呋喃基、2-氧代-1，3-二氧戊环基、吡咯基、5-氧代-2-四氢呋喃等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1或3个杂原子的5元单环式不饱和杂环基，喹啉基、异喹啉基、吲哚基、1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1-3个杂原子的9-10元二环式不饱和杂环基，蒽醌基等含有选自氧原子、氮原子、硫原子中的任意1-3个杂原子的12-14元三环式不饱和杂环基等。另外，所述的芳香族杂环基是指是芳香族的杂环基。
取代的低级烷基，可以举出选自下列的1-5个取代基取代的低级烷基：环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、卤原子、-OP1(式中，P1表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或羟基的修饰基)、-OCOP2(式中，P2表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂环基)、-NP3P4(式中，P3表示氢原子或低级烷基、P4表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、杂环基或氨基的修饰基)、-C(＝NP5)NP6P7(式中，P5、P6和P7是相同的或不同的，分别表示氢原子、低级烷基、环烷基或脒基的修饰基)、-NHC(＝NP5)NP6P7(式中、P5、P6和P7的含义同上)、硝基、氰基、-COOP8(式中，P8表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、杂环基或羧基的修饰基)、-CONP9P10(式中，P9表示氢原子或低级烷基，P10表示氢原子、低级烷基或酰胺基的修饰基)、-SP11(式中，P11表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基、杂环基或硫代基的修饰基)、-COP12(式中，P12表示氢原子、低级烷基、环烷基、芳基或杂环基)、-NHCOP13(式中，P13表示氢原子、低级烷基、环烷基或芳基)、-S(O)iP14(式中，P14表示低级烷基、环烷基或芳基，i表示1或2)、-SO2NP15P16(式中，P15和P16是相同的或不同的，分别表示氢原子、低级烷基、环烷基或芳基)和-OCOOP17(式中，P17表示低级烷基、环烷基、芳基或杂环基)，具体的例子可以举出：苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、5-苯戊基、6-苯己基、吲哚基甲基、2-(3-吲哚基)乙基、溴甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙氧羰氧基乙基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-氯乙基、2-二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、3-二甲氨基-2-(二甲氨基甲基)丙基、2-(1-吗啉基)乙基、1-乙酰氧基乙基、1-甲氧羰氧基乙基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基-1-苯基甲基、甲氧羰基甲基、1-新戊酰氧基乙基等。
取代的低级链烯基，可以举出由选自下列的任意1-5个取代基取代的低级链烯基：环烷基、芳基、杂环基、卤原子、-OP18(式中，P18表示氢原子、低级烷基或羟基的修饰基)、-OCOP19(式中，P19表示氢原子或低级烷基)、硝基、氰基、-COOP20(式中，P20表示氢原子或羧基的修饰基)、-CONP9P10(式中P9和P10的含义同上)、-COP21(式中，P21表示氢原子或低级烷基)和-OCOOP22(式中，P22表示低级烷基)。具体的例子有3-苯基-2-丙烯基、5-甲氧基-2-戊烯基、2-羧基苯基等。
取代的低级炔基，可以举出由选自下列的1-5个取代基取代的低级炔基：环烷基、芳基、杂环基、卤原子、-OP18(式中，P18的含义同上)、-OCOP19(式中，P19的含义同上)、硝基、氰基、-COOP20(式中，P20的含义同上)、-CONP9P10(式中P9和P10的含义同上)、-COP21(式中，P21的含义同上)和-OCOOP22(式中，P22的含义同上)。具体的例子有3-苯基-2-丙炔基等。
取代的环烷基，可以举出由选自下列的任意1-3个取代基取代的环烷基：低级烷基、芳基、杂环基、卤原子、-OP18(式中，P18的含义同上)、-OCOP19(式中，P19的含义同上)、-NP23P24(式中，P23表示氢原子或低级烷基，P24表示氢原子、低级烷基或氨基的修饰基)、-C(＝NP25)NP26P27(式中，P25、P26和P27是相同的或不同的，分别表示氢原子或脒基的修饰基)、-NHC(＝NP25)NP26P27(式中P25、P26和P27的含义同上)、硝基、氰基、-COOP20(式中，P20的含义同上)、-CONP9P10(式中P9和P10的含义同上)、-SP28(式中，P28表示氢原子、低级烷基或硫代基的修饰基)、-COP21(式中，P21的含义同上)、-NHCOP29(式中，P29表示氢原子或低级烷基)、-S(O)P30(式中，P30表示低级烷基，i的含义同上)、-SO2NP31P32(式中，P31和P32是相同的或不同的，分别表示氢原子或低级烷基)和-OCOOP22(式中，P22的含义同上)。具体的例子有4-氯环己基、4-氰基环己基、2-二甲氨基环己基、4-甲氧基环己基等。
取代的杂环基，可以举出由选自下列的任意1-3个取代基取代的杂环基：低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、卤原子、-OP18(式中，P18的含义同上)、-OCOP19(式中，P19的含义同上)、-NP23P24(式中，P23和P24的含义同上)、-C(＝NP25)NP26P27(式中，P25、P26和P27含义同上)、-NHC(＝NP25)NP26P27(式中P25、P26和P27的含义同上)、硝基、氰基、-OCOOP22(式中，P22的含义同上)、-CONP9P10(式中、P9和P10的含义同上)、-SP28(式中，P28的含义同上)、-COP21(式中，P21的含义同上)、-NHCOP29(式中，P29的含义同上)、-S(O)iP30(式中，i和P30的含义同上)、-SO2NP31P32(式中，P31和P32的含义同上)和-OCOOP22(式中，P22的含义同上)。具体的例子有1-乙酰基-4-哌啶基、1-苄基-4-咪唑基、1-甲基-3-吲哚基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基等。
取代的芳基，可以举出由选自下列的任意1-5个取代基取代的芳基：低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、芳基、杂环基、取代的链烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环基、卤原子、-OP1(式中，P1的含义同上)、-OCOP2(式中，P2的含义同上)、-NP3P4(式中，P3和P4的含义同上)、-C(＝NP5)NP6P7(式中，P5、P6和P7含义同上)、-NHC(＝NP5)NP6P7(式中P5、P6和P7的含义同上)、硝基、氰基、-COOP8(式中，P8的含义同上)、-CONP9P10(式中、P9和P10的含义同上)、-SP11(式中，P11的含义同上)、-COP12(式中，P12的含义同上)、-NHCOP13(式中，P13的含义同上)、-S(O)iP14(式中，i和P14的含义同上)、-SO2NP15P16(式中，P15和P16的含义同上)、-OCOO-P17(式中，P17的含义同上)和-OP1(式中P1的含义同上)或-NP3P4(式中、P3和P4的含义同上)取代的低级烷基、以及由选自氟原子、氯原子或溴原子的任意1-5个原子取代的低级烷基。其中，当2个取代基相邻时，两者可以彼此结合在一起，形成4-7元环。
取代的芳基的具体例子可以举出：4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，4-二氯苯基、4-羟苯基、3，4-二羟基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-氨基苯基、4-胍基苯基、4-氨甲基苯基、4-氰基苯基、4-羧苯基、4-乙酰基苯基、4-氯-1-萘基、4-脒基苯基、4-硝苯基、4-乙氧羰基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-苄氧基苯基、2-氟-4-羟苯基、5-二氢化茚基、4-(2-羧基乙烯基)苯基、4-(2-丁基)苯基、3，5-二氯-2-羟苯基、2，3，4-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-(2-丙基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-羧苯基、2-甲氧基-5-羧苯基、4-叔丁基苯基、4-乙基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、5-二甲氨基-1-萘基、4-乙酰氨基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、4-二甲氨基-3-硝基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-双三氟甲基苯基等。
酰基，例如可以举出1-6个碳原子的直链或支链的链烷酰基、6-8个碳原子的环烷基羰基、苯甲酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基等，具体的例子有：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲乙酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等链烷酰基，环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基等环烷基羰基，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等低级烷基磺酰基，苯磺酰基、萘磺酰基等芳基磺酰基等。
卤原子，例如可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的残基，例如可以举出由下面的(7)式表示的基团：式中，B1和B2是相同的或不同的，分别表示氢原子或低级烷基；B3表示氢原子、低级烷基、-CHE1OE2(式中E1表示氢原子或甲基，E2表示氢原子、低级烷基或羟基的修饰基)、-CH2CH2OE2(式中E2的含义同上)、-CE1 2SE3(式中、E1含义同上，E3表示氢原子、低级烷基或  硫羟基的修饰基)、-CH2CH2S(O)jCH3(式中j表示0、1或2)、-(CH2)kCOOE4(式中k表示1或2，E4表示氢原子或羧基的修饰基)、-(CH2)kCONE5E6(式中、k的含义同上，E5表示氢原子或低级烷基，E6表示氢原子、低级烷基或酰氨基的修饰基)、-(CH2)pNE7E8(式中p表示3或4，E7表示氢原子或低级烷基，E8表示氢原子、低级烷基或氨基的修饰基)、-(CH2)pNHC(＝NE9)NE10-E11(式中p的含义同上，E9、E10和E11是相同的或不同的，分别表示氢原子或胍基的修饰基)表示的基团，或者-(CH2)qE12(式中q表示0、1或2，E12表示卤原子、环烷基、芳基、取代的芳基、(8)式表示的基团
Figure A9419455900371
(式中E13表示氢原子、低级烷基或咪唑基的修饰基)、或(9)式表示的基团(式中E14表示氢原子、低级烷基或吲哚基的修饰基))。
但是，B1和B3彼此结合在一起，表示亚乙基、三亚甲基或四亚甲基，或者B2或B3彼此结合在一起、表示五亚甲基。
α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的残基中存在有不对称碳原子时，可以是任意种异构体，也可以是它们的混合物。
下面列举(7)式中的B1、B2和B3的具体例子。B1的具体例子例如有氢原子、甲基、乙基等；B2的具体例子例如有氢原子、甲基等；B3的具体例子例如可以举出氢原子、甲基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-丁基等低级烷基，苄基、4-甲氧苄基、4-苄氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基等。
β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基，例如可以举出下面的(10)所示的基团：式中，B1、B2和B3的含义同上，G表示-CH(OH)-、-CH2-或-CO-。
β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基中存在有不对称碳原子时，可以是任意种异构体，也可以是它们的混合物。
下面列举(10)式中的B1、B2和B3的具体例子。B1的具体例子例如有氢原子、甲基、乙基等；B2的具体例子例如有氢原子、甲基等；B3的具体例子例如可以举出氢原子、甲基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-丁基等低级烷基，苄基、4-甲氧苄基、4-苄氧基苄基、甲氧基甲基、苄氧基甲基等。
单环烃的二价基，可以举出5-7元单环式饱和或不饱和烃的二价基。其中，单环烃也可以由选自低级烷基、取代的低级烷基或芳基中的1或2个取代基所取代。至于单环烃的结合位置，在6或7元单环烃的场合，最好是1，3位或1，4位，在5元单环烃的场合，最好是1，3位。5-7员单环式饱和烃的二价基，可以具体地举出1，3-亚环戊基、1，4-亚环己基、1，4-亚环庚基等。5-7元单环式不饱和烃的二价基，可以具体地举出1，3-亚苯基、3-环己烷-1，4-鸢尾烯、2-环庚烷-1，5-鸢尾烯等。另外，所谓脂环式单环烃的二价基，是指在单环烃的二价基范围内但不是芳香族的二价基。
单环式杂环的二价基，可以举出含有选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意1-4个杂原子的5-7元单环式饱和或不饱和杂环的二价基，1或2个碳原子也可以被氧基所取代。另外，1或2个碳原子或者氮原子也可以被选自低级烷基、取代的低级烷基和芳基中的基团所取代。至于单环式杂环的结合位置，在6或7元单环式杂环的场合，最好是1，3位或1，4位，在5元单环式杂环的场合，最好是1，3位。在氮原子和硫原子的场合，也可以被氧化，结合部位可以是碳原子和氮原子的任一方。该饱和的二价基的具体例子，可以举出例如1，3-吡咯烷二基、1，4-哌嗪二基、1，4-哌啶二基等。该不饱和的杂环二价基的具体例子，可以举出例如2，5-吡啶二基、2，4-噻吩二基、2，5-哒嗪二基等。另外，所谓脂环式单环杂环的二价基，是指在单环杂环的二价基范围内但不是芳香族的二价基。
亚烷基，可以举出1-15个碳原子的直链或支链的亚烷基，优选的是1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基。亚烷基的具体例子可以举出：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、3-甲基亚丁基、亚戊基、亚己基、亚辛基、亚癸基、3-甲基亚己基、2-甲基亚丙基等。
亚烯基，可以举出2-15个碳原子的直链或支链的亚烯基，优选的是2-7个碳原子的直链或支链的亚烯基。亚烯基的具体例子可以举出：1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、2-亚戊烯基、2-亚庚烯基、3-甲基-3-亚己烯基、1-亚丁烯基、3-亚己烯基、2-亚己烯基等。
亚炔基，可以举出2-15个碳原子的直链或支链的亚炔基，优选的是2-7个碳原子的直链或支链的亚炔基。亚炔基的具体例子可以举出：亚乙炔基、2-亚戊炔基、2-亚庚炔基、2-(1-丙炔基)亚戊基、2-亚丁炔基、1-亚丁炔基、3-亚己炔基、2-亚己炔基、1-亚己炔基、2-甲基-1-亚丙炔基、1-亚丙炔基、2-甲基-3-亚丁炔基等。
(1)式所示的化合物中存在不对称碳原子时，可以是任一种异构体，也可以是它们的混合物，另外，存在2个以上不对称碳原子时，可以以对映体、非对映体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。2，3-二氨基丙酸的二位上的不对称碳原子的优选的立体构形是S。
在(1)式中，R1的优选的例子可以举出：氢原子、甲基、乙基、丙基等低级烷基，环己基、苄基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-乙酰氧基-1-苯基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、1-三甲基乙酰氧基乙基等的、-OCOP33(式中、P33表示低级烷基、环烷基、芳基或杂环基)取代的低级烷基，1-甲氧羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基等的、-OCOOP14(式中、P34表示低级烷基、环烷基、芳基或杂环基)取代的低级烷基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基甲基、2-(1-吗啉基)乙基等的取代杂环基所取代的低级烷基，5-氧代-2-四氢呋喃基、1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基等杂环基，5-二氢化茚基等取代的芳基，3-二甲氨基-2-(二甲氨基甲基)丙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、甲氧羰基甲基、2-二甲氨基环己基等。
在(1)式中，R2的优选的例子可以举出：低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基，特别优选的是芳基、取代的芳基、芳香族杂环基、芳香族取代的杂环基等。具体的例子可以举出：甲基、乙基、丙基、丁基等低级烷基，2-氯乙基、苄基等取代的低级烷基，环己基等环烷基，苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基等芳基，8-喹啉基、1-蒽喹啉基、4-(2-羧基乙烯基)苯基、4-(2-丁基)苯基、3，5-二氯-2-羟苯基、2，3，4-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-(2-丙基)苯基、2，5-二甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-羧苯基、2-甲氧基-5-羧苯基、4-叔丁基苯基、4-乙基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、5-二甲氨基-1-萘基、4-乙酰氨基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、3-硝基-4-二甲氨基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、4-硝基苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2，5-二氯苯基、3，5-双三氟甲基苯基等的取代芳基，3-吗啉基、2-哌啶基等非芳香族杂环基，3-(2-甲基)吗啉基、2-(5-甲基)哌啶基等非芳香族取代杂环基，2-噻嗯基、3-吡啶基、8-喹啉基等芳香族杂环基，2-(5-氯)噻嗯基、2-(5-溴)噻嗯基、2-(5-(2-吡啶基)噻嗯基)、3-(5-甲基)吡啶基、2-(5-二氯甲基)呋喃基、3-(2-甲氧羰基)噻嗯基、3-(2，5-二氯)噻嗯基、4-(3，5-二甲基)异噁唑基、5-(2，4-二甲基)噻唑基、4-(1-甲基)咪唑基等芳香族取代杂环基等。
所述的由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数，是指通过键用直链将由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-的两端的游离键连接的最短的构成原子数。含有环状结构作为链的一部分时，在环的2个外周中，认为构成外周的原子较少的一方的外周构成链来考虑链的构成原子数。
在(1)式中，X是(2)式所表示的基团时，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数，优选的是7-9，最好是7或8。
在(1)式中，X是(3)式或(4)式所表示的基团时，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数，优选的是5-7，最好是5或6。
在(1)式中，A1由-CO-A4-(式中、A4的含义同上)表示时，A4在氨基末端与-CO-结合。
在(1)式中，A2或A3由-CO-A5-NR8-(式中、R8和A5的含义同上)或-NR8-A5-CO-(式中、R8和A5的含义同上)表示时，A5在氨基末端与-CO-结合。
在(1)式中的由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基中，被羟基取代的碳原子不与其它的氮原子、硫原子或氧原子结合。另外，2个氮原子也不结合在同一SP3碳原子上。
在(1)式中，R3、R4和R5的适宜的例子可以举出单键、或者可以由选自羟基、氧基、卤原子、芳基和环烷基中的任意1-2个基团取代的直链亚烷基、直链亚烯基或直链亚炔基。特别优选的是单键、未取代的直链亚烷基、或者由选自羟基、氧基和卤原子中的任意1-2个基团取代的直链亚烷基。
在(1)式中，A3的优选例子可以举出单键、氧原子、-S(O)n(式中n含义同上)、单环烃的二价基、单环杂环的二价基，特别优选的是氧原子，单环烃的二价基，单环杂环的二价基。
在(1)式中，A2的优选例子可以举出单键、氧原子、-CO-NR7-(式中R7含义同上)、-NR7-CO-(式中R7的含义同上)、-CO-A5-NR8-(式中A5和R8的含义同上)、-NR8-A5-CO-(式中A5和R8的含义同上)、单环烃的二价基或单环杂环的二价基。A2的特别的优选的例子，在A1表示-CO-时，可以举出单键、-CO-NR7-(式中R7含义同上)、-NR7-CO-(式中R7的含义同上)、-CO-A5-NR8-(式中A5和R8的含义同上)、-NR8-A5-CO-(式中A5和R8的含义同上)；在A1表示-CO-A4-(式中A4含义同上)时，可以举出单键、-CO-NR7-(式中R7含义同上)、-NR7-CO-(式中R7的含义同上)。
在(1)式中，R4表示单键时，最好是A3和A2任一方为单键。
在(1)式中，R3表示单键时，最好是A2为单键。
作为羟基的修饰基、硫代的修饰基、羧基的修饰基、酰氧基的修饰基、氨基的修饰基、脒基的修饰基、咪唑基的修饰基和吲哚基的修饰基，例如可以使用泉屋“ペプチド合成の基础と实验”(丸善、1985年)或グリ-ン“プロテクティブグル-プスィンォ-ガニックシンセシス”(ジョンゥィレ-&サンズ、1991)中记载的氨基酸侧链保护基作为修饰基。
羟基的修饰基，可以举出醚型修饰基或酰基型修饰基等。醚型修饰基例如可以举出苄基、2-硝基苄基、2，6-二氯苄基、叔丁基等，酰基型修饰基可以举出低级链烷酰基等。低级链烷酰基例如可以举出5个碳原子以下的直链或支链的链烷酰基，具体例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基等。硫代的修饰基可以举出硫醚型修饰基等，例如苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰氨基甲基等。羧基的修饰基可以举出酯型修饰基，例如低级烷基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基乙基等。酰氨基的修饰基可以举出2，4-二甲氧基苄基等。氨基的修饰基可以举出尿烷型修饰基或酰基型修饰基等，尿烷型修饰基例如可以举出苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-甲磺酰基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧羰基等，酰基型修饰基例如可以举出甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。脒基或胍基的修饰基，例如可以举出苄氧羰基、叔丁氧基羰基等尿烷型修饰基，4-甲苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、硝基等。此时，尿烷型修饰基可以导入1-2个，其它修饰基可以导入1个。咪唑基的修饰基可以举出4-甲苯磺酰基、苄氧羰基、苄基等。吲哚基的修饰基可以举出甲酰基、苄氧羰基等。
(1)式所示的本发明化合物，可以由容易获得的原料、试剂，采用公知的合成反应来制造，例如可以采用下述方法或其改型方法制造。下面分为①至⑧种情况具体加以说明。
①(1)式中A2和A3共同表示单键的化合物((11)式)的制造方法。
(11)式的化合物可按以下工艺制造。
Figure A9419455900451
式中R1、R2、R3、R4、R5、A1和X的含义同上；R12、R13、R14、R15和R16表示必要时分别用保护基保护的R1、R2、R3、R4和R5；Q1表示单键或-Q2-(式中、Q2表示根据需要用保护基保护的A4(式中A4的含义同上))；X1表示根据需要用保护基保护的X(式中、X的含义同上)。
即，本工艺可以这样进行，使用酰胺键形成反应将(12)式的化合物与(13)式的化合物缩合，根据需要脱去保护基。
酰胺键形成反应可以采用公知方法进行，例如按照“ペプチド合成的基础和实验”(泉屋著、丸善、1985年)中所记载的方法。例如，将氨基游离的化合物和羧基游离的化合物置于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈等惰性溶剂中，使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂、在0-40℃下搅拌1-24小时，必要时，也可以在有1-羟基苯并***等添加剂或三乙胺等碱存在的情况下进行反应。
(12)式的化合物，可以采用公知的合成方法、由容易获得的原料制造。即，使用例如(14)式：
Figure A9419455900461
(式中V1和V2的含义同上，X2表示氨基的保护基)、(15)式：
Figure A9419455900462
(式中V1和V2和X2的含义同上)、(16)式：(式中V5、V6、V7、Y2和Y3的含义同上，V8和V9，分别表示氢原子、烷基、取代的低级烷基、环烷基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基、芳基取代的低级烷氧羰基或脒基的保护基)、(17)式：
Figure A9419455900471
(式中V6、V7、Y2和Y3的含义同上，Q3表示羧基、甲酰基或X3(式中X3表示溴原子、碘原子或氯原子))、或(18)式：
(式中m、Q3、Y2和Y3的含义同上)所示的化合物为代表的羧酸、酮、醛或卤化物等，通过Horner-Emmons反应、Wittig反应、Grignard反应、使用钯等的偶合反应等的增碳反应，在存在适当催化剂下的加氢反应、使用硼氢化钠等硼氢化物、氢化铝锂等氢化铝化合物等的还原反应、或者将Collins氧化、PCC氧化、Swern氧化等氧化反应组合来进行合成。此时，在各工艺过程中可根据需要用保护基保护和脱去保护。
另外，使用(17)式的化合物作为原料时，在适当阶段将氰基转变成脒基或酰氨基，转变的方法参见J·Med·Chem·，35，4393(1992)、Pharmazie，33，39(1978)或Org·Synth·，II，44(1943)等。例如可以举出下面所示的工艺。
Figure A9419455900481
式中V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9、Y2、Y3、R14、R15和R16的含义同上，X4是羧基的保护基。
用硫化氢或甲基碘处理(19)式的化合物，通过与乙酸铵或胺反应导入脒基化合物中，保护住脒基，脱去羧基的保护基。另外，也可以在存在碳酸钾的情况下用过氧化氢水溶液处理(19)式的化合物，必要时导入用V8、V9表示的基团，然后脱去羧基的保护基，制成酰胺化合物。
在使用(18)式的化合物作为原料的场合，例如可以按照下述工艺，以(20)式的化合物作为酰胺体、再转变成脒基体来制造。
Figure A9419455900491
式中m、X4、Y2、Y3、R14、R15和R16的含义同上。
具体的(12)式化合物的制造方法，例如可以举出：在市售品中导入保护基的方法，J·Med·Chem·，35，4393(1992)、J·Med·Chem·，36，1811(1993)、特开平4-288051中记载的方法，或实施例中记载的方法等。
(13)式的化合物，可以按照下述工艺、采用酰胺键形成反应将根据需要1-3个被保护的氨基酸衍生物缩合在(21)式的化合物上，然后根据需要脱去保护基来制造。
Figure A9419455900492
式中R12、R13和Q1的含义同上。
缩合最好是从羧基末端依次进行，根据情况也可以进行片段(fragment)缩合。具体地说，可以举出实施例中所示的方法等。
(21)式的化合物，可以由容易购得的天冬酰胺衍生物、按照Synthesis，1981，266中记载的方法制造。另外，也可以由市售的2，3-二氨基丙酸及其衍生物合成。具体地，例如可以举出下面的工艺。式中R12、R13和X2的含义同上，X5表示氨基的保护基。
即，将(22)式的化合物的3位的氨基保护住，然后在羧基上导入以R12表示的基团，接着脱去2位的氨基的保护基，导入以R13SO2表示的基团，脱去3位的氨基的保护基来制造。
导入以R13SO2表示的基团的工序，可以通过使相应的磺酸的卤化物、羧酸、碳酸单酯的卤化物或酐对游离的氨基产生作用来实施。例如，将卤化物或酐置于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二噁烷等惰性溶剂或它们的混合溶剂中，在0-8℃下搅拌1-24小时来实施。必要时，还可以使用三乙胺、吡啶、碳酸氢钠等碱。
②(1)式中A3是单键、A2是-CO-NR7-、R3不是单键的化合物((23)式)的制造方法。
(23)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900511
式中R1、R2、R4、R5、R7、A1、X、X1、Q1、R12、R13、R15和R16的含义同上，R17表示可以由选自羟基、氧基、卤原子基、芳基和环烷基中的任意1-4个取代基取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基，R18表示根据需要用保护基保护的R17(式中R17的含义同上)。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(24)式的化合物与(25)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护来实施。
(24)式的化合物，可以按照①中所述的(12)式的化合物的制造方法来制造。
(25)式的化合物可以按照下述工艺制造。式中R7、X2、Q1、R12、R13和R18的含义同上。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(26)式的化合物与(13)式的化合物缩合，然后脱去作为氨基保护基的X2来实施。
(26)式的化合物可以用公知方法合成，在多数情况下可通过在氨基羧酸的氨基上导入保护基进行合成。R7为低级烷基时，可以采用Can·J·Chem·，55，906(1977)中记载的方法导入低级烷基。具体地说，例如可以通过在相应的氨基羧酸上导入叔丁氧基羰基等尿烷型保护基，然后使氢化钠和R7-X3(式中R7和X3的含义同上)起作用来合成。
③(1)式中A3是单键、A2是-CO-A5-NR8、R3不是单键的化合物((27)式)的制造方法。
(27)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900531
式中R1、R2、R4、R5、R8、A1、A5、X、X1、R12、R13、R15、R16、R17、R18和Q1的含义同上，Q4表示根据需要用保护基保护的A5(式中A5的含义同上)。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(24)式的化合物与(28)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护基来实施。
(28)式的化合物，可以依次采用酰胺键形成反应将(25)式的化合物与构成Q4的氨基酸衍生物缩合来制造。
④(1)式中A3是单键、A2是-NR7-CO-、R3不是单键的化合物((29)式)的制造方法。
(29)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900541
式中R1、R2、R4、R5、R7、A1、X、X1、Q1、R12、R13、R15、R16、R17和R18的含义同上。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(30)式的化合物与(31)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护来实施。
(30)式的化合物，可以采用公知的合成方法制造，例如按下述工艺由(32)式的化合物制造。 式(32)                     式(33) 式(34)                                            式(30)式中  R7、X1、R15、R16和X3的含义同上。
例如，使(32)式的醇与三苯膦、四溴化碳反应生成(33)式的化合物，使其与邻苯二甲酰亚胺钾反应，然后用水合肼处理得到(34)式的化合物，必要时按照Can·J．Chem．，55，906(1977)中记载的方法使氨基低级烷基化、脱保护，制成(30)式的化合物。(32)式的化合物可以按照①中记载的方法合成。例如，使用市售的4-羟基哌啶醇，或者将(24)式的化合物等的羧基导入N-羟基琥珀酰亚胺酯，然后用硼氢化钠还原。
(31)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900551
式中R12、R13、R18、X4和Q1的含义同上。
即，使用酰胺键形成反应将(35)式的化合物与(13)式的化合物缩合，然后脱去保护来制造。(35)式的化合物可以用公知的合成方法制造，具体地说，可以利用市售的二羧酸单酯等。
其中，也可以使用(37)式的化合物代替(35)式的化合物。
Figure A9419455900552
式中R18的含义同上。
⑤(1)式中A3是单键、A2是-NR8-A5-CO-、R3不是单键的化合物((37)式)的制造方法。
(37)式的化合物可以按照下述工艺制造。式中R1、R2、R4、R5、R8、R12、R13、R15、R16、R17、R18、A1、A5、X、X1、Q1和Q4的含义同上。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(39)式的化合物与(38)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护来实施。
(38)式的化合物，可以与①中记载的方法同样、采用酰胺键形成反应依次将(31)式的化合物与构成Q4的氨基酸衍生物缩合来制造。
(39)式的化合物可以与(30)式的化合物同样制造。
⑥(1)式中A3是单键、A2是氧原子、R3不是单键的化合物((40)式)的制造方法。
(40)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900571
式中R1、R2、R4、R5、R12、R13、R15、R16、R17、R18、A1、X、X1和Q1的含义同上。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(41)式的化合物与(13)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护来实施。
(41)式的化合物可用公知方法制造，例如按照下述工艺制造。 式(32)        式(42) 式(41)式中X1、X3、R15、R16和R18的含义同上，X6表示钠、锂、钾或羧基的保护基。
即，将(32)式的化合物和(42)式的化合物置于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、THF等惰性溶剂中，在有碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠等碱存在下和0-120℃温度下搅拌1-24小时，根据需要脱去以X6表示的基团。
(42)式的化合物可用公知的合成方法制备，具体地说，可以使用市售品，或者用保护基将羟基羧酸的羧基保护住、然后使用(33)式化合物的合成方法将羟基转变成卤原子来制造。
⑦(1)式中A3是单环烃的二价基或单环杂环的二价基，A2和R3一起是单键，A1是-CO-的化合物((43)式)的制造方法。
(43)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900581
式中R1、R2、R4、R5、R12、R13、R15、R16、X和X1的含义同上，Q5表示单环烃的二价基或单环杂环的二价基。
本工艺可以通过使用酰胺键形成反应将(44)式的化合物与(21)式的化合物缩合，然后根据需要脱去保护来实施。
(44)式的化合物可用公知的合成方法制造，例如按照EP537980中记载的方法制造。
下面，作为(44)式的化合物的例子，说明(45)式、(50)式、(51)式、(53)式和(54)式的化合物的制造方法。
(45)式的化合物可以按照下述工艺制造。式中R16、X1、X3和X4的含义同上，R19和R20分别独立地表示氢原子或低级烷基，R21表示可以由选自羟基、氧基、卤原子基、芳基和环烷基的任意1-4个取代基取代的、根据需要用保护基保护的亚烷基、亚烯基或亚炔基。
即，将(46)式的化合物和(47)式的化合物置于N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯等惰性溶剂中，在存在碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾等碱的情况下进行搅拌来制造。
(46)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900601
式中R16、R19、R20、X1、X2和X3的含义同上。
可以由(48)式的化合物和(49)式的化合物，按照与(45)式的化合物的制造方法同样地制造。
(48)式的化合物和(49)式的化合物可以采用上述的方法合成。
(50)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900611
式中V5、V6、V7、V8和V9的含义同上。
即，采用特开昭54-41852中记载的方法，由4-溴联苯衍生物合成4-氰基-4’-羧基联苯衍生物，按照(12)式化合物的合成方法可以制造(50)式的化合物。
(51)式的化合物可以按照下述工艺制造。式中X1、R15、R16、R19、R20、X3和X4的含义同上。
由(48)式的化合物和(52)式的化合物，与(46)式化合物的制造方法同样地制造。
(52)式的化合物可以与(12)式化合物的制造方法同样地制造。
(53)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900631
式中V5、V6、V7、V8和V9的含义同上。
即，使用(50)式化合物的合成中间体4-溴-4’-乙酰联苯作为原料，按照实施例中所述的方法，制得4’-溴-4-联苯基乙酸，然后用与(50)式化合物同样的方法制造。
(54)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900632
式中V5、V6、V7、V8、V9和h的含义同上。
即，用已知方法使容易获得的4-溴二苯甲酮酰基化，然后采用与(50)式或(53)式的化合物同样的方法制造。
⑧(1)式中A3是单键、A2是-NR6-或-O-、A1是-CO-、R3是单键的化合物((55)式)的制造方法。
(55)式的化合物可以按照下述工艺制造。
Figure A9419455900641
式中R1、R2、R4、R5、R12、R13、R15、R16、X和X1的含义同上，Q6表示-O-或-NR6-(式中、R6的含义同上)。
即，使用Angew·Chem·，Int·Ed·Engl·，12，842(1973)，Synthesis，1989，131，Justus Liebigs Ann·Chem·，566，210(1950)，第四版实验化学讲座第20卷、355-365页，373-483页(丸善)中记载的方法，使天冬氨酸的3位上的羧基变成酰基迭氮，然后通过Curtius重排转变成异氰酸盐，使所得化合物((57)式)与(56)式的化合物反应后，在适当阶段进行官能团的变换和脱保护的方法，以及使按照与(57)式同样的方法导致(24)式的化合物的(58)式的化合物与(21)式的化合物进行反应，然后在适当阶段进行官能团的变换和脱保护的方法。
上面①至⑧中所叙述的仅仅是一个例子，可以改变各反应的顺序实施，也可以用其它的方法制造。
另外，对于除此之外的(1)式的化合物，也可以采用与①至⑧同样的方法制造。
作为羟基的保护基、硫代保护基、羧基的保护基、酰胺的保护基、氨基的保护基、胍基的保护基、咪唑基的保护基、吲哚基的保护基和脒基的保护基，例如可以使用泉屋“ペプチド合成の基础と实验”(丸善、1985年)或グリ-ン“プロテクティブグル-プスィンォ-ガニックシンセシス”(ジョ-ンゥィレ-&サンズ、1991)中记载的氨基酸侧链保护基作为保护基。
羟基的保护基，可以举出醚型保护基或酰基型保护基等。醚型保护基例如可以举出苄基、2-硝基苄基、2，6-二氯苄基、叔丁基等，酰基型保护基可以举出低级链烷酰基等。低级链烷酰基例如可以举出5个碳原子以下的直链或支链的链烷酰基，具体例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基等。硫代的保护基可以举出硫醚型保护基等，例如苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、乙酰氨基甲基等。羧基的保护基可以举出酯型保护基，例如低级烷基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯基乙基等。酰氨基的保护基可以举出2，4-二甲氧基苄基等。氨基的保护基可以举出尿烷型保护基或酰基型保护基等，尿烷型保护基例如可以举出苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-甲磺酰基乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧羰基等，酰基型保护基例如可以举出甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基等。胍基的保护基，例如可以举出苄氧羰基、叔丁氧基羰基等尿烷型保护基、4-甲苯磺酰基、4-甲氧基苯磺酰基、硝基等。此时，尿烷型保护基可以导入1-2个，其它保护基可以导入1个。咪唑基的保护基可以举出4-甲苯磺酰基、苄氧羰基、苄基等。吲哚基的保护基可以举出甲酰基、苄氧羰基等。脒基的保护基，可以举出叔丁氧基羰基、苄氧羰基等尿烷型保护基等。
各修饰基和保护基的导入方法以及保护基的脱保护方法，可以举出或グリ-ン“プロテクティブグル-プスィンォ-ガニックシンセシス”(ジョ-ンゥィレ-&サンズ、1991)或泉屋“ペプチド合成的基础和实验”(丸善、1985年)中记载的方法。
氨基的修饰基和保护基的导入方法以及保护基的脱保护方法，例如可按下述进行，即叔丁氧基羰基可以通过在1，4-二噁烷-水等惰性溶剂中加入二-叔丁基二碳、在0-40℃下搅拌0.5-24小时而导入到游离氨基中，至于脱保护，可以使用TFA或4NHCl-二噁烷等的酸、在0-40℃下搅拌0.5-6小时而实现。另外，苄氧羰基可以通过在1，4-二噁烷、甲醇等惰性溶剂中加入苄酯基氯、在0-40℃下搅拌0.5-24小时而导入到游离氨基中，至于脱保护，可以通过在披钯木炭(Pd/C)等贵金属催化剂存在下加氢来实现。
羧基的修饰基和保护基的导入方法以及保护基的脱保护方法，例如，甲基和乙基酯可以通过在二氯甲烷等惰性溶剂中加入甲醇或乙醇、二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等缩合剂后、在0-40℃下搅拌0.5-24小时而导入游离羧基中，至于脱保护，可以通过在甲醇等惰性溶剂中使用1N氢氧化钠水溶液等碱、在0-40℃下搅拌0.5-6小时而实现。
脒基的修饰基和保护基的导入方法以及保护基的脱保护方法，例如，叔丁氧基羰基可以采用与氨基的场合相同的方法导入，或者在二氯甲烷、乙腈等惰性溶剂中添加N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺、搅拌0.5-3小时、然后加入二-叔丁基二碳在0-40℃下搅拌0.5-24小时而导入游离脒基中，至于脱保护，可以使用TFA或4N的HCl-二噁烷等的酸、在0-40℃下搅拌0.5-6小时而实现。
其它的修饰基和保护基的导入方法以及保护基的脱保护方法，同样也可以用公知的方法、例如按照泉屋“ペプチド合成的基础和实验”(丸善、1985年)、“プロテクティブグル-プスィンォ-ガニックシンセシス”(ジョ-ンゥィレ-&サンズ、1991)中记载的方法进行。
另外，保护基在反应时和脱保护时、选择不能与其它的修饰基和保护基等脱离的保护基。
(1)式所示的化合物，可以用通常的提纯方法例如再结晶、高速液相色谱法等进行提纯。
药学上允许的盐，可以举出药学上允许的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐，或乙酸盐、丁酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等有机酸加成盐。碱加成盐可以举出无机碱加成盐或有机碱加成盐，无机碱加成盐例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐等；有机碱加成盐可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸加成盐。这些盐可以用公知的方法制造，例如，对于乙酸盐来说，可以将(1)式化合物溶解在水中、添加必要量的丁酸来制造。
本发明的化合物给药对象的动物没有特别的限制，可以是人，也可以是各种哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、山羊、绵羊、兔、猪等。
给这些动物和人用药，可以通过常规的给药途径，例如经口、肌肉内、静脉内、皮下、腹腔内、鼻孔内给药。给药量和给药次数依动物种类、给药途径、症状程度、体重等而有所不同，没有特别的限制。对于人而言，成年人每日用药约1mg至1g，每日1-数次。给药剂  型  例如可以举出散剂、粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、栓剂、注射剂、经鼻剂等。制剂化时可以使用通常的制剂载体，按常规方法制造。制备经口用的制剂时，根据需要添加粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等，然后按常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等，按常规方法制成注射剂。
根据本发明，可以提供能用来作为血小板凝集抑制剂、癌转移抑制剂、创伤抑制剂或骨吸收抑制剂的2，3-二氨基丙酸衍生物。
本发明的优选实施方式
下面列举本发明化合物的代表例和实施例，进一步详细说明本发明，但本发明不受这些代表例和实施例的限制。
本发明化合物的代表例例示如下。
   p  q    r    A8     A7
   6  -    0    -     -
   7  -    0    -     -
   1  -    1    -     CONH
   3  -    1    -     CONH
   5  -    1    -     CONH
   2  -    2    -     CONH
   3  -    2    -     CONH
   1  -    3    -     CONH
   0  -    3    -     CONH
   0  -    3    -     CONH
   0  -    6    -     CONH
   2  -    1    -     O
   4  -    1    -     O
   1  -    2    -     O
   1  -    1    -     NHCO
p q r     A8     A7
    3    -     1      -     NHCO
    0    -     2      -     NHCO
2    - 2      - NHCO
1    - 3      - NHCO
    3    -     3      -     NHCO
    0    -     4      -     NHCO
    0    1     2      O     CONH
    2    1     2      O     CONH
    0    1     3      O     CONH
    0    2     1      O     CONH
    0    1     1      CONH     CONH
    0    1     1      NHCO     CONH
    0    2     1      CONH     O
    0    2     1      O     O
    0    2     2      O     O
    1    1     1      NHCO     O
    0    1     2      NHCO     O
    0    2     1      O     NHCO
    1    1     1      NHCO     NHCO
    0    2     1      CONH     NHCO
    s    t    u    A10     A9
    5    -    -    -     -
    6    -    -    -     -
    8    -    -    -     -
10    -    - -     -
    3    -    1    -     CONH
    4    -    1    -     CONH
    5    -    1    -     CONH
    4    -    2    -     CONH
    1    -    3    -     CONH
    3    -    3    -     CONH
    0    -    4    -     CONH
    1    -    5    -     CONH
    0    -    6    -     CONH
    4    -    1    -     O
    5    -    2    -     O
    1    -    4    -     O
    1    -    6    -     O
    3    -    1    -     NHCO
   s    t     u     A10-     A9
   3    -     1     -     NHCO
   5    -     1     -     NHCO
   0    -     4     -     NHCO
   1    -     5     -     NHCO
1 1 1 O CONH
   2    1     2     O     CONH
   0    2     1     O     CONH
   1    1     3     O     CONH
   1    1     2     CONH     CONH
   1    2     1     NHCO     CONH
   0    2     1     CONH     O
   1    2     1     O     O
   0    2     2     O     O
   1    1     1     NHCO     O
   0    1     2     NHCO     O
   0    2     1     O     NHCO
   0    1     1     NHCO     NHCO
   2    2     1     CONH     NHCO
Figure A9419455900731
A1t R1 R2
  CH2CONH     H     Pl1
  CONHCH2     Me     Et
  CH2CONH     Et     p-MePh
Figure A9419455900742
    R1     R2
    H     Ph
    Me     Ft
    Et     p-MePh
    V    W     R1     R2
1 2 H Ph
    3    2     Me     Et
    2    1     Et     p-MePh
Figure A9419455900752
    A12     R1    R2
    CONH     H    Ph
    NHCO     Me    Et
    CONH     Et    p-MePh
    R23     R22    A14   G1     X   R2
    Et     i-Pr    CH2   (CH2)2     S   Et
    H     n-Butyl    -   (CH2)3     S   P-MePh
    Me     Bzl   (CH2)2   (CH2)2     S   Ph
    Me     P-MeOBzl   (CH2)2   CH2     R   Ph
Figure A9419455900771
    R24   G2   X     R2
    HMei-PrBzlp-MeOBzl   CHOHCH2COCHOHCHOH   SRSRS     PhEtP-MePhPhPh
    R27     R26    R25   A15    X    Y
    Me     Me    Me   (CH2)2    S    R
    Et     i-Pr    Bzl   CH2    S    S
    H     n-Butyl    Bzl   -    R    S
    Me     Bzl    Me   (CH2)2    R    R
    Me     p-MeOBzl    Me   (CH2)2    S    S
R30 R29 R28 A16 G3 R2 X
H Me H   - CH2 Ph S
   Et     i-Pr    H   (CH2)2   CH2  Et    S
   H     n-Butyl    Me   CH2   (CH2)2  P-MePh    S
   Me     Bzl    Me   (CH2)2   (CH2)2  Ph    R
   H     P-MeOBzl    H   -   (CH2)3  Ph    S
Figure A9419455900782
    R32    R31    A17     E15   G4     X
    Me    H    NH     CH2   CH2     R
    i-Pr    H    CH2NH     CHOH   CH2     S
    n-Butyl    Me    NH     CO   (CH2)2     R
    Bzl    Me    (CH2)2NH     CH2   CH2     S
    p-MeOBzl    H    NH     CHOH   (CH2)3     S
G5 z y R2
    CO    2    3     Ph
    CO    4    3     Et
    CHOH    3    2     p-MePh
    CO    5    2     Ph
    CHOH    2    3     Ph
    A18     R1
- H
CH2 Me
    OCH2     Et
Figure A9419455900801
    A19   R1    R2
    CONH   Me    Ph
    NHCO   Et    Et
    (CH2)2   H    P-MePh
    OCH2   CH2OCOC(CH3)3    Ph
(CH2)4 H Ph
Figure A9419455900802
    Y7     Y8     R1   R2
    CH     N     H   Ph
N N Me Et
    N     CH     Et   p-MePh
Figure A9419455900811
Figure A9419455900831
    a1     b1    A20
    0     0    O
    0     1    NH
    1     0    O
    1     1    O
Figure A9419455900832
    c1     d1    A21
    0     1    O
    0     0    NH
    1     0    O
    1     1    O
下面，举实施例进一步详细说明本发明，其中的简写符号的含义如下：
      简写符号                 名称DMF                          N，N-二甲基甲酰氨HOBT·H2O                   1-羟基苯并***水合物WSC·HCl                     1-(3-二甲氨基丙基)-3
                         -乙基碳化二亚胺盐酸盐TFA                          三氟乙酸Z                            苄氧羰基Boc                          丁氧基羰基(Boc)2O                     二-叔丁基二碳THF                          四氢呋喃BOP试剂                      苯并***基-N-羟基三二甲
                         氨基鏻氟磷酸盐
实施例1
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸
将N-Z-天冬酰氨(3.124g)溶解在DMF(30ml)-水(30ml)中，在室温下添加双(三氟乙酰基)碘代苯(7.575g)，搅拌15分钟。然后在室温下加入吡啶(1.874ml)，搅拌4小时。减压馏去溶剂后，向残渣中加水(150ml)，用***洗涤2次。减压浓缩水层，将残渣在乙醇-***中结晶，得到目的物2.149g。
②(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
将①的化合物(0.61g)溶解在1，4-二噁烷(6ml)-水(2ml)中，在室温下加入(Boc)2O(0.62g)，搅拌1.5小时。添加1N氢氧化钠水溶液(4ml)后，用***洗涤2次。用1N盐酸将水层调节至pH2后，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物0.867g。
③(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯
将②中得到的化合物(0.867g)溶解在二氯甲烷(15ml)中，在冰冷下添加甲醇(1.5ml)、4-二甲氨基吡啶(34mg)、WSC·HCl(0.633g)，在冰冷下搅拌2小时，随后在室温下搅拌12小时。减压浓缩溶剂至约5ml后，将残渣注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1NHCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物0.875g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H，s)、3.55
(2H，m)、3.76(3H，s)、4.42(1H，m)、4.85(1
H，m)、5.12(2H，s)、5.80(1H，m)、7.35(5H，
bs)。
④(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将③得到的化合物(6.0g)溶解在乙腈(10ml)中，然后在20℃下滴加甲磺酸(8.181g)的乙腈(15ml)溶液，在室温下搅拌30分钟，在20℃下依次滴加DMF(20ml)、三乙胺(8.608g)，搅拌10分钟。添加N-Boc-β-丙氨酸(3.547g)、HOBT·H2O(3.13g)，然后在5-10℃下添加WSC·HCl(3.928g)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12分钟后，注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶400g、溶剂∶氯仿-丙酮＝3∶1-2∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物6.974g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.40(9H，s)、2.33
(2H，t，J＝6Hz)、3.35(2H，m)、3.67(2H，m)、
3.78(3H，s)、4.45(1H，m)、5.10(2H，s)、5.
20(1H，m)、5.90(1H，m)、6.25(1H，m)、7.30
(5H，bs)。
⑤(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将④得到的化合物(6.77g)溶解在乙醇(50ml)-乙酸乙酯(30ml)中，然后添加10％钯/碳(含水50％)(5g)，在室温和氢气氛下搅拌2.5小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液。
将残渣溶解在二氯甲烷(20ml)中，在室温下添加三乙胺(5.36ml)、苯磺酰氯(3.69ml)，搅拌10分钟。追加三乙胺(5.36ml)、苯磺酰氯(3.69ml)，再搅拌20分钟。减压馏去溶剂后，添中乙酸乙酯，用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶400g、溶剂∶氯仿-甲醇＝30∶1(21)-10∶1(1.51))提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物5.199g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)、2.38
(2H，t，J＝6Hz)、3.40(2H，m)、3.56(3H，s)、
3.60(2H，m)、4.06(1H，m)、5.27(1H，m)、6.
10(1H，m)、6.57(1H，m)、7.45-7.65(3H，m)
、7.86(2H，d，J＝7Hz)。
⑥4-脒基苯甲酸·盐酸盐
将4-脒基苯甲酰胺(市售品：7.8g)溶解在水(200ml)中，添加浓盐酸(200ml)，在100℃下搅拌9小时。冷却该混合物，滤取析出的结晶体。收率7.6g。
质谱分析(SIMS)：165[M+1]-
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：7.94(2H，d，J＝8.6
Hz)、8.26(2H，d，J＝8.6Hz)。
⑦N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸
使⑥中得到的化合物(1.772g)悬浮于二氯甲烷(35ml)中，添加N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(7.2g)，在室温下搅拌1小时，随后在室温下添加(Boc)2O(3.9g)，搅拌24小时。滤去不溶物，减压浓缩。在残渣中添加二***后搅拌，滤取生成的结晶体。收率2.334g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.55，1.75(9H，
s)、7.88(2H，m)、8.09(2H，m)、6.11-6.77，
7.22-7.40(1H，m)、9.40，9.58，10.48-10.
68(1H，m)。
⑧(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-叔丁氧基羰基脒基)苯甲酰氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将⑤得到的化合物(0.388g)溶解在乙腈(2ml)中，然后在20℃下滴加甲磺酸(0.434g)的乙腈(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟，在20℃下依次滴加DMF(10ml)、三乙胺(0.457g)的DMF(1.5ml)溶液，搅拌10分钟。添加⑦得到的化合物(0.263g)、HOBT·H2O(0.167g)，然后在5-10℃下添加WSC·HCl(0.209g)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌39小时。这期间，在15小时后和21小时后分别追加三乙胺(18mg)、WSC·HCl(87mg)。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取5次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶50g、溶剂∶氯仿-甲醇＝10∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物0.385g。
质谱分析(SIMS)：576 [M+1]+
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.53(9H，s)、2.50
(2H，m)、3.50(3H，s)、3.50-3.90(4H，m)、4
.10(1H，m)、7.40-7.70(4H，m)、7.75-8.03
(9H，m)。
⑨(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
在冰冷却下，将⑧中得到的化合物(0.385g)溶解在TFA(5ml)中，搅拌30分钟后，再在室温下搅拌1小时。馏去TFA后向残渣中添加乙酸(2ml)-水(8ml)，加热回流11小时。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率97mg。
质谱分析(SIMS)：462[M+1]+
HPLC保持时间：15.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(2H，m)、3.
05-3.60(4H，m)、3.90(1H，m)、7.58(3H，m)
、7.77(2H，d，J＝8Hz)、7.87(2H，d，J＝8.5Hz
)、8.01(2H，d，J＝8.5Hz)、7.95-8.20(2H，m
)、8.71(1H，t，J＝6Hz)、9.29、9.38(4H，bs)
实施例2
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲醇
将六氢异菸酸(20g)溶解在1，4-二噁烷(150ml)-1NNaOH(170ml)中，在室温下加入(Boc)2O(37.1g)，搅拌24小时。用1N盐酸调节成pH2后，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到Boc体33.9g。将该Boc体(20.0g)溶解在二氯甲烷(400ml)中，添加三乙胺(9.7g)，N-羟基琥珀酰亚胺(11.0g)、WSC·HCl(18.4g)，在室温下搅拌3小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，然后用水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体(29.0g)。在该白色固体(25.6g)的四氢呋喃(400ml)溶液中添加硼氢化钠(7.42g)，在室温下搅拌2.5小时，在50℃下搅拌15分钟。将反应液放冷后，添加10％氯化铵水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶500g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝1∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到白色固体(13.0g)。
②(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲醛
在-78℃下，向二甲亚砜(2.2ml)的二氯甲烷溶液(30ml)中加入草酰氯(2.05ml)，搅拌5分钟。向其中滴加①中得到的化合物(2.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液，再搅拌15分钟。添加三乙胺(5.2ml)，升到室温后再搅拌30分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物(1.98g)。
③3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酸
在氮气氛中、40℃下向二乙基膦酰乙酸乙酯(2.50g)的THF溶液(10ml)中一点一点地添加60％NaH(410mg)搅拌10分钟。在35℃以下滴加②中得到的化合物(1.98g)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加水。用乙酸乙酯萃取3次，依次用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶100g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到油状酯体(2.43g)。
将该酯体(2.43g)溶解在乙醇(15ml)中，添加10％钯/碳(含水50％)(1.54g)，在氢气氛中、室温下搅拌3小时。滤去不溶物后减压馏去溶剂。将残渣溶于甲醇(20ml)中，添加1NNaOH(13ml)，在室温下搅拌3小时。减压馏去甲醇后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，依次用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体目的物。收率1.90g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.00-1.20(2H，m)、
1.45(9H，s)、1.55-1.72(5H，m)、2.39(2H，
t，J＝7Hz)、2.67(2H，t，J＝13Hz)、4.00-4.2
0(2H，m)。
④(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将实施例1中④得到的化合物(0.2g)溶解在乙腈(2.5ml)中，然后在20℃以下滴加甲磺酸(0.227g)的乙腈(1.5ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在20℃以下依次滴加DMF(4ml)、三乙胺(0.239g)，搅拌10分钟。添加③的化合物(0.134g)、HOBT·H2O(87mg)后，在5-10℃下添加WSC·HCl(0.109g)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时，然后注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶30g、溶剂∶氯仿-丙酮＝1∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物0.272g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95-1.15(2H，m)、
1.45(9H，s)、1.30-1.85(5H，m)、2.11-2.2
2(2H，m)、2.25-2.40(2H，m)、2.63(2H，dd，
J＝12.12Hz)、3.37-3.80(4H，m)、3.76(3H，
s)、3.95-4.15(2H，m)、4.38-4.50(1H，m)、
5.10(2H，s)、5.85-5.95(1H，m)、6.32(1H，
m)、6.38-6.50(1H，m)、7.35(5H，s)。
⑤(2S)-2-氨基-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将④中得到的化合物(0.578g)溶解在乙醇(15ml)，然后添加10％钯/碳(含水50％)(0.4g)，在室温下和氢气氛中搅拌4小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到目的物，收率398mg。
⑥(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将⑤中得到的化合物(120mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，在室温下添加三乙胺(98μl)、苯磺酰氯(54μl)，搅拌30分钟。追加三乙胺(98μl)、苯磺酰氯(81μl)，再搅拌90分钟，减压馏去溶剂后，添加乙酸乙酯，依次用1NHCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶20g、溶剂∶氯仿-甲醇＝30∶1-10∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物151mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.98-1.17(2H，m)、
1.44(9H，s)、1.30-1.70(5H，m)、2.10-2.5
8(4H，m)、2.65(2H，dd，J＝12，12Hz)、3.45-
3.75(4H，m)、3.52(3H，s)、3.96-4.20(3H，
m)、6.28-6.37(1H，m)、6.56-6.76(1H，m)、
6.98-7.08(1H，m)、7.46-7.62(3H，m)、7.8
0-7.88(2H，m)。
⑦(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
将⑥中得到的化合物(151mg)溶解在甲醇(4ml)-THF(4ml)中，添加1N氢氧化锂水溶液(4ml)，在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂以后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于TFA(5ml)中，搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率113mg。
质谱分析(SIMS)：455〔M+1〕+
HPLC保持时间：14.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(2H，m)、1.
45(3H，m)、1.77(2H，m)、2.00-2.20(4H，m)
、2.82(2H，m)、3.03-3.35(6H，m)、3.88(1H
，m)、7.58(3H，m)、7.80(3H，m)、7.97(1H，t
，J＝5.5Hz)、8.11(1H，d，J＝9Hz)、8.22(1H，
bs)、8.55(1H，bs)。
实施例3
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸甲酯
将实施例2中⑤中得到的化合物(0.272g)溶解在乙酸乙酯(10ml)中，在室温下添加碳酸氢钠(295mg)、1-丁磺酰氯(91μl)，加热回流8小时。减压馏去溶剂后，添加乙酸乙酯，用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物(192mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90-1.18(7H，m)、
1.45(9H，s)、1.30-2.11(7H，m)、2.20-2.3
0(2H，m)、2.33-2.55(2H，m)、2.66(2H，dd，
J＝12，12Hz)、3.04(2H，dd，J＝8Hz)、3.44-3.
70(4H，m)、3.79(3H，s)、4.06(2H，d，J＝12
Hz)、4.30(1H，m)、6.03(1H，m)、6.78(1H，m
)、7.09(1H，m)。
②(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
将①中得到的化合物(192mg)溶解在甲醇(6ml)-THF(3ml)中，添加4N氢氧化锂水溶液(1.75ml)，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂以后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于TFA(5ml)中，搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率108mg。
质谱分析(SIMS)：435〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.58(7H.m)、1.65(2H，m)、1.78
(2H，m)、2.06(2H，t，J＝7Hz)、2.23(2H，t，J
＝7Hz)、2.83(2H，m)、2.97(2H，t，J＝6Hz)、3
.10-3.50(6H，m)、3.98(1H，m)、7.52(1H，d
，J＝9Hz)、7.75(1H，t，J＝5Hz)、8.03(1H，t，
J＝5Hz)、8.20(1H，bs)、8.50(1H，bs)。
实施例4
(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
将实施例2的④中得到的化合物(0.12g)溶解在甲醇(3ml)-THF(2ml)中，添加2N氢氧化锂水溶液(2ml)，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂以后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于4NHCl-1，4-二噁烷(5ml)中，搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率104mg。
质谱分析(SIMS)：449〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(2H，m)、1.
43(3H，m)、1.78(2H，m)、2.05(2H，t，J＝7Hz
)、2.22(2H，t，J＝7Hz)、2.81(2H，m)、3.15-
3.70(6H，m)、4.11(1H，m)、5.03(2H，s)、7.
36(5H，bs)、7.50(1H，d，J＝8Hz)、7.78(1H，
m)、8.02(1H，m)、8.15(1H，bs)、8.50(1H，b
s)。
实施例5
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(4-(4-哌啶基)丁酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
(①4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丁酸
将4-哌啶酮盐酸盐(10g)溶解在1，4-二噁烷(100ml)-氢氧化钠水溶液(NaOH5.7g/水50ml)中，在冰冷下添加(Boc)2O(16.1g)，搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水各洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，然后向残渣中添加己烷，滤取生成的沉淀，得到1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮7.55g。
在-50℃以下，向4-二乙基膦酰基丁烯酸乙酯(8.41g)的THF溶液(30ml)中滴加1.6M丁基锂己烷溶液(7.4ml)，在-78℃下搅拌15分钟。滴加上述的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g)的THF(25ml)溶液，在-78℃搅拌20分钟，在-10℃搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体的酯体7.70g。
将该酯体(7.70g)溶解在乙醇(40ml)-乙酸乙酯(20ml)中，添加10％钯/碳(含水50％)(0.96g)，在氢气氛中、室温下搅拌6小时。滤去不溶物后，减压馏去溶剂，得到白色固体7.76g。
将所得白色固体(1.00g)溶解在甲醇(15ml)中，添加氢氧化钠水溶液(NaOH0.7g/水2ml)，在室温下搅拌1小时。减压馏去甲醇后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体目的物，收率0.91g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(2H，m)、1.45
(9H，s)、1.20-1.75(7H，m)、2.35(2H，t，J＝
7.6Hz)、2.67(2H，dd，J＝12Hz)、4.07(2H，m
)。
②(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-甘氨酰基氨基)丙酸甲酯
将实施例1的③中得到的化合物(100mg)溶解在乙腈(2ml)中，然后在20℃以下滴加甲磺酸(218mg)的乙腈(2.5ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下依次滴加DMF(4ml)、三乙胺(317μl)，搅拌10分钟。添加Boc-甘氨酸(56mg)、HOBT·H2O(53mg)后，添加WSC·HCl(66mg)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌4小时，然后注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率130mg。
③(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-(4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丁酰基)甘氨酰基氨基)丙酸甲酯
将②得到的化合物(130mg)溶解在乙腈(2.5ml)中，然后在20℃以下滴加甲磺酸(244mg)的乙腈(0.5ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下依次滴加DMF(5ml)、三乙胺(354mg)，搅拌10分钟。添加①的化合物(95mg)、HOBT·H2O(59mg)后，添加WSC·HCl(74mg)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时，然后注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1NHCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶20g、溶剂∶氯仿-丙酮＝2∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物79mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.95-1.80(9H，m)、
1.45(9H，s)、2.20(2H，m)、2.65(2H，m)、3.
67(2H，m)、3.75(3H，s)、3.85(2H，d，J＝5Hz
)、4.08(2H，m)、4.45(1H，m)、5.10(2H，s)、
6.07(1H，d，J＝8Hz)、6.45(1H，m)、7.08(1H
，m)、7.34(5H，bs)。
④(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丁酰基)甘氨酰基氨基)丙酸甲酯
将③中得到的化合物(79mg)溶解在乙醇(10ml)，然后添加10％钯/碳(含水50％)(80mg)，在室温下和氢气氛中搅拌4小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到胺体(67mg)。
将该胺体溶解在乙酸乙酯(10ml)中，在室温下添加碳酸氢钠(100mg)、丁磺酰氯(50μl)，在加热回流下搅拌6小时，减压馏去溶剂后添加乙酸乙酯，用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶10g、溶剂∶氯仿-丙酮＝3∶2-1∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物(41mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90-2.00(16H，m
)、1.45(9H，s)、2.25(2H，m)、2.65(2H，m)、
3.00(2H，m)、3.50-3.90(2H，m)、3.80(3H，
s)、3.95(2H，d，J＝5Hz)、4.08(2H，m)、4.25
(1H，m)、5.95(1H，m)、6.58(1H，m)、7.10(1
H，m)。
⑤(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(4-(4-哌啶基)丁酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐
将④中得到的化合物(40mg)溶解在甲醇(2ml)-THF(2ml)中，添加氢氧化锂水溶液(LiOH36mg/水2ml)，在室温下搅拌3小时，减压馏去溶剂以后，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干FA(3ml)中，搅拌1燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于T小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率16mg。
质谱分析(SIMS)：435〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.86分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.60(9H，m)、1.65(2H，m)、1.80
(2H，m)、2.12(2H，t，J＝7Hz)、2.80(2H，m)、
2.98(2H，t，J＝8Hz)、3.15-3.35(4H，m)、3.
66(2H，d，J＝5.5Hz)、3.96(1H，m)、7.53(1H
，d，J＝9Hz)、7.90-8.05(2H，m)、8.15(1H，b
s)、8.45(1H，bs)。
下面示出实施例1-5所得到的化合物结构。实施例1
实施例6
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(N-(2-(4-哌啶基)乙基)氨羰丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸乙酯
在氮气氛中和40℃以下，向二乙基膦酰基乙酸乙酯(5.40g)的THF溶液(20ml)中一点一点地添加60％NaH(885mg)，搅拌10分钟。在35℃以下滴加实施例5的①中所述的1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(4.0g)的THF(15ml)溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。
将残渣溶解在乙醇(40ml)-乙酸乙酯(20ml)中，用10％钯/碳(含水50％)(1.1g)，在氢气氛中、室温下搅拌6小时，滤去不溶物后减压馏去溶剂，得到目的物。收率5.80g。
②2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙酸
将①中得到的化合物(5.28g)溶解在甲醇(32ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液(23.4ml)，在室温下搅拌3小时。用水稀释反应混合物，用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率5.18g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.18(2H，m)、1.45
(9H，s)、1.73(2H，m)、1.95(1H，m)、2.29(2
H，d，J＝7Hz)、2.73(2H，dd，J＝12，12Hz)、4.
08(2H，m)。
③2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙醇
将②中得到的化合物(4.68g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，添加N-羟基琥珀酰亚胺(2.23g)、WSC·HCl(3.72g)，在室温下搅拌12小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，水洗2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体。
向该白色固体的四氢呋喃(70ml)溶液中添加硼氢化钠(3.23g)，室温下搅拌30分钟，50℃下搅拌4小时。将反应液放冷后添加10％氯化铵水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取3次。用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色固体目的物。收率4.11g。
④1-溴-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙烷
将③中得到的化合物(1.497g)溶解在THF(40ml)中，在冰冷却下添加四溴化碳(1.97g)、三苯膦(2.561g)，室温下搅拌3小时。在冰冷却下再次添加四溴化碳(1.97g)、三苯膦(2.561g)，室温下搅拌2小时。滤去不溶物，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(硅胶200g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝15∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到溴体。收率0.77g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(2H，m)、1.45
(9H，s)、1.40-2.00(5H，m)、2.70(2H，dd，J
＝12Hz)、3.44(2H，t，J＝7Hz)、4.10(2H，m)
。
⑤1-氨基-2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙烷
将④得到的化合物(0.77g)溶解在DMF(5ml)中，添加邻苯二甲酰亚胺钾(0.537g)，在100℃下搅拌1.5小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取3次，用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩。
将残渣溶解在乙醇(20ml)中，添加水合肼(2.3g)，在室温下搅拌48小时，用***稀释，滤去不溶物后减压浓缩滤液，得到油状目的物。收率0.63g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.10(2H，m)、1.45
(9H，s)、1.30-1.75(5H，m)、2.00-2.30(2H
，bs)、2.72(2H，dd，J＝12Hz)、2.78(2H，t，J
＝7Hz)、4.07(2H，m)。
⑥N-(2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙基)丁酰胺酸
将⑤得到的化合物(100mg)溶解在二氯甲烷(2ml)中添加琥珀酸酐(53mg)、三乙胺(73μl)，室温下搅拌45分钟。添加1N盐酸后用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥有机层，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率139mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.25(2H，m)、
1.45(9H，s)、1.35-1.80(5H，m)、2.49(2H，
t，J＝7Hz)、2.59-2.95(4H，m)、3.30(2H，m)
、3.97-4.17(2H，m)、6.26(1H，m)。
⑦(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸甲酯
将实施例1的③中得到的化合物(210mg)溶解在乙醇(10ml)-乙酸乙酯(5ml)中，然后添加10％钯/碳(含水50％)(170mg)，在氢气氛中、室温下搅拌3.5小时，滤去不溶物后减压浓缩滤液，得到胺体。
将该胺体溶解在二氯甲烷(10ml)中，在室温下添加三乙胺(513μl)、苯磺酰氯(468μl)，搅拌2小时。减压馏去溶剂后，添加乙酸乙酯，用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶30g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物(191mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.42(9H，s)、3.47
(2H，m)、3.55(3H，s)、4.01(1H，m)、5.03(1
H，m)、5.78(1H，m)、7.55(3H，m)、7.86(2H，
m)。
⑧(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(N-(2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)乙基)氨羰丙酰基氨基)丙酸甲酯
将⑦中得到的化合物(138mg)溶解在乙腈(2ml)中，在20℃以下滴加甲磺酸(185mg)的乙腈(2ml)溶液，在室温下搅拌40分钟。在冰冷却下依次添加DMF(4ml)、三乙胺(195mg)溶解在DMF(1ml)中的溶液，然后搅拌10分钟。添加⑥的化合物(140mg)溶解在DMF(3ml)中的溶液、HOBT·H2O(71mg)后，添加WSC·HCl(89mg)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时，然后注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率265mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.00-1.20(2H，m)、
1.45(9H，s)、1.40-1.80(5H，m)、2.50-2.8
0(6H，m)、3.30(2H，m)、3.52(3H，s)、3.58(
2H，m)、4.00-4.20(3H，m)、6.25(1H，m)、6.
40(1H，m)、7.00(1H，m)、7.40-7.60(3H，m)
、7.86(2H，m)。
⑨(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(N-(2-(4-哌啶基)乙基)氨羰丙酰基氨基)丙酸TFA盐
将⑧的化合物(265mg)溶解在甲醇(3ml)-THF(3ml)中添加氢氧化锂水溶液(LiOH120mg/水3ml)，室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂后用1N HCl调节至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于TFA(5ml)中，搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率16mg。
质谱分析(SIMS)：455〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.40(4H，
m)、1.52(1H，m)、1.80(2H，m)、2.21(4H，m)
、2.81(2H，m)、3.00-3.40(6H，m)、3.88(1H
，m)、7.58(3H，m)、7.78(3H，m)、7.90(1H，t
，J＝5Hz)、8.11(1H，d，J＝9Hz)、8.20(1H，bs，
)、8.50(1H，bs)。
实施例7
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸TFA盐的合成
①N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酸
将N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-丙氨酰(1.00g)和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐(1.66g)溶解在DMF(20ml)中，在冰冷却下依次添加HOBT·H2O(0.66g)、WSC·HCl(0.94g)、三乙胺(0.50g)，然后在室温下搅拌3小时。注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。
将残渣溶解在甲醇(10ml)中，添加10％钯/碳(含水50％)(1.5g)，在氢气氛中、室温下搅拌3小时。滤去不溶物后减压浓缩滤液，得到目的物。收率1.168g。
②(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸甲酯
将实施例1的③中得到的化合物(50mg)溶解在乙腈(1ml)中，然后在20℃以下添加甲磺酸(68mg)，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下依次添加DMF(1ml)、三乙胺(79μl)、①的化合物(37mg)、HOBT·H2O(19mg)和WSC·HCl(27mg)，然后再添加三乙胺(20μl)，在室温下搅拌12小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤2次、用饱和食盐洗涤1次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率70mg。
③(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基)-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸甲酯
将②中得到的化合物(70mg)溶解在乙腈(1ml)中，然后在20℃以下添加甲磺酸(68mg)，在室温下搅拌3小时。在冰冷却下依次添加DMF(1ml)、三乙胺(79μl)、实施例2的③中得到化合物(36mg)、HOBT·H2O(19mg)和WSC·HCl(27mg)，然后再添加三乙胺(20μl)，在室温下搅拌12小时。再追加三乙胺(10μl)、BOP试剂(12mg)，搅拌4小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤2次、用饱和食盐洗涤1次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率84mg。
④(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基)-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸甲酯
将③的化合物(84mg)溶解在甲醇(2ml)，然后添加10％钯/碳(含水50％)(100mg)，在室温下和氢气氛中搅拌2小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液。
将残渣溶解在二氯甲烷(2ml)中，添加三乙胺(41μl)、丁磺酰氯(27mg)，室温下搅拌4小时。减压下馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(硅胶50g、溶剂∶氯仿-甲醇＝20∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物(72mg)。
⑤(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-N-甲基-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸TFA盐
将④中得到的化合物(72mg)溶解在DMF(1ml)中，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液(350μl)，搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液调节至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于TFA(2ml)中，搅拌25分钟，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率4.09mg。
质谱分析(SIMS)：506〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.96分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.13-1.90(14H，m)、2.25-2.65(2H，m
)、2.68-3.00(4H，m)、2.70，2.90(3H，s)、3
.26-3.50(4H，m)、3.50-3.90(3H，m)、4.63
，4.96(1H，m)、6.53-7.35(2H，m)、7.80-8.
90(3H，m)。
实施例8
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(6-(4-哌啶基)己酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)己酸
在-78℃下，向二甲亚砜(3.72ml)的二氯甲烷溶液(20ml)中添加草酰氯(2.29ml)的二氯甲烷溶液(5ml)，搅拌5分钟。滴加实施例6中③的化合物(2.0g)的二氯甲烷(25ml)，再搅拌15分钟。添加三乙胺(9.72ml)，升温至室温后，搅拌30分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶50g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1-3∶1)提纯所得到的残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到醛体。
在-50℃以下，向4-二乙基膦酰基丁烯酸乙酯(1.72g)的THF溶液(10ml)中滴加1.6M丁基锂己烷溶液(3.54ml)。向其中滴加上述醛体(1.11g)的THF(7ml)溶液，在-78℃搅拌20分钟，在-10℃搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，用1NHCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶76g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝4∶1)提纯。
减压浓缩含有目的物有级分，将残渣溶解在乙醇(15ml)中，添加10％钯/碳(含水50％)(0.8g)，在氢气氛中、室温下搅拌5小时，滤去不溶物后减压馏去溶剂，将残渣溶解在甲醇(20ml)-THF(10ml)中，添加氢氧化钠水溶液(NaOH1·0.8g/水10ml)，室温下搅拌30分钟。减压馏去溶剂后用1N HCl调节至pH1，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用得到白色固体目的物。收率0.896g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.06(2H，m)、1.20
-1.72(11H，m)、1.45(9H，s)、2.35(2H，t，J
＝7Hz)、2.66(2H，dd，J＝12Hz)、4.06(2H，m)
②(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-(6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)己酰基)甘氨酰基氨基)丙酸甲酯
将实施例5中②得到的化合物(200mg)溶解在乙腈(2.5ml)中，然后在20℃以下添加甲磺酸(234mg)溶解在乙腈(1.5ml)中的溶液，室温下搅拌1小时。在冰冷却下依次添加DMF(4ml)、三乙胺(247mg)溶解在DMF(1.5ml)中的溶液、①的化合物(161mg)、HOBT·H2O(90mg)和WSC·HCl(113mg)，然后再加三乙胺(20μl)，搅拌30分钟后，再在室温下搅拌12小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用10％柠檬酸水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶50g、溶剂∶氯仿-丙酮＝3∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到油状目的物。收率171mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.00(2H，m)、1.10
-1.80(11H，m)、1.45(9H，s)、2.19(2H，t，J
＝8Hz)、2.65(2H，dd，J＝12Hz)、3.60(2H，m)
、3.70(3H，s)、3.85(2H，d，J＝5Hz)、4.05(2
H，m)、4.45(1H，m)、5.10(2H，s)、6.20(1H，
m)、6.66(1H，m)、7.40(6H，m)。
③(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(6-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)己酰基)甘氨酰基氨基)丙酸甲酯
将②中得到的化合物(171mg)溶解在乙醇(10ml)-乙酸乙酯(3ml)，然后添加10％钯/碳(含水50％)(200mg)，在室温下和氢气氛中搅拌5小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到胺体。
将该胺体溶解在乙酸乙酯(10ml)中添加碳酸氢钠(55mg)、丁磺酰氯(69μl)，加热回流下搅拌12小时。减压馏去溶剂以后，添加乙酸乙酯，用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率131mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.90-1.15(7H，m)、
1.15-2.20(13H，m)、1.45(9H，s)、2.28(2H
，m)、2.70(2H，dd，J＝12Hz)、2.95-3.20(2H
，m)、3.50-4.16(6H，m)、3.80，3.90(3H，s)
、4.20-4.40，4.65-4.75(1H，m)、5.82-6.1
0(1H，m)、6.65(1H，m)、7.20，7.45(1H，m)。
④(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(6-(4-哌啶基)己酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐将③的化合物(131mg)溶解在甲醇(6ml)-THF(3ml)中添加氢氧化锂水溶液(LiOH110mg/水1.5ml)，室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后用1N HCl调节至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，在冰冷却下将残渣溶解于TFA(5ml)中，搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到油状目的物。收率98mg。
质谱分析(SIMS)：463〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.6分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.75(15H，m)、1.80(2H，m)、2.1
1(2H，t，J＝7Hz)、2.83(2H，m)、3.00(2H，m)
3.15-3.60(4H，m)、3.65，3.72(2H，d，J＝5
.5Hz)、4.00，4.35(1H，m)、7.10-7.60(1H，
m)、7.90-8.10(2H，m)、8.20(1H，bs)、8.50
(1H，bs)。
实施例9
(2R)-2-丁磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照实施例1和2所述的方法，由N-苄氧羰基-D-天冬酰胺合成。收率64mg。
质谱分析(SIMS)：435〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.58(7H，m)、1.65(2H，m)、1.78
(2H，m)、2.06(2H，t，J＝7Hz)、2.23(2H，t，J
＝7Hz)、2.82(2H，m)、2.97(2H，t，J＝6Hz)、3
.20(4H，m)、3.42(2H，m)、4.00(1H，m)、7.5
2(1H，d，J＝9Hz)、7.76(1H，t，J＝5Hz)、8.0
3(1H，t，J＝5Hz)、8.20(1H，bs)、8.50(1H，b
s)。
实施例10
(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照实施例3所述的方法，由实施例2中⑤得到的化合物合成。收率170mg。
质谱分析(SIMS)：469〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.2分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(2H，m)、1.
42(3H，m)、1.75(2H，m)、2.04(2H，t，J＝6.5
Hz)、2.23(2H，t，J＝7Hz)、2.80(2H，m)、3.
26(4H，m)、3.40(2H，m)、3.90-4.20(1H，m)
、4.38(2H，s)、7.37(5H，m)、7.55(1H，d，J＝
9Hz)、7.76(1H，t，J＝5Hz)、7.99(1H，t，J＝6
Hz)、8.20(1H，bs)、8.50(1H，bs)。
下面示出实施例6-10得到的化合物的结构。
实施例6
Figure A9419455901191
Figure A9419455901192
Figure A9419455901193
Figure A9419455901194
Figure A9419455901195
实施例11
(2S)-2-戊酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-戊酰基氨基丙酸甲酯
将实施例2的⑤中得到的化合物(100mg)溶解在二氯甲烷(2.5ml)中，添加三乙胺(65μl)、正戊酸酐(51μl)，室温下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到白色粉末目的物。收率103mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.88-0.98(3H，m)、
1.00-1.18(2H，m)、1.30-1.48(4H，m)、1.4
5(9H，s)、1.52-1.85(5H，m)、2.15-2.30(2
H，m)、2.35-2.50(4H，m)、2.66(2H，dd，J＝1
2Hz)、3.57-3.70(4H，m)、3.77(3H，s)、4.0
0-4.15(2H，m)、4.60-4.70(1H，m)、6.41(1
H，m)、6.67(1H，m)、6.77(1H，d，J＝7Hz)。
②(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-戊酰基氨基丙酸TFA盐
按照与实施例4同样方法，由①中得到的化合物合成。收率88mg。
质谱分析(SIMS)：399(〔M+1〕+)
HPLC保持时间：11.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.85(3H，t，J＝7
Hz)、1.27(4H，m)、1.46(5H，m)、1.80(2H，m
)、2.03-2.18(4H，m)、2.20(2H，t，J＝7Hz)、
2.81(2H，m)、3.23(4H，m)、3.46(2H，m)、4.
30(1H，m)、7.78(1H，m)、8.00(2H，m)、8.20
(1H，bs)、8.50(1H，bs)。
实施例12
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(5-(4-哌啶基)戊酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①5-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)戊酸
在-78℃下，向二甲亚砜(4.40ml)的二氯甲烷溶液(100ml)中添加草酰氯(4.10ml)的二氯甲烷溶液(15ml)，搅拌5分钟。滴加实施例2中①的化合物(5.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液，再搅拌15分钟。向其中添加三乙胺(10.4ml)，升温至室温后，再搅拌30分钟。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶200g、溶剂∶甲苯-乙酸乙酯＝1∶1)提纯所得到的残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到醛体(4.99g)。
在-50℃以下，向4-二乙基膦酰基丁烯酸乙酯(5.38g)的THF溶液(20ml)中滴加1.6M丁基锂己烷溶液(12.3ml)。在-78℃下搅拌15分钟，向其中滴加上述醛体(3.8g)的THF(20ml)溶液，在-78℃搅拌20分钟，在-10℃搅拌2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶250g、溶剂∶甲苯-乙酸乙酯＝5∶1)提纯所得到的残渣。减压浓缩含有目的物的级分，得到酯体(3.943g)。
将该酯体(3.943g)溶解在乙醇(50ml)中，添加10％钯/碳(含水50％)(2.0g)，在氢气氛中、室温下搅拌10小时。滤去不溶物后减压馏去溶剂，将残渣溶解在甲醇(20ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液(26.4ml)，室温下搅拌5小时。减压馏去甲醇后用1N HCl调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用得到白色固体目的物。收率3.207g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.08(2H，m)、1.20
-1.72(9H，m)、1.45(9H，s)、2.36(2H，t，J＝
7Hz)、2.65(2H，dd，J＝12.5Hz)、4.06(2H，
m)。
②(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(5-(4-哌啶基)戊酰基)甘氨酰基氨基)丙酸TFA盐
按照与实施例5同样的方法，由①中得到的化合物合成。收率87mg。
质谱分析(SIMS)：449〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.50分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.58(11，m)、1.66(2H，m)、1.7
8(2H，m)、2.12(2H，m)、2.82(2H，m)、3.00(
2H，m)、3.20-3.50(4H，m)、3.65(2H，d，J＝6
Hz)、3.97(1H，m)、7.10-7.60(1H，m)、7.90
-8.08(2H，m)、8.18(1H，bs)、8.49(1H，bs)
实施例13
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(3-(5-(4-哌啶基)戊酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样的方法，由实施例12中①得到的化合物和实施例1中④中得到的化合物合成。收率159mg。
质谱分析(SIMS)：463〔M+1〕+
HPLC保持时间：17.60分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.10-1.70(13H，m)、1.78(2H，m)、2.0
3(2H，t，J＝7Hz)、2.22(2H，t，J＝7Hz)、2.83
(2H，m)、2.96(2H，t，J＝6.5Hz)、3.25(4H，m
)、3.40(2H，m)、4.00(1H，m)、7.52(1H，d，J
＝9Hz)、7.71(1H，t，J＝5.5Hz)、8.02(1H，t，
J＝6Hz)、8.20(1H，bs)、8.50(1H，bs)。
实施例14
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-O-甲基-L-酪胺酰甘氨酰氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例7同样方法合成。收率40mg。
质谱分析(SIMS)：598〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.23分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.05-1.50(7H，m)、1.70(4H，m)、2.08
(2H，m)、2.75(2H，m)、2.96(2H，m)、3.15-3
.75(8H，m)、3.70(3H，s)、3.99(1H，m)、4.4
7(1H，m)、6.81(2H，d，J＝9Hz)、7.15(2H，d，
J＝9Hz)、7.56(1H，d，J＝9Hz)、7.98(1H，m)、
8.03-8.55(4H，m)。
下面示出实施例11-14得到的化合物的结构。
Figure A9419455901251
实施例12
Figure A9419455901253
Figure A9419455901254
实施例15
(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-(N-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-L-丙氨酰甘氨酰氨基)丙酸TFA盐
按照与实施例7同样方法合成。收率16.4mg。
质谱分析(SIMS)：492〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.39分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7
Hz)、1.20(3H，d，J＝7Hz)、1.10-1.85(11H，
m)、2.18(2H，m)、2.83(2H，m)、2.98(2H，m)
、3.20-3.60(4H，m)、3.67(2H，d，J＝6Hz)、3
.92(1H，m)、4.23(1H，m)、7.48(1H，m)、7.9
5(1H，m)、8.00-8.65(4H，m)。
实施例16
(2S)-2-甲磺酰基氨基-3-(N-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-O-甲基-L-酪氨酰甘氨酰氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例7同样方法合成。收率15.6mg。
质谱分析(SIMS)：556〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.32分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00-1.40(5H，
m)、1.70(2H，m)、2.10(2H，m)、2.60-3.00(
4H，m)、2.92(3H，s)、3.10-3.55(4H，m)、3.
65-3.80(2H，m)、3.71(3H，s)、4.00(1H，m)
、4.48(1H，m)、6.82(2H，d，J＝8.5Hz)、7.17
(2H，d，J＝8.5Hz)、7.55(1H，d，J＝9Hz)、7.
95(1H，m)、8.07-8.20(2H，m)、8.25(1H，m)
、8.42(1H，m)。
下面示出实施例15-16得到的化合物的结构。
实施例15
实施例16
实施例17
血小板凝集抑制作用
试验方法
从健康男性的肘静脉采血(添加1/10体积的3.8％柠檬酸钠)，在室温下以1000rpm(150g)离心分离10分钟，采集上清液，得到富血小板血浆(PRP)。在200μlPRP中添加2μl试验化合物溶液，在37℃下以1000rpm搅拌并保温2分钟，然后添加22μl血小板凝集剂ADP(腺苷二磷酸，最终浓度3μg/ml)。使用ヘマトレ-サ-(二光バィェサィェンス公司制造)、用比浊法测定血小板凝集能。血小板凝集抑制活性的试验结果用IC50值(即，抑制50％血小板凝集反应所需要的浓度)表示。试验化合物的试验结果示于表1中。
〔表1〕试验结果
       试验化合物        IC50值(M)实施例1的化合物      1.60×10-8实施例2的化合物      3.96×10-8实施例3的化合物      1.62×10-7实施例4的化合物      5.13×10-7实施例5的化合物      2.99×10-6实施例6的化合物      3.76×10-7实施例7的化合物      1.22×10-6实施例8的化合物      5.83×10-7实施例9的化合物      3.63×10-6实施例10的化合物     2.32×10-7
   实施例11的化合物      8.73×10-6实施例12的化合物      1.37×10-6实施例13的化合物      1.81×10-6实施例14的化合物      6.14×10-6实施例15的化合物      5.24×10-6实施例16的化合物      2.53×10-6
实施例18
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率98mg。
质谱分析(SIMS)：492〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.22-2.38(2H，
m)，3.05-3.30(4H，m)，3.81(3H，s)，3.71-
3.90(1H，m)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H
，d，J＝6.9Hz)，7.80-8.08(6H，m)，8.65-8.
75(1H，m)，9.00-9.42(4H，m)。
实施例19
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-(3-(4-氰基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
在20℃以下，向与实施例1中的③、④、⑤同样方法合成的(2S)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯(0.579g)的乙腈(2ml)的溶液中、滴加甲磺酸(0.573g)的乙腈(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在20℃以下滴加DMF(10ml)、三乙胺(0.615g)，然后搅拌10分钟。添加4-氰基苯甲酸(0.193g)、HOBT·H2O(0.177g)后，在5-10℃下添加WSC·HCl(0.251g)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用1N HCl洗涤2次、用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到残渣。
②(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
将①的化合物溶解在吡啶(12.5ml)、三乙胺(2.5ml)中，在室温下通入硫化氢气体1小时，然后放置12小时。通入氮气、除去硫化氢，然后减压浓缩。向所得残渣中添加丙酮(25ml)、甲基碘(0.5ml)，在50-60℃下加热搅拌3小时，冷却后减压浓缩，向残渣中添加甲醇(25ml)、乙酸铵(0.309g)，在70-80℃下加热搅拌1小时45分钟。减压浓缩后，向残渣中添加1N盐酸(20ml)、乙酸(20ml)，在60-70℃下加热搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣得到白色粉末。收率36mg。
质谱分析(SIMS)：504〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.17-2.30(5H，
m)，2.54(6H，s)，3.13(2H，m)，3.25-3.40(
2H，m)，3.84(1H，m)，6.98(2H，s)，7.86-8.
03(6H，m)，8.70(1H，t，J＝5.9Hz)，9.27(2H
，m)，9.41(2H，m)。
实施例20
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(1-萘)磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率36mg。
质谱分析(SIMS)：512〔M+1〕+
HPLC保持时间：21.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.05-2.28(2H，
m)，3.00-3.50(4H，m)，3.85-3.95(1H，m)，
7.58-7.72(3H，m)，7.72-8.14(8H，m)，8.2
0，8.48(1H，d(J＝7Hz)，d(J＝8Hz))，8.61-8
.68(2H，m)，9.16(2H，m)，9.39(2H，s)。
实施例21
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率71mg。
质谱分析(SIMS)：530〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.33(2H，m)，3.
25(2H，m)，3.50-3.90(2H，m)，4.00(1H，m)
，7.77-7.97(5H，m)，8.01(2H，m)，8.12(2H
，m)，8.22(1H，d，J＝8.9Hz)，8.72(1H，t，J＝
5.3Hz)，9.25(2H，m)，9.40(2H，m)。
实施例22
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸乙酯的合成
在冰冷却下，将与实施例1中⑧的化合物同样合成的(2S)-2苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-叔丁氧基羰基脒基)苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯(1.48g)溶解在TFA(50ml)中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物后，用***洗涤，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末目的物。收率448mg。
质谱分析(SIMS)：490〔M+1〕+
HPLC保持时间：17.7分钟
(柱：Y0mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.98(3H，t，J＝7
Hz)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，3.10-3.20(4H，m
)，3.77(2H，q，J＝7Hz)，3.90-4.00(1H，m)，
7.52-7.68(3H，m)，7.75(2H，dd，J＝2Hz，8H
z)，7.88(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8Hz
)，8.08(1H，m)，8.36(1H，d，J＝10Hz)，8.72
(1H，m)9.00-9.42(4H，m)。
实施例23
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸甲酯的合成
按照与实施例22同样方法合成。收率58mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(2H，t，J＝8
Hz)，3.10-3.40(4H，m)，3.40(3H，s)，3.90
-4.10(1H，m)，7.50-7.69(3H，m)，7.73(2H
，dd，J＝2Hz，5Hz)，7.77(2H，d，J＝2Hz，9Hz)
，8.01(2H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.08(1H，t，J＝
6Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，8.71(1H，t，J＝6
Hz)，9.19(2H，bs)，9.40(2H，bs)。
下面示出实施例18-23得到的化合物的结构。
Figure A9419455901351
Figure A9419455901352
实施例24
(2S)-2-(2-甲基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率102mg。
质谱分析(SIMS)：469〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.2分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.77(2H，m)，2.06(4H，m)，2.59
(3H，s)，2.80(2H，m)，3.10-3.40(6H，m)，3
.82(1H，m)，7.37(2H，m)，7.49(1H，m)，7.7
0-7.80(2H，m)，7.97(1H，t，J＝5.4Hz)，8.1
4(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，m)，8.50(1H，
m)。
实施例25
(2S)-2-(3-甲基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率180mg。
质谱分析(SIMS)：469〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.77(2H，m)，2.06(4H，m)，2.37
(3H，s)，2.80(2H，m)，3.00-3.40(6H，m)，3
.88(1H，m)，7.41(2H，m)，7.56(1H，m)，7.5
7(1H，s)，7.74(1H，t，J＝5.6Hz)，7.97(1H，
t，J＝4.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.9Hz)，8.21(
1H，m)，8.52(1H，m)。
实施例26
(2S)-2-(4-甲基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率40mg。
质谱分析(SIMS)：469〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.0分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.77(2H，m)，2.06(4H，m)，2.36
(3H，s)，2.81(2H，m)，3.03-3.35(6H，m)，3
.85(1H，m)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.64(2
H，d，J＝8.6Hz)，7.73(1H，t，J＝5.3Hz)，7.9
6(1H，t，J＝5.6Hz)，8.03(1H，d，J＝8.9Hz)，
8.13(1H，m)，8.47(1H，m)。
实施例27
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率161mg。
质谱分析(SIMS)：523〔M+1〕+
HPLC保持时间：21.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.76(2H，m)，2.06(2H，m)，2.16
(2H，m)，2.80(2H，m)，3.10-3.40(6H，m)，4
.00(1H，m)，7.75(1H，t，J＝5.3Hz)，7.83(2
H，m)，7.95(1H，m)，8.05(1H，t，J＝5.9Hz)，
3.12(1H，m)，8.21(1H，d，J＝8.9Hz)，8.20(
1H，m)，8.55(1H，m)。
实施例28
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(3-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率306mg。
质谱分析(SIMS)：523〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm)：1.23(2H，m)，1.
44(3H，m)1.77(2H，m)，2.06(2H，m)，2.14
(2H，t，J＝6.6Hz)，2.80(2H，m)，3.05-3.45
(6H，m)，3.95(1H，m)，7.72-7.85(2H，m)，8
.04(4H，m)，8.17(1H，m)，8.48(1H，d，J＝9.
2Hz)，8.48(1H，m)。
实施例29
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率187mg。
质谱分析(SIMS)：523〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.76(2H，m)，2.03-2.15(4H，m)
，2.80(2H，m)，3.05-3.35(6H，m)，3.95(1H
，m)，7.74(1H，t，J＝5.3Hz)，7.96(4H，s)，8
.01(1H，t，J＝5.3Hz)，8.15(1H，m)，8.48(1
H，d，J＝9.2Hz)，8.48(1H，m)。
实施例30
(2S)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率123mg。
质谱分析(SIMS)：500〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.76(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.6
Hz)，2.17(2H，t，J＝7.6Hz)，2.80(2H，m)，3
.10-3.50(6H，m)，4.06(1H，m)，7.74(1H，t
，J＝5.3Hz)，7.85(2H，m )，7.92-8.07(3H，m
)，8.19(1H，m)，8.39(1H，m)，8.49(1H，m)。
下面示出实施例24-30得到的化合物的结构。
Figure A9419455901411
Figure A9419455901412
实施例31
(2S)-2-(3-硝基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率199mg。
质谱分析(SIMS)：500〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.31(2H，
m)，1.37-1.53(3H，m)，1.77(2H，d，J＝7Hz)
，2.06(2H，t，J＝7Hz)，2.12(2H，t，J＝7Hz)，
2.70-2.90(2H，m)，3.04-3.42(6H，m)，3.9
0-4.01(1H，m)，7.75(1H，t，J＝6Hz)，7.87(
1H，t，J＝8Hz)，8.03(1H，t，J＝6Hz)，8.13(1
H，d，J＝7Hz)，8.10-8.30(1H，m)，8.40-8.6
6(4H，m)。
实施例32
(2S)-2-(4-硝基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成按照与实施例2同样方法合成。收率54mg。
质谱分析(SIMS)：500〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(2H，m)，1.
43(3H，m)，1.77(2H，m)，2.05(2H，m)，2.13
(2H，m)，2.80(2H，m)，3.05-3.40(6H，m)，3
.96(1H，m)，7.74(1H，t，J＝5.3Hz)，8.01(3
H，m)，8.17(1H，m)，8.38(2H，m)，8.50(1H，
m)，8.60(1H，d，J＝9.2Hz)。
实施例33
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率113mg。
质谱分析(SIMS)：497〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(2H，m)，1.
44(3H，m)，1.76(2H，m)，2.06(4H，m)，2.24
(3H，s)，2.54(6H，s)，2.80(2H，m)，3.10-3
.30(6H，m)，3.80(1H，m)，6.98(2H，s)，7.7
3(1H，t，J＝5.6Hz)，7.91(2H，m)，8.18(1H，
m)，8.46(1H，m)。
实施例34
(2S)-2-(2，3，4，5，6，-五氟)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率8.0mg。
质谱分析(SIMS)：545〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(2H，m)，1.
44(3H，m)，1.77(2H，m)，2.06(2H，t，J＝6.6
Hz)，2.19(2H，m)，2.81(2H，m)，3.10-3.40
(6H，m)，4.11(1H，m)，7.76(1H，t，J＝5.6Hz
)，8.08(1H，t，J＝5.8Hz)，8.10(1H，m)，8.4
3(1H，m)，9.23(1H，d，J=9.2Hz)。
实施例35
(2S)-2-(4-氟基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率141mg。
质谱分析(SIMS)：473〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
-1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(2H，m)，1.
44(3H，m)，1.76(2H，m)，2.06(2H，t，J＝7.6
Hz)，2.14(2H，t，J＝6.9Hz)，2.80(2H，m)，3
.05-3.40(6H，m)，3.88(1H，m)，7.39(2H，m
)，7.84-7.75(3H，m)，8.00(1H，t，J＝5.6Hz
)，8.21(1H，d，J＝9.2Hz)，8.21(1H，m)，8.5
1(1H，m)。
实施例36
(2S)-2-(4-氯)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率144mg。
质谱分析(SIMS)：489〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13-1.33(2H，
m)，1.38-1.53(3H，m)，1.77(2H，d，J＝14Hz
)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，2.14(2H，t，J＝7Hz)
，2.70-2.90(2H，m)，3.02-3.50(6H，m)，3.
83-3.97(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8Hz)，7.70
-7.80(3H，m)，8.00(1H，bs)，8.22(1H，bs)
，8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.54(1H，bs)。
实施例37
(2S)-2-(4-溴)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率59mg。
质谱分析(SIMS)：535，533〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.30(2H，
m)，1.37-1.52(3H，m)，1.70-1.85(2H，m)，
2.06(2H，t，J＝7Hz)，2.14(2H，t，J＝7Hz)，2
.70-2.90(2H，m)，3.02-3.95(7H，m)，7.68
(2H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，7.70-
7.80(1H，m)，8.00(1H，t，J＝6Hz)，8.19(1H
bs)，8.29(1H，d，J＝9Hz)，8.49(1H，bs)。
下面示出实施例31-37得到的化合物的结构。
Figure A9419455901481
实施例38
(2S)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率152mg。
质谱分析(SIMS)：483〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.19(3H，t，J＝7
Hz)，1.00-1.25(2H，m)，1.36-1.52(3H，m)
，1.77(2H，d，J＝13Hz)，2.00-2.20(4H，m)，
2.67(2H，q，J＝7Hz)，2.74-2.90(2H，m)，3.
03-3.54(6H，m)，3.80-3.92(1H，m)，7.39(
2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.70-7
.80(1H，m)，7.91-7.99(1H，m)，8.04(1H，d
，J＝9Hz)，8.15，8.50(2H，bs)。
实施例39
(2S)-2-(4-叔丁基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率125mg。
质谱分析(SIMS)：511〔M+1〕+
HPLC保持时间：28.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检
测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22(2H，m)，1.
29(9H，s)1.43(3H，m)，1.75(2H，m)，2.05
(4H，m)，2.80(2H，m)，3.00-3.40(6H，m)，3
.87(1H，m)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2
H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，t，J＝5.6Hz)，7.9
4(1H，t，J＝5.6Hz)，8.04(1H，d，J＝8.9Hz)，
8.12(1H，m)，8.47(1H，m)。
实施例40
(2S)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率74mg。
质谱分析(SIMS)：485〔M+1〕+
HPLC保持时间：17.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.13-1.30(2H，
m)，1.36-1.53(3H，m)，1.77(2H，d，J＝12Hz
)，2.06(2H，t，J＝7Hz)，2.14(2H，t，J＝7Hz)
，2.70-2.90(2H，m)，3.00-3.95(7H，m)，3.
82(3H，s)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，d
，J＝8Hz)，7.74(1H，t，J＝6Hz)，7.95(1H，d，
J＝9Hz)，7.95-8.02(1H，m)，8.17，8.48(2H
，bs)。
实施例41
(2S)-2-(1-萘)磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率154mg。
质谱分析(SIMS)：505〔M+1〕+
HPLC保持时间：12.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.30(2H，
m)，1.36-1.53(3H，m)，1.76(2H，d，J＝12Hz
)，1.90-2.10(4H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3
.00-3.70(6H，m)，3.85-3.95(1H，m)，7.58
-7.77(4H，m)，7.88(1H，t，J＝6Hz)，8.00-8
.25(4H，m)，8.40-8.54(2H，m)，8.64(1H，d
，J＝8Hz)。
实施例42
(2S)-2-(5-二甲氨基-1-萘)磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率192mg。
质谱分析(SIMS)：548〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.6分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(2H，m)：1.
42(3H，m)，1.75(2H，m)，1.90-2.06(4H，m)
，2.80(2H，m)，2.82(6H，s)，3.03-3.35(6H
，m)，3.80-4.00(1H，m)，7.25(1H，d，J＝7.6
Hz)，7.59(2H，m)，7.69(1H，t，J＝5，6Hz)，7
.85(1H，t，J＝5.6Hz)，8.10(1H，m)，8.20(1
H，m)，8.28(1H，d，J＝8.6Hz)，8.42(2H，t，J
＝9.6Hz)，8.45(1H，m)。
实施例43
(2S)-2-(2-萘)磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率159mg。
质谱分析(SIMS)：505〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.8分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11-1.30(2H，
m)，1.35-1.51(3H，m)，1.76(2H，d，J＝12Hz
)，2.00-2.16(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3
.05-3.55(6H，m)，3.89-4.00(1H，m)，7.60
-7.85(4H，m)，7.95-8.60(8H，m)。
实施例44
(2S)-2-乙磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率82mg。
质谱分析(SIMS)：407〔M+1〕+
HPLC保持时间：12.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(5H，m)，1.
36-1.55(3H，m)，1.77(2H，d，J＝14Hz)，2.0
6(2H，t，J＝7Hz)，2.23(2H，t，J＝7Hz)，2.81
(2H，q，J＝12Hz)，2.97(2H，q，J＝7Hz)，3.10
-3.60(6H，m)，3.90-4.04(1H，m)，7.53(1H
，d，J＝9Hz)，7.76(1H，t，J＝6Hz)，8.03(1H，
t，J＝6Hz)，8.20，8.49(2H，bs)。
下面示出实施例38-44得到的化合物的结构。
Figure A9419455901552
实施例45
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-丙磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率54mg。
质谱分析(SIMS)：421〔M+1〕+
HPLC保持时间：8.88分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7
Hz)，1.10-1.35(2H，m)，1.36-1.55(3H，m)
，1.60-1.85(4H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.
18-2.30(2H，m)，2.80-3.75(10H，m)，3.90
-4.02(1H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.72(1
H，m)，8.00-8.08(1H，m)，8.10-8.65(2H，m
)。
实施例46
(2S)-2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率219mg。
质谱分析(SIMS)：527〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.32(2H，
m)，1.39-1.53(3H，m)，1.77(2H，d，J＝13Hz
)，2.07(3H，s)，1.98-2.18(4H，m)，2.51(3
H，s)，2.56(3H，s)，2.71-2.90(2H，m)，3.0
5-4.00(7H，m)，3.81(3H，s)，6.76(1H，s)，
7.70-7.76(1H，m)，7.80(1H，d，J＝10Hz)，7
.90-7.98(1H，m)，8.19(1H，bs)，8.47(1H，
m)。
实施例47
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-三氟甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率216mg。
质谱分析(SIMS)：539〔M+1〕+
HPLC保持时间：25.6分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.31(2H，
m)，1.38-1.53(3H，m)，1.76(2H，d，J＝13Hz
)，2.00-2.20(4H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3
.05-3.75(6H，m)，3.88-4.00(1H，m)，7.56
(2H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，t，J＝6Hz)，7.89(
2H，d，J＝9Hz)，7.90(1H，t，J＝6Hz)，8.20(1
H，bs)，8.34(1H，d，J＝9Hz)，8.52(1H，bs)。
实施例48
(2S)-2-(4-丁氧基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率143mg。
质谱分析(SIMS)：527〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(3H，t，J＝7
Hz)，1.12-1.31(2H，m)，1.38-1.54(5H，m)
，1.64-1.83(4H，m)，2.06(2H，d，J＝7Hz)，2
.15(2H，t，J＝7Hz)，2.73-2.90(2H，m)，3.0
3-3.60(6H，m)，3.79-3.88(1H，m)，4.03(2
H，t，J＝7Hz)，7.06(2H，d，J＝9Hz)，7.67(2H
，d，J＝9Hz)，7.74(1H，t，J＝6Hz)，7.93(1H，
d，J＝9Hz)，7.97(1H，t，J＝6Hz)，8.17(1H，b
s)，8.46(1H，bs)。
实施例49
(2S)-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-丙基)苯碘酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率146mg。
质谱分析(SIMS)：497〔M+1〕+
HPLC保持时间：26.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，J＝7
Hz)，1.12-1.32(2H，m)，1.35-1.51(3H，m)
，1.55-1.69(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.
00-2.20(4H，m)，2.56-2.70(2H，m)，2.72-
2.80(2H，m)，3.00-3.95(7H，m)，7.37(2H，
d，J＝8Hz)，7.66(2H，d，J＝8Hz)，7.72-7.80
(1H，m)，7.91-8.10(2H，m)，8.10-8.76(2H
，m)。
实施例50
(2S)-2-(4-异丙基)苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率226mg。
质谱分析(SIMS)：497〔M+1〕+
HPLC保持时间：25.8分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.21(6H，d，J＝7
Hz)，1.05-1.25(2H，m)，1.38-1.54(3H，m)
，1.77(2H，d，J＝14Hz)，2.00-2.20(4H，m)，
2.72-2.90(2H，m)，2.91-3.90(8H，m)，7.4
2(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.74
(1H，bs)，7.95(1H，bs)，8.26(1H，d，J＝9Hz
)，8.20，8.52(2H，bs)。
实施例51
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯的合成
在冰冷却下，将与实施例2中⑥的化合物同样合成的(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯(462mg)溶解在TFA(10ml)-茴香醚(1ml)中，搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，将残渣溶于水中，用***洗涤后减压浓缩水层。用HPLC提纯残渣，得到无色粉末状目的物。收率227mg。
质谱分析(SIMS)：483〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7
Hz)，1.11-1.30(2H，m)，1.36-1.50(3H，m)
，1.77(2H，d，J＝14Hz)，2.08(2H，t，J＝7Hz)
，2.14(2H，t，J＝7Hz)，2.72-2.90(2H，m)，3
.05-3.50(6H，m)，3.78(2H，q，J＝7Hz)，3.9
0-4.00(1H，m)，7.52-7.68(3H，m)，7.71-7
.80(3H，m)，7.98-8.55(4H，m)。
实施例52
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸(5-2，3-二氢化茚基)酯的合成
按照与实施51同样方法合成。收率239mg。
质谱分析(SIMS)：571〔M+1〕+
HPLC保持时间：35.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，
m)，1.35-1.50(3H，m)，1.68-1.80(2H，m)，
1.90-2.10(4H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.7
0-2.90(6H，m)，3.10-3.30(6H，m)，4.13-4
.25(1H，m)，6.52-6.65(2H，m)，7.16(1H，d
，J＝8Hz)，7.55-7.90(6H，m)，8.10-8.30(2
 H，m)，8.40-8.65(2H，m)。
下面示出实施例45-52得到的化合物的结构。
Figure A9419455901631
实施例53
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(4-哌啶基)丁酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丁酰基)氨基丙酰基)氨基丙酸乙酯
将与实施例1中④的化合物同样合成的(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基)氨基丙酸乙酯(500mg)溶解在乙腈(5ml)中，然后在冰冷却下滴加甲磺酸(371μl)，搅拌1.5小时。在冰冷却下依次滴加DMF(5ml)、三乙胺(637μl)，添加实施例5中①的化合物(335mg)、HOBT·H2O(170mg)后，添加WSC·HCl(241mg)，再添加三乙胺(159μl)，在室温下搅拌20分钟。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率738mg。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丁酰基)氨基丙酰基)氨基丙酸乙酯
将①的化合物(738mg)溶解在乙醇(20ml)，然后添加10％钯/碳(含水50％)(300mg)，在室温下和氢气氛中搅拌2小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到胺体(597mg)。
将该胺体(339mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，在室温下添加苯磺酰氯(146mg)、三乙胺(250μl)、搅拌1小时。减压下馏去溶剂后添加乙酸乙酯，用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶30g、溶剂：氯仿-甲醇＝20∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物。收率483mg。
③(2S)-3-(3-(4-(4-哌啶基)丁酰基氨基)氨基丙酰基)氨基-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
将②的化合物(40mg)溶于乙醇(5ml)中，添加氢氧化锂水溶液(LiOH195mg/水5ml)，室温下搅拌12小时。减压馏去溶剂后，用10％柠檬酸调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。在冰冷却下将残渣溶于TFA(10ml)中，搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物。用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率277mg。
质谱分析(SIMS)：469〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.8分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(4H，m)，1.
47(3H，m)，1.76(2H，m，2.02(2H，t，J＝7.6
Hz)，2.11(2H，m)，2.32(2H，m)，3.00-3.35
(6H，m)，3.88(1H，m)，0.57(3H，m)，7.69(1
H，t，J＝5.9Hz)，7.76(2H，m)，7.96(1H，t，J
＝6.3Hz)，8.14(1H，d，J＝8.9Hz)，8.14(1H，
m)，8.43(1H，m)。
实施例54
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲胺
将4-哌啶基甲胺(1.0g)溶于DMF(20ml)中，在冰冷却下添加18-冠醚-6(3.47g)、对甲苯磺酸·一水合物(3.66g)、三乙胺(1.46ml)，搅拌2小时后，添加二-叔丁基二碳(2.29g)，再搅拌2小时。减压馏去溶剂，向残渣中添加10％柠檬酸水溶液，用***洗涤2次。用碳酸氢钠使水层变为碱性，然后用乙酸乙酯萃取3次，有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率1.46g。
②4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基氨基甲酰丁酸
将①的化合物(1.46g)溶于二氯甲烷(20ml)中，添加戊二酸酐(0.86g)、三乙胺(1.14ml)，搅拌2小时，滴加N-(3-氨丙基)吗啉(0.3ml)，再搅拌30分钟后，馏去溶剂，添加10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率1.54g。
③(2S)-2-氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯
将与实施例1中③的化合物同样制备的(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯(3.0g)溶解在乙酸乙酯(10ml)-乙醇(15ml)中，然后添加10％钯/碳(含水50％)(1.5g)，在室温下和氢气氛中搅拌4.5小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，得到油状目的物。收率1.84g。
④(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯
将③的化合物溶于二氯甲烷(15ml)中，在室温下添加三乙胺(2.0ml)、苯磺酰氯(1.57ml)，搅拌30分钟。追加三乙胺(0.57ml)、苯磺酰氯(0.52ml)，再搅拌30分钟后，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。用1N HCl洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶100g、溶剂：己烷-乙酸乙酯1∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到无色粉末目的物。收率是2.69g。
⑤(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-((1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙酸乙酯
将④的化合物(100mg)溶解在乙腈(3ml)中，然后
在冰冷却下添加甲磺酸(87μl)，搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中添加DMF(3ml)、三乙胺(150μl)，②的化合物(100mg)、HOBT·H2O(40mg)、WSC·HCl(60mg)，再滴加三乙胺(37μl)，然后再在室温下搅拌20分钟，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、10％柠檬酸水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率160mg。
⑥(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-哌啶基甲基氨基甲酰基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐
将⑤的化合物(160mg)溶于乙醇(3ml)中，添加氢氧化锂水溶液(LiOH60mg/水3ml)，室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂后，用10％柠檬酸水溶液调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。在冰冷却下将残渣溶于TFA(5ml)中，搅拌40分钟后，减压浓缩反应混合物。用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率126mg。
质谱分析(SIMS)：455〔M+1〕+
HPLC保持时间：14.7分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(2H，m)，1.
58-1.76(5H，m)，1.92-2.06(4H，m)，2.81(
2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.3Hz)，3.07(1H，m)
，3.27(3H，m)，3.86(1H，m)，7.57(3H，m)，7
.75(2H，m)，7.85(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.
9Hz)，8.15(1H，m)，8.49(1H，m)。
实施例55
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(2-(4-哌啶基氧基)乙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)氧基乙酸
将按照J·Med·Chem·，35，4393(1992)中记载的方法制得的2-(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)氧基乙酸叔丁基酯(11.0 g)溶于4N氯化氢/二噁烷中，室温下搅拌4小时后，减压馏去溶剂，得到淡黄色油状目的物。收率9.2g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.70(2H，m)、
1.78-1.96(2H，m)、3.15-3.28(2H，m)、3.5
6-3.68(1H，m)、3.74-3.92(2H，m)、4.17(
2H，s)、5.15(2H，s)、7.28-7.42(5H，m)。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(2-(1-苄氧羰基-4-哌啶基)氧基乙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯
使用实施例1的⑧中所述的方法，将与实施例1中⑤的化合物同样合成的(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯(100mg)脱叔丁氧基羰基化，然后与①的化合物(73mg)缩合，合成标题化合物。收率144mg。
③(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(2-(1-苄氧羰基-4-哌啶基)氧基乙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸
将②的化合物(144mg)溶解在DMF(3ml)中，在冰冷却下添加1N氢氧化钠水溶液(698μl)，搅拌1.5小时。用10％柠檬酸水溶液调节至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。得到目的物。收率92mg。
④(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(2-(4-哌啶基)氧基乙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
将③的化合物(92mg)溶解在乙醇(20ml)，然后添加乙酸(100μl)、10％钯/碳(含水50％)(100mg)，在室温下和氢气氛中搅拌3小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末。收率31mg。
质谱分析(SIMS)：483〔M+1〕+
HPLC保持时间：14.8分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.65-1.80(2H，
m)，1.85-2.00(2H，m)，2.10-2.25(2H，m)，
2.90-3.40(7H，m)，3.45-4.20(5H，m)，7.5
0-7.65(3H，m )，7.70-7.80(3H，m)，7.98-8
.16(1H，m)，8.15(1H，d，J＝9Hz)，8.46(2H，
s)。
下面示出实施例53-55得到的化合物的结构。
实施例53
Figure A9419455901711
实施例54
实施例55
Figure A9419455901713
实施例56
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2丁磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①4-(4-氰基苯氧基)丁酸乙酯
将4-氰基苯酚(5.0g)溶于DMF(6ml)中，添加4-溴丁酸乙酯(7.94ml)、碳酸钾(6.4g)，室温下搅拌74小时。将反应混合物注入水中，滤取生成的无色沉淀，水洗。收率9.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7Hz
)、2.05-2.25(2H，m)、2.52(2H，t，J＝7Hz)、
4.07(2H，t，J＝6.3Hz)、4.15(2H，q，J＝7Hz
)、6.94(2H，d，J＝9.2Hz)、7.58(2H，d，J＝9
.2Hz)。
②4-(4-脒基苯氧基)丁酸乙酯·碘化氰盐
将①的化合物(3g)溶于吡啶(75ml)-三乙胺(15ml)中，冰冷却下通入硫化氢气体30分钟，再在室温下通硫化氢气体3小时，然后搅拌20小时。向反应混合物中通入氮气，除去硫化氢后，减压浓缩，将残渣溶于丙酮(60ml)中，添加甲基磺(5ml)，在50℃下搅拌30分钟，放冷后减压浓缩反应混合物。将残渣溶于甲醇(100ml)中，添加乙酸铵(2.05g)，在70℃下搅拌3.5小时。放冷后通入氮气，然后减压浓缩。向残渣中添加***，滤取生成的沉淀。收率2.74g。
质谱分析(SIMS)：251〔M+1〕+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.16(3H，t，J＝7Hz
)、1.95-2.1(2H，m)、2.45(2H，t，J＝7.3Hz)
、4.0-4.15(4H，m)、7.05(2H，d，J＝9.2Hz)、
7.71(2H，d，J＝9.2Hz)。
③4-(4-脒基苯氧基)丁酸
将②的化合物(500mg)溶于1N盐酸(5ml)-乙酸(5ml)中，在50℃下搅拌8小时，减压浓缩反应混合物，干燥残渣，得到褪色固体目的物。收率388mg。
质谱分析(SIMS)：323〔M+1〕+
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.95-2.1(2H，m)、
2.43(2H，t，J＝7.3Hz)、4.08(2H，t，J＝6.3H
z)、7.06(2H，d，J＝9Hz )、7.71(2H，d，J＝9Hz
)。
④(2S)-2-丁磺酰基氨基-3-叔丁氧基羰基丙酸乙酯
以实施例54中③的化合物(350mg)为原料，使用丁磺酰氯，按实施例54的④中所述的方法合成。收率438mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm：0.94(3H，t，J＝7Hz
)、1.31(3H，t，J＝7Hz)、1.44(9H，s)、1.35-
1.55(2H，m)、1.7-1.9(2H，m)、2.95-3.1(2
H，m)、3.4-3.65(2H，m)、4.1-4.35(3H，m)、
4.94(1H，bs)、5.42(1H，bd，J＝8.3Hz)。
⑤(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-丁磺酰基氨基丙酸TFA盐
将④的化合物(151mg)溶于乙腈(1.5ml)中在冰冷却下添加甲磺酸(206mg)的乙腈(0.8ml)溶液，室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物中依次添加DMF(2ml)、三乙胺(300μl)、③的化合物(133mg)、HOBT·H2O(80mg)、WSC·HCl(100mg)，室温下搅拌22小时，减压浓缩反应混合物。
用***洗涤残渣后，添加1N盐酸(10ml)-乙酸(10ml)，在60℃下搅拌16小时，减压浓缩反应混合物后，用HPLC提纯残渣，得到无色粉末状目的物。收率92mg。
质谱分析(SIMS)：429〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.80(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.25(2H，t，J＝8Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.54(1H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.05(1H，bt，J＝6Hz)，3.33(2H，bs)，9.12(2H，bs)。
实施例57
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
以实施例54中③的化合物(300mg)为原料，使用4-甲氧基苯磺酰氯，按实施例54的④中所述的方法合成。收率500mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15(3H，t)、1.42
(9H，s)、3.46(2H，m)、3.86(3H，s)、3.85-4
.10(1H，m)、4.02(2H，q，J＝7Hz)、4.92(1H，
bs)、5.49(1H，bd，J＝7.6Hz)、6.96(2H，d，
J＝6.9Hz)、7.77(2H，d，J＝8.9Hz)。
②(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
由实施例56中③的化合物(133mg)和①的化合物(172mg)，按实施例56的⑤中所述的方法合成。收率100mg。
质谱分析(SIMS)：479〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.10-2.25(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，
3.25-3.40(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，3.8
1(3H，s)，4.05(2H，t，J＝6Hz)，7.06(2H，d，
J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2H，d
，J＝9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.90-8.1
0(2H，m)，8.87(2H，bs)，9.13(2H，bs)。
实施例58
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率47mg。
质谱分析(SIMS)：449〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.6分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升2％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.10-2.25(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，
3.225-3.50(1H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.
0.5(2H，t，J＝6.3Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)
，7.50-7.70(3H，m)，7.70-7.90(4H，m)，7.
95-8.05(1H，m)，8.15(1H，d，J＝8.9Hz)，8.
89(2H，bs)，9.13(2H，bs)。
实施例59
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率61mg。
质谱分析(SIMS)：494〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.15-2.30(2H，m)，3.15-3.35(1H，m)，
3.24-3.60(1H，m)，4.00-4.15(3H，m)，7.1
4(2H，d，J＝8.9Hz)，7.70-8.15(7H，m)，8.4
2(1H，d，J＝8.9Hz)，9.03(2H，bs)，9.13(2H
，bs)。
实施例60
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率43mg。
质谱分析(SIMS)：491〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.75-1.95(2H，
m)，2.00-2.20(2H，m)，2.19(3H，s)，2.50(
6H，s)，3.00-3.20(1H，m)，3.25-3.40(1H，
m)，3.70-3.90(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6Hz)
，6.94(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.9Hz)，7.77
(2H，d，J＝8.9Hz)，7.85-8.00(2H，m)，8.88
(2H，bs)，9.09(2H，bs)。
实施例61
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(4-氟)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率220mg。
质谱分析(SIMS)：467〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.4分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.10-2.25(2H，m)，3.05-3.20(1H，m)，
3.25-3.40(1H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.0
6(2H，t，J＝6Hz)，7.25(2H，d，J＝8.9Hz)，7.
40(2H，dd，J＝8.9Hz)，7.75-7.90(4H，m)，8
.02(1H，bt，J＝5.9Hz)，8.23(1H，d，J＝9.2H
z)，8.82(2H，bs)，9.13(2H，bs)。
实施例62
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(1-萘)磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率67mg。
质谱分析(SIMS)：499〔M+1〕+
HPLC保持时间：27.3分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.75-2.10(4H，
m)，3.05-3.20(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，
3.75-3.90(1H，m)，4.00(2H，t，J＝6Hz)，7.
13(2H，d，J＝8.9Hz)，7.55-7.85(4H，m)，7.
80(2H，d，J＝8.9Hz)，8.00-8.25(4H，m)，8.
64(1H，d，J＝8.3Hz)，9.05(2H，bs)，9.10(2
H，bs)。
下面示出实施例56-62得到的化合物的结构。
Figure A9419455901801
Figure A9419455901802
实施例63
(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①5-(4-氰基苯氧基)戊酸乙酯
将4-氰基苯酚(5.0g)溶于DMF(40ml)中，添加5-溴戊酸乙酯(11.4g)、碳酸钾(6.38g)，在室温下搅拌24小时，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶100g、溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1-5∶2)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物。收率9.86g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7Hz
)、1.75-1.95(4H，m)、2.39(2H，t，J＝6.9Hz
)、4.02(2H，t，J＝5.9Hz)、4.14(2H，q，J＝7H
z)、6.93(2H，d，J＝9Hz)、7.57(2H，d，J＝9Hz
)。
②5-(4-脒基苯氧基)戊酸
由①的化合物(1.30g)，按实施例56的②和③中所述的方法合成。收率1.66mg。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.6-1.9(4H，m)、2.
31(2H，t，J＝7Hz )、4.05(2H，t，J＝5.9Hz)、7
.06(2H，d，J＝9Hz)、7.71(2H，d，J＝9Hz)。
③(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
由②的化合物(134mg)和实施例57中①的化合物(154mg)，按实施例56的⑤中所述的方法合成。收率91mg。
质谱分析(SIMS)：493〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，
m)，2.00-2.15(2H，m)，3.00-3.20(1H，m)，
3.20-3.20(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.8
1(3H，s)，4.06(2H，bt，J＝6Hz)，7.06(2H，d
，J＝8.9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.69(2
H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.8
5-8.00(2H，m)，8.86(2H，bs)，9.12(2H，bs
)。
实施例64
(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例63同样方法合成。收率283mg。
质谱分析(SIMS)：463〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，
m)，2.00-2.10(2H，m)，3.00-3.15(1H，m)，
3.25-3.35(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.0
6(2H，bt，J＝6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7
.50-7.65(3H，m)，7.70-7.85(4H，m)，7.90
(1H，bt，J＝5.6Hz)，8.12(1H，d，J＝9.2Hz)，
8.90(2H，bs)，9.12(2H，bs)。
实施例65
(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-丁磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例63同样方法合成。收率324mg。
质谱分析(SIMS)：443〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.1分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.84(3H，t，J＝7
Hz)，1.25-1.45(2H，m)，1.50-1.80(6H，m)，
2.15(2H，bt，J＝7Hz)，2.90-3.00(2H，m)，3
.15-3.50(2H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.07
(2H，bt，J＝6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.
53(1H，d，J＝9.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)
，7.99(1H，bt，J＝6Hz)，8.95(2H，bs)，9.12
(2H，bs)。
实施例66
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①5-(4-氰基苯基)戊酸
将4-溴苯甲腈(2.82g)溶于DMF(17ml)中，在苯中共沸，添加无水的氯化四丁基铵(2.83g)、三苯膦(137mg)、乙酸钯(II)(117mg)、乙酸钾(6.13g)，然后滴加4-戊烯酸(1.05g)的DMF溶液(6ml)，室温下搅拌24小时。将反应混合物注入3％碳酸氢钠水溶液(70ml)，用乙酸乙酯洗涤水层，用10％盐酸将水层调节至pH2，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。
将残渣(816mg)溶解在甲醇(50ml)，添加5％钯/碳酸钙(100mg)，在氢气氛中搅拌1小时，滤去不溶物，减压浓缩，得到目的物，收率824mg。
1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.45-1.70(4H，m)、
2.15-2.3(2H，m)、2.55-2.7(2H，m)、7.30(
2H，d，J＝8Hz)、7.54(2H，d，J＝8Hz)。
②(2S)-3-(5-(4-氰基苯基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
将实施例57中①的化合物(140mg)溶解在乙腈(1.5ml)中，然后在冰冷却下添加甲磺酸(168mg)的乙腈(0.8ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下依次向反应混合物中添加DMF(1ml)、三乙胺(240μl)、①的化合物(85mg)、HOBT·H2O(64mg)、WSC·
HCl(81mg)，在室温下搅拌5小时，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次、用10％柠檬酸水溶液洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶30g、溶剂∶氯仿-甲醇＝25∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物。收率133mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.13(3H，t，J＝7Hz
)、1.55-1.75(4H，m)，2.15-2.3(2H，m)、2.
6-2.75(2H，m)、3.4-3.75(2H，m)、3.86(3H
，s)、3.85-4.05(1H，m)、4.01(2H，q，J＝7Hz
)、5.80(1H，bd，J＝8.3Hz)、6.25(1H，bt，J＝
5.9Hz)、6.95(2H，d，J＝8.9Hz)、7.27(2H，d
，J＝8Hz)、7.55(2H，d，J＝8Hz)、7.76(2H，d，
J＝8.9Hz)。
③(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯·磺化氢盐
由②的化合物(130mg)，按实施例56的②中所述的方法合成。收率150mg。
④(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
在③的化合物(150mg)中添加1N盐酸(7ml)-乙酸(7ml)，在60℃下搅拌22小时，减压浓缩反应混合物后，用HPLC提纯残渣，得到无色粉末状目的物。收率11mg。
质谱分析(SIMS)：477〔M+1〕+
HPLC保持时间：12.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升2％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.65(4H，
m)，1.95-2.10(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，
3.00-3.20(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.7
0-3.85(1H，m)，3.82(3H，s)，7.06(2H，d，J
＝8.9Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.69(2H，d，
J＝8.9Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.80-7.95
(2H，m)，9.02(2H，bs)，9.22(2H，bs)。
实施例67
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例66同样方法合成。收率39mg。
质谱分析(SIMS)：447〔M+1〕+
HPLC保持时间：11.5分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升2％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.35-1.85(4H，
m)，1.95-2.10(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，
3.00-3.20(1H，m)，3.20-3.40(1N，m)，3.8
0-3.95(1H，m)，7.40-7.95(10H，m)，8.13(
1H，d，J＝8.9Hz)，9.03(2H，bs)，9.23(2H，b
s)。
下面示出实施例63-67得到的化合物的结构。
Figure A9419455901882
Figure A9419455901883
Figure A9419455901884
实施例68
(2S)-3-(2-(4’-脒基-4-联苯基)乙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①4’-溴-4-乙酰基联苯
将4-溴联苯(35g)溶于硝基苯(200ml)中，在冰冷却下添加氯化铝(25g)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物注入12N盐酸(150ml)-冰水(150ml)中，用氯仿萃取。有机层用水洗，然后用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压馏去溶剂。将残渣从丙酮-乙醇中再结晶，得到目的物。收率33.5g。
②4’-溴-4-羧甲基联苯
将①的化合物(3g)悬浮于吗啉(20ml)中，添加硫(0.71g)，加热回流5小时，并搅拌。放冷后，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸洗涤2次，用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。将残渣悬浮于乙醇中，滤取沉淀。
将该沉淀(3.32g)悬浮于乙醇(40ml)-20％氢氧化钠水溶液(7ml)，加热回流3.5小时并搅拌。放冷后馏去溶剂，添加1N盐酸调节至pH1-2，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩。将残渣悬浮于乙醇中，滤取沉淀，得到淡黄色粉末状目的物。收率840mg。
③4’-氰基-4-羧甲基联苯
将②的化合物(840mg)溶于DMF(7ml)中，添加吡啶(10μl)、氰化铜(I)(410mg)，加热回流8小时并搅拌。追加氰化铜(I)(410mg)，再次回流加热7.5小时并搅拌。放冷后添加浓氨水(5ml)-水(60ml)，滤去沉淀。减压浓缩滤液后，添加1N氢氧化钠水溶液、调节至pH11，用***洗涤2次，随后用浓盐酸调至pH1，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到目的物。收率654mg。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.72(2H、S)、7.43
(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、7.62-
7.78(4H，m)。
④(2S)-3-(2-(4’-氰基-4-联苯基)乙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
按照实施例66中②所述的方法，将实施例57中①的化合物(300mg)脱叔丁氧基羰基化，然后与③的化合物(284mg)缩合合成。收率350mg。
⑤(2S)-3-(2-(4’-脒基-4-联苯基)乙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯·磺化氢盐
由④的化合物(350mg)，按照实施例56中②所述的方法合成。收率181mg。
⑥(2S)-3-(2-(4’-脒基-4-联苯基)乙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
由⑤的化合物(181mg)，按照实施例66中④所述的方法合成。收率95mg。
质谱分析(SIMS)：511〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.0分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：3.05-3.50(4H，
m)，3.81(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，7.08(
2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，7.68-7
.77(4H，m)，7.87-8.03(5H，m)，8.21(1H，b
s)，9.00-9.42(4H，m)。
实施例69
(2S)-3-(2-(1-(4-脒基苯基)-4-哌啶基)乙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①4-乙氧羰基甲基哌啶·盐酸盐
将实施例6中①的化合物(2.19g)溶于4N氯化氢-二噁烷(30ml)中，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，得到无色粉末状目的物。收率1.77g。
②2-(1-(4-氰基苯基)-4-哌啶基)乙酸乙酯
将①的化合物(1.77g)溶于DMSO(30ml)中，添加4-氯苄腈(982mg)、碳酸钠(3.03g)，在160℃下加热搅拌12.5小时。放冷后将反应混合物注入水中，用氯仿萃取3次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，用硅胶柱色谱(硅胶100g、溶剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到油状目的物。收率1.38g。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7Hz
)、1.35(2H，m)、1.90(2H，m)、2.10(1H，m)、
2.27(2H，d，J＝6.9Hz)、2.90(2H，m)、3.86(
2H，m)、4.15(2H，q，J＝7Hz)、6.85(2H，d，J＝
9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)。
③2-(1-(4-氰基苯基)-4-哌啶基)乙酸
将②的化合物(1.38g)溶于甲醇(20ml)-THF(10ml)中，添加氢氧化钠水溶液(NaOH2·1g/水10ml)，在室温下搅拌30分钟。用浓盐酸调至pH1，减压浓缩反应混合物。向残渣中添加异丙醇，室温下搅拌1小时，滤去沉淀，减压浓缩滤液，得到粉末状目的物。收率1.20g。
④(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(2-(1-(4-氰基苯基)-4-哌啶基)乙酰基氨基)丙酸乙酯
按照实施例66中②所述的方法，将实施例54中④的化合物(300mg)脱叔丁氧基羰基化，然后与③的化合物(236mg)缩合合成。收率411mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝8.9
Hz)、1.30-2.30(7H，m)、2.90(2H，m)、3.40
-4.20(7H，m)、5.68(1H，m)、6.10(1H，m)、6
.85(2H，d，J＝9Hz)、7.40-7.70(5H，m)、7.8
5(2H，d，J＝9Hz)。
⑤(2S)-3-(2-(1-(4-脒基苯基)-4-哌啶基)乙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸乙酯·磺化氢盐
由④的化合物(411mg)，按照实施例56中②所述的方法合成。收率739mg。
⑥(2S)-3-(2-(1-(4-脒基苯基)-4-哌啶基)乙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
由⑤的化合物(739mg)，按照实施例66中④所述的方法合成。收率150mg。
质谱分析(SIMS)：488〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.9分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05-1.22(2H，
m)，1.60-1.78(2H，m)，1.82-2.00(3H，m)，
2.87-2.95(2H，m)，3.05-3.18(1H，m)，3.2
1-3.37(1H，m)，3.83-4.00(3H，m)，7.04(2
H，d，J＝9Hz)，7.50-7.80(7H，m)，7.93(1H，
t，J＝6Hz)，8.14(1H，d，J＝9Hz)，8.54(2H，b
s)，8.88(2H，s)。
实施例70
(2S)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基-3-(1-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-3-哌啶基羰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①N-叔丁氧基羰基哌啶酸
将哌啶酸(5.0g)悬浮于1，4-二噁烷(30ml)-氢氧化钠水溶液(NaOH1·6g/水30ml)中，在冰冷却下添加(Boc)2O(9.3g)，搅拌5小时。用***洗涤反应混合物，用1N盐酸调至pH1，用乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩，得到无色粉末状目的物。收率8.78g。
②(2S)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基)羰基氨基-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
按照实施例66中②所述的方法，将实施例57中①的化合物(300mg)脱叔丁氧基羰基化，然后与①的化合物(178mg)缩合合成。收率440mg。
③(2S)-3-(1-(3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰基)-3-哌啶基)羰基氨基-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
按照实施例66中②所述的方法，将②的化合物(440mg)脱叔丁氧基羰基化，然后与实施例2中③的化合物(249mg)缩合合成。收率600mg。
④(2S)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基-3-(1-(3-(4-哌啶基)丙酰基)-3-哌啶基)羰基氨基丙酸TFA盐
由③的化合物(600mg)，按照实施例2中⑦所述的方法合成。得到无色粉末状目的物。收率388mg。
质谱分析(SIMS)：525〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.80分钟、24.5分钟(非对映立体异构物混合物)
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升1％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.88(11H，
m)，1.95-2.62(5H，m)，2.70-3.90(11H，m)
，4.10-4.40(1H，m)，7.07(2H，d，J＝9Hz)，7
.69(2H，d，J＝9Hz)，7.90-8.10(2H，m)，8.2
0(1H，bs)，8.50(1H，bs)。
下面示出实施例68-70得到的化合物的结构。
实施例68
Figure A9419455901951
实施例69
实施例70
实施例71
血小板凝集抑制作用
采用与实施例17同样的方法，对实施例18-70的化合物进行测定。试验化合物的试验结果列于表2中。
〔表2〕试验结果
      试验化合物      IC50值(nM)实施例18的化合物       33实施例19的化合物       30实施例20的化合物       57实施例21的化合物       15实施例24的化合物       30实施例25的化合物       22实施例26的化合物       22实施例27的化合物       26实施例28的化合物       58实施例29的化合物       170
   实施例30的化合物       16实施例31的化合物       142实施例32的化合物       151实施例33的化合物       15实施例34的化合物       126实施例35的化合物       25实施例36的化合物       62实施例37的化合物       48实施例38的化合物       35实施例39的化合物       185实施例40的化合物       3实施例41的化合物       35实施例42的化合物       233实施例43的化合物       260实施例44的化合物       263实施例45的化合物       121实施例46的化合物       32实施例47的化合物       238实施例48的化合物       67实施例49的化合物       170实施例50的化合物       203实施例53的化合物       111实施例54的化合物       79实施例55的化合物       300
   实施例56的化合物       90实施例57的化合物       18实施例58的化合物       96实施例59的化合物       34实施例60的化合物       31实施例61的化合物       24实施例62的化合物       26实施例63的化合物       15实施例64的化合物       32实施例65的化合物       79实施例66的化合物       16实施例67的化合物       32实施例68的化合物       43实施例69的化合物       29实施例70的化合物       57
实施例72
(2S)-2-(5-甲氧基-1-萘)磺酰基氨基-3-(3-(3-(4-哌啶基)丙酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例2同样方法合成。收率162mg。
质谱分析(SIMS)：535〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.9分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.32(2H，
m)，1.37-1.52(3H，m)，1.70-1.82(2H，m)，
1.90-2.10(4H，m)，2.72-2.90(2H，m)，3.0
0-3.30(4H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05(3
H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.59-7.76(3H，
m)，7.86(1H，t，J＝4Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz
)，8.15-8.31(3H，m)，8.46-8.62(2H，m)。
实施例73
(2R)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例1同样方法合成。收率99mg。
质谱分析(SIMS)：462〔M+1〕+
HPLC保持时间：14.6分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20-2.36(2H，
m)，3.05-3.55(4H，m)，3.85-3.96(1H，m)，
7.50-7.76(3H，m)，7.77(2H，d，J＝6Hz)；7.
88(2H，d，J＝8Hz)，7.96-8.09(4H，m)，8.15
(1H，d，J＝9Hz)，8.70(1H，t，J＝6Hz)，9.23(
2H，s)，9.40(2H，s)。
下面示出实施例72-73得到的化合物的结构。
实施例72
实施例73
Figure A9419455902002
实施例74
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2-甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率73mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20-2.40(2H，
m)，2.58(3H，s)，3.08-3.40(4H，m)，3.78-
3.90(1H，m)，7.30-7.55(3H，m)，7.79(1H，
d，J＝8Hz)，7.85-8.09(5H，m)，8.15(1H，d，
J＝8Hz)，8.70(1H，m)9.35(2H，s)，9.40(2
H，s)。
实施例75
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(3-甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率90mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20-2.35(2H，
m)，2.36(3H，s)，3.05-3.45(4H，m)，3.85-
3.95(1H，m)，7.37-7.62(4H，m)，7.81-8.1
4(6H，m)，8.70(1H，m)，9.28(2H，m)，9.40(
2H，s)。
实施例76
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率186mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.23-2.35(2H，
m)，2.36(3H，s)，3.05-3.50(4H，m)，3.83-
3.94(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8Hz)，7.65(2H
，d，J＝8Hz)，7.84-8.10(6H，m)，8.66-8.75
(1H，m)，9.29(2H，s)，9.40(2H，s)。
实施例77
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
在20℃以下，在与实施例1中④、⑤同样方法得到的(2S)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯(0.701g)的乙腈(2ml)溶液中，滴加甲磺酸(0.690g)的乙腈溶液，在室温下搅拌30分钟。在20℃以下依次滴加DMF(10ml)、三乙胺(741mg)。然后添加实施例1的⑦中得到的N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸(0.417g)、HOBT·H2O(0.213g)后，在5-10℃下添加WSC·HCl(0.303g)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩反应混合物，在冰冷却下向残渣中添加TFA(10ml)，在室温下搅拌1小时，馏去TFA后，添加***，除去上清液。向残渣中添加乙酸(20ml)、1N HCl(20ml)，在50-60℃下加热搅拌13小时。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末，收率357g。
质谱分析(SIMS)：507〔M+1〕+
HPLC保持时间：18.3分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28-2.42(2H，
m)，3.15-3.40(4H，m)，4.03-4.16(1H，m)，
7.80-8.07(8H，m)，8.09-8.17(1H，m)，8.4
1(1H，d，J＝8Hz)，8.71(1H，t，J＝5Hz)，9.28
(2H，s)，9.40(2H，s)。
实施例78
2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-氟)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例19同样方法合成。收率137mg。
质谱分析(SIMS)：480〔M+1〕+
HPLC保持时间：17.3分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.31(2H，t，J＝8
Hz)，3.05-3.45(4H，m)，3.85-3.97(1H，m)，
7.40(2H，dd，J＝8.5，9Hz)，7.82(2H，dd，J＝
8.5，9Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(2H
，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，m)，8.22(1H，d，J＝
9Hz)，8.71(1H，t，J＝5Hz)，9.23(2H，s)，9.
40(2H，s)。
实施例79
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯的合成
按照与实施例22同样方法合成。收率120mg。
质谱分析(SIMS)：518〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.1分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(3H，t，J＝7
Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)，2.31(2H，t，J＝7H
z)，2.66(2H，q，J＝7Hz)，3.10-3.49(4H，m)
，3.76(2H，q，J＝7Hz)，3.89-4.00(1H，m)，7
.40(2H，d，J＝9Hz)，7.66(2H，d，J＝9Hz)，7.
88(2H，d，J＝9Hz)，8.06(2H，d，J＝9Hz)，8.0
9(1H，t，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝9Hz)，8.72
(1H，t，J＝5.5Hz)，9.29(2H，s)，9.40(2H，s
)。
实施例80
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
在实施例79的化合物(120mg)中添加1N盐酸(5ml)、乙酸(5ml)、在60℃下加热搅拌18小时，减压浓缩反应混合物后，用HPLC提纯，得到白色粉末状目的物。收率90.4mg。
质谱分析(SIMS)：490〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝8
Hz)，2.23-2.36(2H，m)，2.66(2H，q，J＝8Hz
)，3.08-3.50(4H，m)，3.78(1H，m)，7.38(2
H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H
，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(1H，m)，7.94-8.05
(1H，m)，8.02(2H，d，J＝8Hz)，8.72(1H，t，J
＝5Hz)，9.36(2H，s)，9.42(2H，s)。
实施例81
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(2-氨基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
在实施例77中得到的化合物(85mg)的乙醇(5ml)溶液中，添加10％钯/碳(含水50％)(100mg)，在室温下和氢气氛中搅拌3小时，滤去不溶物，减压浓缩滤液，用HPLC提纯残渣，得到目的物。收率58mg。
质谱分析(SIMS)：477〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.1分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28-2.37(2H，
m)，3.06-3.19(2H，m)，3.26-3.49(4H，m)，
3.72-3.85(1H，m)，6.57(1H，t，J＝7Hz)，6.
78(1H，d，J＝7Hz)，7.23(1H，t，J＝7Hz)，7.4
5(1H，d，J＝7Hz)，7.84-8.05(6H，m)，8.70(
1H，t，J＝5.5Hz)，9.18(2H，s)，9.40(2H，s)
。
下面示出实施例74-81得到的化合物的结构。
Figure A9419455902061
Figure A9419455902062
实施例82
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(2-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率295mg。
质谱分析(SIMS)：517〔M+1〕+
HPLC保持时间：26.2分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.15-2.25(2H，m)，3.25-3.50(2H，m)，
3.95-4.15(3H，m)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，
7.70-8.00(5H，m)，8.00-8.20(2H，m)，8.2
1(1H，d，J＝9.2Hz)，8.87(2H，bs)，9.13(2H
，bs)。
实施例83
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例57同样方法合成。收率241mg。
质谱分析(SIMS)：477〔M+1〕+
HPLC保持时间：27.1分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝8
Hz)，1.80-2.00(2H，m)，2.05-2.25(2H，m)，
2.65(2H，q，J＝8Hz)，3.00-3.20(1H，m)，3.
25-3.45(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.05(
2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.
38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)
，7.81(2H，d，J＝8.9Hz)，7.99(1H，t，J＝6Hz
)，8.06(1H，d，J＝8.9Hz)，9.02(2H，bs)，9.
14(2H，bs)。
实施例84
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-(2-氨基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
在实施例59合成的化合物(100mg)的乙醇(10ml)溶液中，添加10％钯/碳(含水50％)(150mg)，在室温下加氢3.5小时，滤去催化剂，浓缩，用HPLC提纯残渣，得到白色粉末状目的物。收率50mg。
质谱分析(SIMS)：464〔M+1〕+
HPLC保持时间：19.8分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.05-2.25(2H，m)，3.00-3.50(2H，m)，
3.70-3.85(1H，m)，4.05(2H，bt，J＝6Hz)，6
.50-6.60(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝0.7，8.2
Hz)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.22(1H，ddd，
J＝1.7，7.3，8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.3，7
.9Hz)，7.80(2H，d，J＝8.9Hz)，7.90(1H，bt
，J＝5.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.87(2
H，bs)，9.12(2H，bs)。
实施例85
(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例63同样方法合成。收率69mg。
质谱分析(SIMS)：508〔M+1〕+
HPLC保持时间：25.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，
m)，2.00-2.20(2H，m)，3.15-3.55(2H，m)，
4.00-4.15(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，
7.75-8.10(7H，m)，8.39(1H，d，J＝8.9Hz)，
8.88(2H，bs)，9.12(2H，bs)。
实施例86
(2S)-3-(5-(4-脒基苯氧基)戊酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例63同样方法合成。收率191mg。
质谱分析(SIMS)：505〔M+1〕+
HPLC保持时间：30.6分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.80(4H，
m)，1.90-2.10(2H，m)，2.23(3H，s)，2.49(
3H，s)，2.51(3H，s)，3.00-3.40(2H，m)，3.
70-3.90(1H，m)，4.00-4.15(2H，m)，6.98(
2H，s)，7.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(2H，d，
J＝8.9Hz)，7.85-8.00(2H，m)，8.85(2H，bs
)，9.12(2H，bs)。
下面示出实施例82-86得到的化合物的结构。
Figure A9419455902102
Figure A9419455902104
实施例87
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例66同样方法合成。收率225mg。
质谱分析(SIMS)：489〔M+1〕+
HPLC保持时间：30.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.65(4H，
m)，1.90-2.10(2H，m)，2.23(3H，s)，2.50(
3H，s)，2.53(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3
.00-3.20(1H，m)，3.20-3.50(1H，m)，3.70
-3.90(1H，m)，6.98(2H，s)，7.44(2H，d，J＝
8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，7.80-8.00(2H，
m)，9.03(2H，bs)，9.22(2H，bs)。
实施例88
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(1-萘)磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例66同样方法合成。收率211mg。
质谱分析(SIMS)：497〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.2分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.55(4H，
m)，1.65-1.95(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.3H
z)，2.95-3.15(1H，m)，3.20-3.40(1H，m)，
3.75-3.95(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.55-7.80(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz)，
8.00-8.30(3H，m)，8.47(1H，d，J＝8.9Hz)，
8.63(1H，d，J＝7.9Hz)，9.01(2H，bs)，9.23
(2H，bs)。
实施例89
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例66同样方法合成。收率167mg。
质谱分析(SIMS)：475〔M+1〕+
HPLC保持时间：29.4分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.
6Hz)，1.30-1.65(4H，m)，1.85-2.10(2H，m
)，2.55-2.75(4H，m)，2.90-3.20(1H，m)，3
.20-3.40(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，7.37
(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7
.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，d，J＝8.3Hz
)，7.80-7.90(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.6Hz
)，9.04(2H，bs)，9.23(2H，bs)。
实施例90
(2S)-3-(5-(4-脒基苯基)戊酰基氨基)-2-(2-三氟甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例66同样方法合成。收率127mg。
质谱分析(SIMS)：515〔M+1〕+
HPLC保持时间：28.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.70(2H，
m)，1.95-2.15(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，
3.15-3.50(2H，m)，3.90-4.10(1H，m)，7.4
4(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，
7.80-8.20(6H，m)，8.88(2H，bs)，9.22(2H
，bs)。
实施例91
(2S)-3-(6-(4-脒基苯基)己酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
使用6-(对脒基苯基)己酸(J·Med·Chem·，36，1811(1993))，与实施例66同样方法合成。收率197mg。
质谱分析(SIMS)：461〔M+1〕+
HPLC保持时间：25.2分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，
m)，1.35-1.70(4H，m)，1.94(2H，bt，J＝7Hz
)，2.66(2H，t，J＝8Hz)，3.00-3.15(1H，m)，
3.20-3.40(1H，m)，3.80-3.95(1H，m)，7.3
5-7.80(9H，m)，7.87(1H，bt，J＝5Hz)，8.14
(1H，d，J＝8.9Hz)，9.01(2H，bs)，9.23(2H，
bs)。
实施例92
(2S)-3-(6-(4-脒基苯基)己酰基氨基)-2-(2，4，6-三甲基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例91同样方法合成。收率168mg。
质谱分析(SIMS)：503〔M+1〕+
HPLC保持时间：32.3分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，
m)，1.30-1.70(4H，m)，1.80-2.00(2H，m)，
2.22(3H，s)，2.50(3H，s)，2.53(3H，s)，2.
66(2H，t，J＝7.6Hz)，3.00-3.20(1H，m)，3.
20-3.40(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，6.98(
2H，s)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝
8Hz)，7.84(1H，bs)，7.93(1H，d，J＝8.9Hz)
，9.08(2H，bs)，9.23(2H，bs)。
下面示出实施例87-92得到的化合物的结构。
Figure A9419455902151
Figure A9419455902152
实施例93
(2S)-3-(2-(1-(4-脒基苯基)-4-哌啶基)乙酰基氨基)-2-(4-甲氧基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例69同样方法合成。收率160mg。
质谱分析(SIMS)：518〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.3分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05-1.22(2H，
m)，1.61-1.74(2H，m)，1.80-2.00(3H，m)，
2.80-2.95(2H，m)，3.05-3.18(2H，m)，3.2
4-3.35(2H，m)，3.85-4.00(1H，m)，3.81(3
H，s)，6.99-7.14(4H，m)，7.68-7.75(4H，m
)，7.94(2H，d，J＝9Hz)，8.53(2H，s)，8.88(
2H，s)。
实施例94
(2S)-3-(5-(4-脒基苯甲酰基)戊酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①6-(对氰苯基)己酸甲酯
在J·Med·Chem·，36，1811(1993)记载的6-(对氰基苯基)己酸(1.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加甲醇(0.2ml)、WSC·HCl(883mg)、4-二甲氨基吡啶(561mg)，室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硅胶柱(正己烷-乙酸乙酯＝5∶1)提纯得到目的物600mg(56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.45(2H，m)，
1.55-1.75(4H，m)，2.31(2H，t，J＝7Hz)，2.
67(2H，t，J＝8Hz)，3.66(3H，s)，7.27(2H，d
，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)。
②5-(4-氰基苯甲酰基)戊酸甲酯
将①的化合物(620mg)溶于乙酸(30ml)、水(5ml)，添加铬酸酐(1.3g)/乙酸(2ml)，室温下搅拌17.5小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硅胶柱(正己烷-乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)提纯，得到目的物70mg(11％)，得到原料回收365mg(59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.90(4H，m)，
2.39(2H，t，J＝7Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)
，3.68(3H，s)，7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05
(2H，d，J＝8.6Hz)。
③(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(5-(4-氰基苯甲酰基)戊酰基氨基)丙酸乙酯
将②的化合物(70mg)溶于甲醇(1.5ml)、THF(1.5ml)中，添加氢氧化锂(34mg)/水(1.5ml)，室温下搅拌1小时。减压浓缩，用1N盐酸将残渣调节成pH2，用乙酸乙酯萃取。馏去溶剂，得到羧酸58mg(87％)。由该羧酸和实施例54中④的化合物(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-叔丁氧基羰基氨基丙酸乙酯(130mg)、按实施例66中②所述的方法制得目的物93mg(73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.11(3H，t，J＝7.3
Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.25(2H，t，J＝7Hz
)，3.02(2H，t，J＝7Hz)，3.50-3.75(2H，m)，
3.90-4.05(3H，m)，6.11(1H，bs)，6.47(1H
，m)，7.40-7.65(3H，m)，7.70-7.90(4H，m)
，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)。
④(2S)-3-(5-(4-脒基苯甲酰基)戊酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
将③的化合物按照与实施例66中③、④同样进行处理、合成。收率16mg。
质谱分析(SIMS)：475〔M+1〕+
HPLC保持时间：21.1分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.35-1.70(4H，
m)，1.90-2.15(2H，m)，3.00-3.40(4H，m)，
3.70-4.00(1H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.7
0-8.00(5H，m)，8.05-3.25(3H，m)，9.26(2
H，bs)，9.44(2H，bs)。
实施例95
(2S)-3-((1-(4-脒基苯甲酰基)-3-哌啶基)羰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-(1-叔丁氧基羰基-3-哌啶基)羰基氨基-2-苯磺酰基氨基丙酸乙酯
向实施例54中④的化合物(252mg)的乙腈(1.5ml)溶液中，滴加甲磺酸(325mg)的乙腈(1.5ml)溶液，在20℃下搅拌30分钟，在5-10℃下滴加DMF(Sml)、三乙胺(343mg)，然后添加实施例70中①的化合物(162mg)、HOBT·H2O(124mg)、WSC·HCl(156mg)。在5-10℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌4小时，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取3次。用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤合并的乙酸乙酯层各2次，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩，得到油状目的物。收率373mg。
②(2S)-3-((1-(4-氰基苯甲酰基)-3-哌啶基)羰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸
向①的化合物(373mg)的乙腈(1.5ml)溶液中，滴加甲磺酸(380mg)的乙腈(1.5ml)溶液，在室温下搅拌30分钟，在冰冷却下、5-10℃下滴加DMF(4ml)、三乙胺(400mg)，然后添加4-氰基苯甲酸(129mg)、HOBT·H2O(146mg)、WSC·HCl(183mg)。在5-10℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌12小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤合并的有机层2次。用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩滤液，得到白色粉末状目的物。收率390mg。
③(2S)-3-((1-(4-脒基苯甲酰基)-3-哌啶基)羰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
向②的化合物(390mg)的吡啶(10ml)-三乙胺(2ml)溶液中通入硫化氢气体1小时，然后在室温下放置20小时。通入氮气除去硫化氢后，减压干固反应混合物。向残渣中添加丙酮(10ml)、甲基碘(0.25ml)，在50-60℃下加热搅拌1.5小时，然后减压干固反应混合物。向所得残渣中添加甲醇(10ml)、乙酸铵(121mg)，在70-80℃下加热搅拌2小时，然后减压干固反应混合物。向残渣中添加1N盐酸(15ml)、乙酸(15ml)，在60℃下加热搅拌30小时，然后减压浓缩后用HPLC提纯，得到白色粉末状目的物。收率118mg。
质谱分析(SIMS)：502〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.4分钟，21.7分钟(非对映立体异构物混合物)(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.95(4H，
m)，2.15-2.38(1H，m)，2.75-3.60(5H，m)，
3.75-3.99(1H，m)，4.25-4.50(1H，m)，7.4
7-8.22(11H，m)，9.25(2H，s)，9.37(2H，s)。
实施例96
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
①(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基甲基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯
由实施例54中③的化合物(500mg)和N-甲基-N-Boc-β-丙氨酸(333mg)，按照与实施例1中④⑤所述的方法合成。收率659mg。
②(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸TFA盐
由①的化合物(659mg)，按照实施例77同样的方法制成白色粉末状目的物。收率187mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.3分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20-2.43(2H，
m)，2.83，2.93(total 3H.each s)，3.02-
3.67(4H，m)，3.76-4.00(1H，m)，7.50-7.9
5(9H，m)，8.04-8.23(2H，m)，9.20(2H，s)，
9.38(2H，s)。
实施例97
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基甲基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
按照与实施例96同样方法合成。收率141mg。
质谱分析(SIMS)：504〔M+1〕+
HPLC保持时间：23.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝8
Hz)，2.20-2.46(2H，m)，2.66(2H，q，J＝8Hz
)，2.83，2.93(total 3H.each s)，3.00-3
.68(4H，m)，3.75-3.95(1H，m)，7.35-7.45
(2H，m)，7.55-7.72(3H，m)，7.85(2H，d，J＝
8Hz)，8.00-8.17(3H，m)，9.03-9.22(2H，m
)，9.37(2H，s)。
下面示出实施例93-97得到的化合物的结构。
Figure A9419455902221
Figure A9419455902222
实施例98
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-甲基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-氰基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯
使用实施例54中③的化合物，按照与实施例1中④同样的方法将与实施例1中⑤、④同样方法合成的(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸乙酯和4-氰基苯甲酸缩合，得到白色粉末状目的物。收率735mg。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-甲基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
按照与实施例19中②同样的方法将①的化合物(208mg)转变成乙酸铵，使用甲胺乙酸盐合成。收率29mg。
质谱分析(SIMS)：476〔M+1〕+
HPLC保持时间：15.6分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.23-2.36(2H ，
m)，3.01(3H，d，J＝5Hz)，3.06-3.19(1H，m)，
3.24-3.50(4H，m)，7.51-7.65(3H，m)，7.7
3-7.87(4H，m)，7.97-8.08(3H，m)，8.15(1
H，d，J＝9Hz)，8.70(1H，t，J＝5Hz)，9.04(1H
，s)，9.54(1H，s)，10.30(1H，s)。
实施例99
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-乙基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用乙胺·乙酸盐合成。收率33mg。
质谱分析(SIMS)：490〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.9分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7
Hz)，2.25-2.37(2H，m)，3.05-3.45(6H，m)，
3.80-3.90(1H，m)，7.51-7.67(3H，m)，7.7
4-7.87(5H，m)，7.95-8.10(4H，m)，8.72(1
H，t，J＝4Hz)，9.05，9.49，9.81(total 3H，
each s)。
实施例100
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N，N-二甲基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用二甲胺·乙酸盐合成。收率31mg。
质谱分析(SIMS)：490〔M+1〕+
HPLC保持时间：16.6分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.20-2.37(2H，
m)，2.95(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，3.22(
3H，s)，3.25-3.55(2H，m)，3.85-3.98(1H，
m)，7.50-7.81(7H，m)，7.95-8.19(4H，m)，
8.66(1H，t，J＝4Hz)，8.99(1H，s)，9.36(1H
，s)。
实施例101
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-肼基亚胺基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用肼·乙酸盐的甲醇溶液合成。收率17mg。
质谱分析(SIMS)：477〔M+1〕+
HPLC保持时间：14.4分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.21-2.37(2H，
m)，3.05-3.50(4H，m)，3.84-3.95(1H，m)，
7.50-8.20(12H，m)，8.55-8.79(2H，m)，9.
82(1H，m)。
实施例102
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-乙酰肼亚胺基苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用乙酸肼的甲醇溶液合成。收率49mg。
质谱分析(SIMS)：519〔M+1〕+
HPLC保持时间：13.6分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.02(3H，s)，2.
22-2.38(2H，m)，3.03-3.50(4H，m)，3.84-
3.98(1H，m)，7.50-7.66(3H，m)，7.74-7.9
4(4H，m)，7.97-8.09(3H，m)，8.15(1H，d，J
＝9Hz)，8.74(2H，m)，9.83(2H，s)，10.75(1
H，s)。
实施例103
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-正丁基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用正丁胺乙酸盐合成。收率16mg。
质谱分析(SIMS)：518〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.2分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(3H，t，J＝7
Hz)，1.31-1.47(2H，m)，1.57-1.70(2H，m)，
2.22-2.37(2H，m)，3.04-3.50(6H，m)，3.8
4-3.95(1H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.77(2
H，d，J＝6Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)，7.97-8.
07(3H，m)，8.15(1H，d，J＝9Hz)，8.69(1H，m
)，9.06(1H，s)，9.49(1H，s)，9.80(1H，s)。
实施例104
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-正己基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用正己胺乙酸盐合成。收率27mg。
质谱分析(SIMS)：546〔M+1〕+
HPLC保持时间：30.8分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.88(3H，t，J＝6
Hz)，1.20-1.43(6H，m)，1.58-1.70(2H，m)，
2.24-2.37(2H，m)，3.05-3.55(6H，m)，3.8
5-3.96(1H，m)，7.50-7.67(3H，m)，7.73-7
.85(4H，m)，7.95-8.08(3H，m)，8.15(1H，d
，J＝9Hz)，8.70(1H，t，J＝5.5Hz)，9.07(1H，
s)，9.49(1H，s)，9.81(1H，s)。
实施例105
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-环己基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用环己胺乙酸盐合成。收率10mg。
质谱分析(SIMS)：544〔M+1〕+
HPLC保持时间：24.9分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.10-1.43(5H，
m)，1.59-2.03(5H，m)，2.22-2.35(2H，m)，
3.10-3.84(6H，m)，6.55(1H，s)，7.50-7.6
5(3H，m)，7.73-7.80(4H，m)，7.95-8.07(4
H，m)，8.73(1H，t，J＝5Hz)，9.10(1H，s)，9.
43(1H，s)，9.60(1H，m)。
实施例106
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(3-(4-(N-苄基脒基)苯磺酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
按照与实施例98同样方法，使用苄胺乙酸盐合成。收率66.5mg。
质谱分析(SIMS)：552〔M+1〕+
HPLC保持时间：25.1分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25-2.40(2H，
m)，3.05-3.20(1H，m)，3.28-3.68(3H，m)，
3.85-3.99(1H，m)，4.68(2H，d，J＝6Hz)，7.
32-7.48(5H，m)，7.51-7.65(3H，m)，7.77(
2H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，8.02(2
H，d，J＝8Hz)，7.99-8.07(1H，m)，8.15(1H，
d，J＝9Hz)，8.70(1H，t，J＝5Hz)，9.28(1H，s
)，9.66(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5Hz)。
下面示出实施例98-106和117得到的化合物的结构。
Figure A9419455902291
实施例107
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-甲基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①4-(4-(N-甲基脒基)苯氧基)丁酸盐酸盐
将实施例56中①的化合物(650mg)溶于吡啶(12.5ml)-三乙胺(2.5ml)中，在室温下通硫化氢气体1小时后，在室温上搅拌22小时。向反应混合物中通入氮气、除去硫化氢，然后减压浓缩。
将残渣溶于丙酮(25ml)中，添加甲基碘(1.04ml)，在50℃下搅拌30分钟，放冷后减压浓缩反应混合物。
将残渣溶于甲醇(10ml)中，添加甲胺乙酸盐(849ml)，在70℃下加热搅拌1小时，放冷后减压浓缩反应混合物。添加***，除去上清液，然后减压干固。
向残渣中加入1N盐酸(5ml)-乙酸(5ml)，在50-60℃下加热搅拌8小时。减压浓缩反应混合物，向残渣中添加丙酮，滤取生成的沉淀。溶解在4N盐酸-二噁烷(10ml)中，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，在残渣中加入丙酮，滤取生成的沉淀，干燥后得到白色粉末状目的物。收率587mg。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-甲氨基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐
由实施例54中④的化合物(683mg)和①的化合物(500mg)，按照实施例56中⑤所述的方法合成。收率22mg。
质谱分析(SIMS)：463〔M+1〕+
HPLC保持时间：20.5分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.98(2H，
m)，2.07-2.23(2H，m)，2.97(3H，d，J＝5Hz)，
3.03-3.17(2H，m)，3.82-3.96(1H，m)，4.0
0-4.12(2H，m)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.50-
8.22(9H，m)，8.76(1H，s)，9.28(1H，s)，9.
56(1H，s)。
实施例108
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-乙基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(4-(4-(N-乙基脒基)苯氧基)丁酸盐酸盐
按实施例107中①中所述的方法，用乙胺乙酸盐代替甲胺乙酸盐进行合成。收率597mg。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-乙基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐
按照与实施例107中②同样方法合成。收率33mg。
质谱分析(SIMS)：477〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7
Hz)，1.84-1.95(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，
3.02-3.18(1H，m)，3.28-3.47(3H，m)，3.8
5-3.90(1H，m)，4.00-4.10(2H，m)，7.14(2
H，d，J＝9Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.66-7.8
0(4H，m)，7.99(1H，t，J＝5.3Hz)，8.15(1H，
d，J＝7Hz)，8.78(1H，s)，9.23(1H，s)，9.52
(1H，s)。
实施例109
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-苄氧羰基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸乙酯TFA盐
由实施例54中④的化合物，按照与实施例58同样的方法，不进行酯的水解，用HPLC提纯后得到目的物。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-苄氧羰基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐
在①的化合物(51mg)的DMF(2ml)溶液中添加N-(苄氧羰氧基)琥珀酰亚胺(25mg)、三乙胺(14μl)，室温下放置一天。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，减压浓缩含有生成物的级分，在残渣中加入1N盐酸(2ml)-乙酸(2ml)，在50℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯后，得到白色粉末状目的物。收率3mg。
质谱分析(SIMS)：583〔M+1〕+
HPLC保持时间：21.0分钟
(柱：YMC-ODS Φ4.6mm×250mm、检测：UV220nm、洗脱液：A液0.1％TFA/水，B液0.1％TFA/乙腈、流速：1ml/分、浓度梯度：使B液浓度从10％起、每分钟上升3％。)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.05-2.25(2H，m)，3.00-3.60(2H，m)，
3.80-4.00(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.6Hz)，
5.31(2H，s)，7.11(2H，d，J＝9.2Hz)，7.30-
7.65(8H，m)，7.70-7.90(4H，m)，7.97(1H，
bt，J＝6Hz)，8.14(1H，d，J＝8.9Hz)。
实施例110
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(4-(N-(9-芴基)甲氧羰基脒基)苯氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
由实施例109中①的化合物和N-((9-芴基)甲氧羰氧基)琥珀酰亚胺，按照实施例109中②所述的方法合成。收率5mg。
质谱分析(SIMS)：671〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.3分钟(与实施例109同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(2H，
m)，2.10-2.25(2H，m)，3.00-3.40(2H，m)，
3.80-3.95(1H，m)，4.06(2H，t，J＝6.6Hz)，
4.38(1H，t，J＝7Hz)，4.59(2H，d，J＝7Hz)，7
.14(2H，d，J＝8.9Hz)，7.30-7.65(7H，m)，7
.70-7.95(8H，m)，7.99(1H，t，J＝6Hz)，8.1
5(1H，d，J＝9.2Hz)。
实施例111
(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(6-(1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4，-四氢异喹啉
在5-甲氧基-1-茚满酮(1.0g)的TFA(20ml)溶液中加入迭氮化钠(4.0g)，加热回流1.5小时。放冷后将反应混合物注入水(100ml)中，用硫酸氢钠调至pH7。用乙酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(硅胶100g、溶剂∶氯仿-甲醇＝20∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到淡褐色粉末状目的物。收率470mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.97(2H，t，J＝6.5
Hz)，5.35(2H，ddd，J＝2.9，6.5，6.5Hz)，3.
85(3H，s)，6.38(1H，s)，6.71(1H，d，J＝2.6
Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.6，8.5Hz)，8.02(1H
，d，J＝8.5Hz)。
②1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
向氯化铝(300mg)、辛基硫醇(392μl)的二氯甲烷(5ml)溶液中滴加①的化合物(200mg)的二氢甲烷(10ml)溶液，室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶柱色谱(硅胶70g、溶剂∶氯仿-甲醇＝10∶1-5∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到淡褐色粉末状目的物。收率110mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.87-(2H，t，J＝6.5
Hz)，3.46(2H，ddd，J＝2.5，6.5，6.5Hz)，6.
64(1H，d，J＝2.5Hz)，6.73(1H，dd，J＝2，8.5
Hz)，7.05(1H，bs)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，
9.59(1H，s)。
③4-(6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氧基)丁酸乙酯
在②的化合物(110mg)的DMF(5ml)溶液中添加4-溴丁酸乙酯(132mg)、碳酸钾(102mg)，室温下搅拌24小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩滤液，得到目的物。收率181mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7Hz
)，2.13(2H，tt，J＝7Hz)，2.52(2H，t，J＝7Hz
)，2.96(2H，t，J＝6.3Hz)，3.49-3.63(2H，m
)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)
，6.08(1H，bs)，6.70(1H，s)，6.84(1H，d，J
＝8.6Hz)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz)。
④4-(6-(1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氧基)丁酸TFA盐
在③的化合物(177mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中添加Lawesson’s试剂(TetrahedronLett·，21，4061(1980))(309mg)，在40-50℃下搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，然后用硅胶柱色谱(硅胶50g、溶剂∶氯仿-甲醇＝20∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，在残渣中添加丙酮(20ml)、甲基碘(238μl)，在50℃下搅拌1小时。放冷后减压浓缩反应混合物，向残渣中添加甲醇(20ml)、乙酸铵(148mg)，在70℃下搅拌1小时。放冷后减压浓缩，向残渣中添加1N盐酸(20ml)-乙酸(20ml)，在60℃下搅拌4.5小时。减压浓缩后用HPLC提纯，得到淡褐色粉末状目的物。收率88mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.96(2H，t，J＝7
Hz)，2.39(2H，t，J＝7Hz)，2.95(2H，t，J＝7H
z)，3.47(2H，m)，4.05-4.20(2H，m)，7.00-
7.10(2H，m)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.70(1H
，s)，8.98(1H，s)，9.53(1H，s)。
⑤(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(4-(6-(1-亚氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉基)氧基)丁酰基氨基)丙酸TFA盐
实施例54中④的化合物(95mg)和④的化合物(88mg)按实施例77记载的方法合成，收率：4mg。
质谱分析(SIMS)：475〔M+1〕+
HPLC保持时间：22.3分钟(与实施例1条件相同)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.85-1.95(2H，
m)，2.10-2.20(2H，m)，2.95(2H，t，J＝6.5H
z)，3.03-3.16(1H，m)，3.42-3.52(3H，m)，
3.82-3.92(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，7.
02-7.08(2H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.77(
2H，d，J＝7Hz)，8.12(1H，d，J＝7Hz)，8.58(1
H，s)，8.97(1H，s)，9.36(1H，s)。
下面示出实施例107-111得到的化合物的结构。
Figure A9419455902371
Figure A9419455902372
实施例111
实施例112
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸5-茚满醇酯TFA盐的合成
①(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸5-茚满醇酯
向实施例1中②的化合物(480mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加5-茚满醇(209mg)、4-二甲氨基吡啶(8mg)、HOBT·H2O(239mg)。在5-10℃下添加WSC·HCl(273mg)，搅拌30分钟，再在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤去干燥剂后减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱(硅胶50g、正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯残渣，得到目的物。收率498mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.09
(2H，quint，J＝7.6Hz)，2.80-3.00(4H，m)，
3.60-3.90(2H，m)，4.55-4.70(1H，m)，4.9
1(1H，bs)，5.14(2H，s)，5.85-5.90(1H，m)
，6.85(1H，bd，J＝7.3Hz)，6.96(1H，bs)，7.
18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30-7.45(5H，m)。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸5-茚满醇酯
向①的化合物(498mg)的THF(10ml)溶液中，添加10％钯/碳(含水50％)(500mg)、乙酸(0.07ml)，在室温下和氢气氛中搅拌6小时。滤去不溶物，向滤液中添加苯磺酰氯(212mg)、三乙胺(0.32ml)，搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用水洗涤。浓缩有机层，用硅胶柱色谱(硅胶20g、正己烷-乙酸乙酯＝2∶1)提纯残渣，减压浓缩含有目的物的级分，得到目的物(120mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.06
(2H，quint，J＝7.6Hz)，2.84(4H，t，J＝7.6H
z)，3.55-3.85(2H，m)，4.15-4.30(1H，m)，
4.99(1H，bs)，5.73(1H，bd，J＝7.9Hz)，6.5
8(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，6.70(1H，bs)，7.
11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.50-7.75(3H，m)，7.
85-7.95(2H，m)。
③(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸5-茚满醇酯TFA盐
由②的化合物(100mg)，按照与实施例109中①同样的方法合成。收率54mg。
质谱分析(SIMS)：565〔M+1〕+
HPLC保持时间：41.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.10(4H，
m)，2.15-2.30(2H，m)，2.78(4H，t，J＝7Hz)
，3.20-3.60(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.6Hz)
，4.15-4.25(1H，m)，6.50-6.65(2H，m)，7.
08(2H，d，J＝8.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)
，7.50-7.70(3H，m)，7.70-7.90(4H，m)，8.
20(1H，bt，J＝6.0Hz)，8.60(1H，d，J＝8.9Hz
)，8.79(2H，bs)，9.12(2H，bs)。
实施例113
(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸三甲基乙酰氧基甲酯TFA盐的合成
①(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸三甲基乙酰氧基甲酯
向实施例1中②的化合物(200mg)的DMF(5ml)溶液中，添加三甲基乙酸氯甲酯(107mg)、碳酸钾(81mg)，在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应液，水洗后减压浓缩有机层，用硅胶柱色谱(硅胶50g、正己烷-乙酸乙酯＝2∶1)提纯残渣，得到目的物。收率188mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.22(9H，s)，1.42
(9H，s)，3.40-3.70(2H，m)，4.35-4.50(1H
，m)，4.84(1H，bs)，5.12(2H，s)，5.73，5.8
5(2H，ABq，J＝5.6Hz)，5.30-6.00(1H，m)，7
.25-7.45(2H，m)。
②(2S)-2-苯磺酰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸三甲基乙酰氧基甲酯
由①的化合物、按照与实施例112中②中同样方法合成。收率100mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(9H，s)，1.42
(9H，s)，3.40-3.55(2H，m)，4.00-4.15(1H
，m)，4.90(1H，bs)，5.60，5.64(2H，ABq，J＝
6Hz)，5.75(1H，bd，J＝7.6Hz)，7.45-7.65(
3H，m)，7.80-7.90(2H，m)。
③(2S)-3-(4-(4-脒基苯氧基)丁酰基氨基)-2-苯磺酰基氨基丙酸三甲基乙酰氧基甲酯
由②的化合物(77mg)，按照与实施例112中③同样方法合成。收率72mg。
质谱分析(SIMS)：563〔M+1〕+
HPLC保持时间：36.8分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(9H，s)，1.
80-1.95(2H，m)，2.05-2.20(2H，m)，3.00-
3.50(2H，m)，3.95-4.10(3H，m)，5.52(2H，
s)，7.13(2H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.70(3H，
m)，7.70-7.90(4H，m)，8.01(1H，bt，J＝6Hz
)，8.46(1H，d，J＝8.6Hz)，8.80(2H，bs)，9.
12(2H，bs)。
实施例114
(2S)-2-(2-氨基)苯磺酰基氨基-3-(3-(4-氨基甲酰基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐的合成
①(2S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-硝基)苯磺酰基氨基丙酸乙酯
由实施例54中③的化合物，按照与实施例54中④同样的方法、使用2-硝基苯磺酰氯进行合成。
②(2S)-2-(2-氨基)苯磺酰基氨基-3-(3-(4-氨基甲酰基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)丙酸TFA盐
按照与实施19同样方法合成。收率177mg。
质谱分析(SIMS)：478〔M+1〕+
HPLC保持时间：9.2分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25-2.38(2H，
m)，3.03-3.50(4H，m)，3.76(1H，bs)，5.89
(2H，bs)，6.58(1H，t，J＝7Hz)，6.78(1H，d，
J＝9Hz)，7.19-7.29(1H，m)，7.40-7.54(2H
，m)，7.80-7.99(6H，m)，8.07(1H，s)，8.55
(1H，t，J＝5Hz)。
实施例115
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸5-茚满醇酯TFA盐的合成
①(2S)-2-苄氧羰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸5-茚满醇酯
将实施例1中④的化合物(2.0g)溶于THF(8ml)-甲醇(8ml)中，添加氢氧化锂水溶液(LiOH546mg/水8ml)，室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂后，用1N盐酸调节至pH2，用乙酸乙酯萃取，减压馏去溶剂，得到羧酸1.96g。用实施例112①中所述的方法处理该羧酸(500mg)和5-茚满醇，得到目的物(0.64g)。
②(2S)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸5-茚满醇酯
由①的化合物(640mg)，按实施例112②所述的方法操作，得到目的物148mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.6
Hz)，1.44(9H，s)，2.00-2.15(2H，m)，2.41
(2H，t，J＝5.9Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2
.84(4H，t，J＝7Hz)，3.30-3.45(2H，m)，3.6
5-3.90(2H，m)，4.15-4.30(1H，m)，5.10-5
.30(1H，m)，5.75-5.90(1H，m)，6.40(1H，b
s)，6.56(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.65(1H，d，J＝
2Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.34(2H，d，J＝8
Hz)，7.80(2H，d，J＝8Hz)。
③(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸5-茚满醇酯TFA盐
由②的化合物(148mg)，按实施例22所述的方法操作，得到目的物84mg。
质谱分析(SIMS)：606〔M+1〕+
HPLC保持时间：41.9分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝8
Hz)，1.90-2.10(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7Hz
)，2.68(2H，q，J＝8Hz)，2.78(4H，t，J＝7Hz)
3.30-3.60(4H，m)，4.10-4.25(1H，m)，6.
51(1H，dd，J＝2.8Hz)，6.58(1H，d，J＝2Hz)，
7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.43(2H，d，J＝8Hz)，7
.73(2H，d，J＝8Hz)，7.86(2H，d，J＝9Hz)，7.
98(2H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，t，J＝6Hz)，8.5
2(1H，d，J＝9.2Hz)，8.72(1H，t，J＝6Hz)，9.
31(2H，bs)，9.40(2H，bs)。
实施例116
(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸三甲基乙酰氧基甲酯TFA盐的合成
①(2S)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸三甲基乙酰氧基甲酯
由实施例113中①的化合物(310mg)，按照与实施例112中②同样的方法合成。收率65mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(9H，s)，1.25
(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(9H，s)，2.71(2H，q
，J＝7.6Hz)，3.40-3.50(2H，m)，4.00-4.10
(1H，m)，4.85-5.00(1H，m)，5.60，5.64(2H
，A3q，J＝5Hz)，5.65-5.89(1H，m)，7.32(2H
，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝8Hz)。
②(2S)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基氨基)丙酸三甲基乙酰氧基甲酯
由①的化合物(65mg)，按照与实施例1中④同样的方法合成。收率65mg。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.17(9H，s)，1.25
(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44(9H，s)，2.30-2.45
(2H，m)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.30-3.45
(2H，m)，3.45-3.60(2H，m)，4.00-4.15(1H
，m)，5.15-5.30(1H，m)，5.58，5.67(2H，AB
q，J＝5.3Hz)，6.05-6.20(1H，m)，6.50-6.6
5(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，
d，J＝8.6Hz)。
③(2S)-3-(3-(4-脒基苯甲酰基氨基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸三甲基乙酰氧基甲酯TFA盐
由②的化合物(65mg)，按照与实施例22的方法合成。收率10mg。
质谱分析(SIMS)：604〔M+1〕+
HPLC保持时间：38.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(9H，s)，1.
13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.20-2.35(2H，m)，2.
67(2H，q，J＝7.6Hz)，3.05-3.20(1H，m)，3.
20-3.50(3H，m)，3.90-4.05(1H，m)，5.53(
2H，s)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.66(2H，d，J＝
8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.01(2H，d，J＝8
Hz)，8.04(1H，bt，J＝5.6Hz)，8.36(1H，d，J
＝8.6Hz)，8.71(1H，bt，J＝5.6Hz)，9.11(2H
，bs)，9.39(2H，bs)。
下面示出实施例112-116得到的化合物的结构。
Figure A9419455902462
实施例114
Figure A9419455902463
实施例117
(2S)-3-(3-(4-苄氧羰基脒基)丙酰基氨基)-2-(4-乙基)苯磺酰基氨基丙酸TFA盐的合成
向实施例79的化合物(100mg)的DMF(1ml)溶液中添加N-(苄氧羰氧基)琥珀酰亚胺(40mg)、三乙胺(27μl)，室温下放置一天。减压浓缩反应混合物，用HPLC提纯残渣，减压浓缩含有生成物的级分。将残渣溶于THF(2ml)-甲醇(2ml)中，添加氢氧化锂水溶液(LiOH9·6mg/水2ml)，室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，用1N盐酸调节至pH2，用HPLC提纯后得到白色粉末状目的物。收率15mg。
质谱分析(SIMS)：624〔M+1〕+
HPLC保持时间：34.7分钟(与实施例1同样条件)
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7
Hz)，2.20-2.35(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7Hz
)，3.05-3.20(1H，m)，3.25-3.50(3H，m)，3
.80-4.00(1H，m)，5.28(2H，s)，7.35-7.50
(7H，m)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，7.90-8.10(6
H，m)，8.66(1H，bt，J＝5Hz)。
实施例118
血小板凝集抑制作用
采用与实施例17同样的方法，对实施例72-116的化合物进行测定。试验化合物的试验结果列于表3中。
〔表3〕试验结果
      试验化合物    IC50值(nM)实施例72的化合物    52实施例73的化合物    162实施例74的化合物    14实施例75的化合物    34实施例76的化合物    17实施例77的化合物    65实施例78的化合物    16实施例80的化合物    17实施例81的化合物    28实施例82的化合物    31实施例83的化合物    30实施例84的化合物    22
   实施例85的化合物       26实施例86的化合物       56实施例87的化合物       25实施例88的化合物       44实施例89的化合物       26实施例90的化合物       15实施例91的化合物       23实施例92的化合物       37实施例93的化合物       93实施例94的化合物       31实施例95的化合物       15或17实施例96的化合物       57实施例97的化合物       49实施例98的化合物       57实施例99的化合物       17实施例100的化合物      28实施例101的化合物      103实施例102的化合物      35实施例103的化合物      25实施例104的化合物      28实施例105的化合物      22实施例106的化合物      116实施例107的化合物      29实施例108的化合物      51实施例111的化合物      41实施例113的化合物      48
   实施例114的化合物     35实施例116的化合物     103
实施例119
细胞结合反应特异性
(1)人血小板的调整
从健康男性的肘静脉采血(添加1/10体积的3.8％柠檬酸钠)，室温下以1000rpm(150g)离心10分钟，采集上清液，得到富血小板的血浆(PRP)。以11000rpm(6000g)离心分离沉淀级分2分钟，采集上清液，得到贫血小板的血浆(PPP)。添加***素I2(PGI2)使PRP中的人血小板达到50ng/ml，以11000rpm离心2分钟，使血小板沉淀。用含有0.14M氯化钠水溶液、2.7mM氯化钾水溶液、3.7mM磷酸二氢钠水溶液、0.98mM氯化镁水溶液、1mg/ml葡萄糖、50ng/ml PGI2和0.35％牛血清白蛋白(BSA)的3.8mMHEPES缓冲液(pH7.4、チロ-ド-ヘペス缓冲液)洗净血小板，添加5μM肾上腺素、30μMADP(腺苷二磷酸)，室温下放置5分钟，使之活化。在活化的血小板中添加0.05％对甲醛，室温下放置30分钟将其固定，用チロ-ド-ヘペス缓冲液将其悬浮，使血小板数为2×108ml-1。
(2)血小板结合到结合蛋白上的试验
将通到明胶-琼脂糖中而除去纤维结合素的人血纤维蛋白原、人纤维结合素或人比特洛结合素稀释成0.1M碳酸氢钠水5μg/ml，分别注入96孔微量板(200μl/井)，在4℃下放置一夜。用磷酸缓冲生理食盐水(PBS)洗净微量板，用3％BSA封阻(37℃，1小时)。向微量板上添加血小板悬浮液(最终浓度108ml-1)和各种浓度的化合物(全量200μl/井)，在37℃下保温60分钟。接着，进行1000倍稀释的酶(HRP)标识抗小鼠Ig Gポリクロ-ナル抗体处理(37℃，60分钟)，然后添加100μl/井的HRP显色基质(含有0.4mg/ml邻苯二胺、0.01％过氧化氢和0.1M柠檬酸的0.1M磷酸缓冲液，pH5)，在室温下反应15分钟。添加25μl/井的4.5M硫酸使反应停止，测定在490nm的吸光度。
各结合蛋白与血小板的结合抑制(IC50)列于表4中。
〔表4〕试验结果(受体结合抑制(IC50，M))试验化合物        血纤维蛋白原  纤维结合素    比特洛结合素实施例1的化合物   4.6×10-9    2.0×10-7    1.0×10-6实施例2的化合物   1.2×10-8    2×10-7      7.5×10-5实施例18的化合物  7.3×10-9    4.0×10-7    8.9×10-6实施例19的化合物  5.0×10-9    4.7×10-8    1.2×10-6实施例20的化合物  7.3×10-9    9×10-8      5.0×10-7实施例21的化合物  2.2×10-9    3.1×10-7    2.4×10-7实施例57的化合物  7.1×10-9    1.2×10-6    7.5×10-6实施例58的化合物  2.4×10-8    6.1×10-7    8.0×10-6实施例59的化合物  1.2×10-8    6.1×10-7    3.3×10-6实施例60的化合物  1.5×10-9    9.4×10-8    1.1×10-6实施例61的化合物  1.0×10-9    2.5×10-8    3.8×10-7实施例62的化合物  1.1×10-9    4.5×10-9    2.4×10-7实施例63的化合物  2.2×10-9    4.1×10-8    1.3×10-7实施例64的化合物  2.4×10-8   2.8×10-7   4.8×10-6实施例68的化合物  1.2×10-8   9.9×10-8   2.7×10-6实施例69的化合物  9.8×10-8   6.0×10-8   9.7×10-7实施例74的化合物  2.2×10-8   5.4×10-7   3.5×10-6实施例75的化合物  8.1×10-9   1.1×10-7   1.6×10-6实施例76的化合物  6.3×10-9   5.1×10-7   5.4×10-7实施例77的化合物  6.7×10-9   5.4×10-8   6.7×10-7实施例78的化合物  9.0×10-9   2.5×10-8   1.6×10-7实施例80的化合物  1.0×10-8   3.9×10-7   4.9×10-6实施例82的化合物  1.2×10-9   1.9×10-8   2.7×10-7实施例83的化合物  2.2×10-8   7.7×10-7   7.8×10-6实施例85的化合物  4.8×10-9   2.0×10-8   2.7×10-7实施例86的化合物  1.1×10-9   1.2×10-7   5.0×10-7实施例87的化合物  1.2×10-8   2.1×10-7   2.7×10-6实施例91的化合物  4.7×10-9   5.0×10-8   1.3×10-6实施例92的化合物  3.9×10-9   2.4×10-8   5.0×10-7实施例93的化合物  1.5×10-8   9.5×10-8   3.5×10-6实施例95的化合物  8.4×10-9   3.3×10-8   6.3×10-7实施例120的化合物
实施例120
血小板凝集抑制作用(ex  vivo)
试验方法
用戊巴比妥给药(30mg/kg)将豚鼠麻醉后，向其左主颈动脉中***采血用的插管。用含有1/10体积的3.8％柠檬酸钠(血沉チトラ-ト，国际试剂)的注射器采血1ml，测定血小板凝集能(给药前的数值)。然后将各药剂0.1mg/kg以5ml/kg的容量经口给药，给药0.5、1.2、4和6小时后同样采血，测定血小板凝集能。
血小板凝集能的测定，使用红宝石激光器(二光バィォサィェンス制造)、用比浊法按下面所述进行。即，在室温下以4500rpm离心分离10秒，以所得上清液作为富血小板的血浆(PRP)，将其沉淀级分以11000rpm离心2分钟，以所得上清液作为贫血小板血浆(PPP)，进行标定，使PRP和PPP的透光度分别为0％和100％。将含有200μl PRP小杯***测定井中，以1000rpm搅拌，同时在37℃下保温2分钟，测定添加20μl血小板凝集剂ADP(腺苷二磷酸，シグマ公司)(最终浓度10μg/ml)时的最大凝集率。由各药剂给药前的最大凝集率(MARcontrol)和给药后各不同时间的最大凝集率(MARsample)、按下面的公式计算出各药剂的血小板的抑制率。
抑制率(％)＝(1-(MARsample/MARco
              ntrol))×100
各药剂经口给药0.1mg/kg后的血小板凝集抑制率随时间变化的情况列于表5中。
〔表5〕试验结果(血小板凝集抑制率(％))
   试验化合物        0.5小时   1小时   2小时   4小时   6小时实施例1的化合物      100       100     100     100     100实施例2的化合物      87        73      67      32      13实施例19的化合物     54        100     100     73      66实施例20的化合物     86        93      91      89      91
实施例20的化合物     76        91        99       100       100实施例21的化合物     96        99        100      100       100实施例61的化合物     45        32        25       48        0实施例62的化合物     63        69        63       56        50实施例63的化合物     57        48        26       3         0实施例64的化合物     50        0         0        0         0实施例67的化合物     88        71        69       31        10实施例69的化合物     69        39        22       6         3实施例74的化合物     92        100       100      100       100实施例75的化合物     74        82        100      90        74实施例76的化合物     100       100       100      100       100实施例77的化合物     100       100       100      100       97实施例78的化合物     99        100       100      100       100实施例80的化合物     100       100       75       79        74实施例82的化合物     81        66        54       52        51实施例83的化合物     50        47        48       32        41实施例85的化合物     36        41        44       31        17实施例86的化合物     46        0         0        0         0实施例87的化合物     100       100       100      100       80实施例91的化合物     51        41        31       14        39实施例92的化合物     68        34        24       47        0实施例93的化合物     4         27        69       44        12实施例95的化合物     49        49        31       12        18实施例98的化合物     94        100       100      100       100实施例99的化合物     100       100       100      100       100实施例100的化合物    100       100       100      100       100
工业上的应用
本发明的2，3-二氨基丙酸衍生物，可以用来作为血小板凝集抑制剂、癌转移抑制剂、创伤治愈剂和骨吸收抑制剂。

Claims (16)

1、由下面的(1)式表示的化合物或其药学上允许的盐：
Figure A9419455900021
式中，R1表示氢原子、低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂环基、取代的低级烷基、取代的环烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基、取代的芳基或取代的杂环基；R2表示低级烷基、环烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂环基、取代的低级烷基、取代的环烷基、取代的低级链烯基、取代的低级炔基、取代的芳基或取代的杂环基；
A1表示-CO-或-CO-A4-(式中A4表示α-氨基酸、α-氨基酸衍生物、β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基、或者由它们中的任意2或3个残基构成的肽的残基)；A2和A3是相同的或不同的，分别表示单键、-NR6-(式中R6表示氢原子或低级烷基)、氧原子、S(O)n(式中n表示0、1或2)、-CO-NR7-(式中R7表示氢原子或低级烷基)、-NR7-CO-(式中R7与上述含义相同)、-CO-A5-NR8-(式中R8表示氢原子或低级烷基，A5表示α-氨基酸、α-氨基酸衍生物、β-氨基酸或β-氨基酸衍生物的残基、或者由它们中的任意2个残基构成的二肽的残基)、-NR8-A5-CO-(式中R8和A5的含义同上)、单环烃的2价基或单环杂环的2价基；
R3、R4和R5是相同的或不同的，分别表示单键、或者可以由选自羟基、氧基、卤原子基、芳基和环烷基中任意的1-4个取代基取代的亚烷基、亚烯基或亚炔基；在A2和A3相同或不同、表示-NR6-(式中R6的含义同上)、氧原子或S(O)n(式中n的含义同上)时，R4不是单键；
X的定义以及由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数，如下面的(A)或(B)所述
(A)X表示由下面的(2)式表示的基团：
Figure A9419455900031
(式中Y1表示次甲基或氮原子，V1和V2是相同的或不同的，分别表示氢原子或低级烷基，V1和V2是碳原子上的取代基)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是6-11；
(B)X表示由下面的(3)式表示的基团：
Figure A9419455900032
(式中Y2和Y3是相同的或不同的，分别表示次甲基或氮原子；V3和V4是相同的或不同的，分别表示氢原子、烷基、取代的低级烷基、环烷基、氨基、酰氨基、低级烷氧羰基或芳基取代的低级烷氧羰基；V5表示亚氨基或氧原子；V6或V7表示氢原子或低级烷基，V6和V7是碳原子上的取代基)或者表示由下面的(4)式表示的基团：
Figure A9419455900041
(式中Y2、Y3和V3的含义同上，m表示2或3)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是4-9。
2、权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2是芳基、取代的芳基、芳香族杂环基或取代的芳香族杂环基。
3、权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2是芳基、芳香族杂环基、或者由选自低级烷基、卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、卤原子取代的低级烷氧基、氨基、二烷基氨基、酰氨基、卤原子、硝基或羧基中的一个或几个基团取代的芳基。
4、权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A1是-CO-，R3是-CH2-CHR9-(式中R9表示氢原子或低级烷基)。
5、权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X的定义和由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数由下面的(A)或(B)表示
(A)X表示下面的(2)式所示的基团：
(式中Y1、V1和V2的含义同上)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是7或8；
(B)X表示下面的(3)式所示的基团：
Figure A9419455900052
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者由下面(4)式表示的基团：
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)，由-R5-A3-R4-A2-R3-A1-表示的2价基的主链的构成原子数是5或6。
6、权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其特征是，由下面的(5)式：
(式中R1和R2的含义同上，X和A6由下面的(A)或(B)所定义
(A)X表示下面的(2)式所示的基团
Figure A9419455900063
(式中Y1、V1和V2的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9的含义同上，R10表示氢原子或低级烷基，a表示1或2，Y4表示亚甲基或氧原子)；
-Y4-(CH2)b-(式中Y4的含义同上，b表示5或6)；
-(CH2)c-CO-(CH2)d-(式中，c表示2或3，d表示3或4)；
-(CH2)c-CH(OH)-(CH2)d-(式中c和d的含义同上)；
-CH2-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
-Y4-(CH2)e-Y5-(式中Y4的含义同上，Y5表示氧原子或-NR11-(R11表示氢原子或低级烷基)，e表示4-6)；
Figure A9419455900071
(式中a和c的含义同上)。(B)X表示下面(3)式所示的基团：
Figure A9419455900081
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者由下面(4)式表示的基团：
Figure A9419455900082
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9和R10的含义同上，f表示0或1)；
-Y4-(CH2)d-(式中Y4和d的含义同上)；
-(CH2)f-CO-(CH2)d-(式中f和d的含义同上)；
-(CH2)f-CH(OH)-(CH2)d-(式中f和d的含义同上)；
-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
-Y4-(CH2)g-Y5-(式中Y4和Y5的含义同上，g表示2-4)；(式中a和f的含义同上)；
Figure A9419455900092
(式中f的含义同上，Y6表示次甲基或氮原子)；
Figure A9419455900093
(式中Y5和f的含义同上，h表示0或1)；
Figure A9419455900094
(式中Y4、Y5和h的含义同上)。
7、权利要求6所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X和A6由下面的(A)或(B)所定义
(A)X表示由下面(2)式所示的基团：
(式中Y1、V1和V2的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-Y4-(CH2)a-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9、R10、a和Y4的含义同上)；
-CH2-NR10CO-(CH2)d-(式中R10和d的含义同上)；
Figure A9419455900102
(式中a和c的含义同上)；(B)X表示下面(3)式所示的基团：
Figure A9419455900111
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者由下面(4)式所示的基团：
(式中Y2、Y3、V3和m的含义同上)，A6表示选自下组的任意2价基：
-(CH2)f-CONR10-CH2-CHR9-(式中R9、R10和f的含义同上)；
-Y4-(CH2)d-(式中Y4和d的含义同上)；
-(CH2)f-CO-(CH2)d-(式中f和d的含义同上)；
Figure A9419455900113
(式中a和f的含义同上)；
Figure A9419455900121
(式中f和Y6的含义同上)。
8、权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是下面(3)式所示的基团：
(式中Y2、Y3、V3、V4、V5、V6和V7的含义同上)或者下面(4)式所示的基团：
Figure A9419455900123
(式中  Y2、Y3、V3和m的含义同上)；A2和A3是相同的或不同的，分别表示单键、-NR6-(式中R6的含义同上)、氧原子、S(O)n(式中n的含义同上)、-CO-NR7-(式中R7的含义同上)、-NR7-CO-(式中R7的含义同上)、-CO-A5-NR8-(式中A5和R8的含义同上)、-NR8-A5-CO-(式中R8和A5的含义同上)、脂环式单环烃的二价基或脂环式单环杂环的二价基。
9、权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是下面的(6)式所示的基团：
Figure A9419455900131
式中Y2、Y3、V3、V4、V6和V7的含义同上。
10、权利要求9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y2和Y3是次甲基，V6和V7是氢原子。
11、权利要求6所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X是4-脒基苯基，A6是-CO-NH-CH2-CH2-或-O-(CH2)3-。
12、权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，2位的立体构型是S。
13、血小板凝集抑制剂，其特征是，含有权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
14、癌转移抑制剂，其特征是，含有权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
15、创伤治愈剂，其特征是，含有权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
16、骨吸收抑制剂，其特征是，含有权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
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