CN113831321A - 富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用；作为小分子抑制剂的化合物如本发明式Ⅰ所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物。该化合物具有较高的LRRK2抑制活性，在制备用于治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的药物中具有极高的应用价值。

Description

富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用
技术领域
本发明涉及新化合物，尤其涉及富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用。
背景技术
神经退行性疾病(NDs)是中枢神经***或外周神经***的一组异质性疾病，它会导致脑细胞之间的信息交流障碍。这些疾病会影响一个人的运动、语言、记忆和智力。大多数神经病变很复杂，其中许多疾病的病因尚不清楚。当大脑和脊髓中的神经元(神经细胞)开始退化时，就会出现神经病变。帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)运动神经元疾病每年影响数百万人。
帕金森病(PD)影响5％的80岁以上人群和12％的60岁人群(The Lancet 373,2055–2066)。症状包括运动功能受损、震颤、僵硬、平衡和语言障碍。目前的治疗仅限于治疗与多巴胺信号转导减少相关的症状，如左旋多巴治疗可增加纹状体多巴胺水平(JAMA 311,1670)。这些治疗有副作用，因此，开发新的治疗方法仍然是帕金森病的一个重要的医疗需求。
富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因编码与家族性帕金森病有关(ASN Neuro 1,AN20090007)、(Trends in Neurosciences 29,286–293)。一些报告表明，LRRK2的激酶活性与PD病理生理发生有关(BMC Med 10,20)、(Neurology 67,1786–1791)。LRRK2广泛分布于全身，在脑、肾和各种免疫细胞中观察到LRRK2浓度升高(Neuron 44,595–600)。LRRK2参与许多细胞过程，包括突触形态发生、神经突起生长和膜运输、自噬和蛋白质合成(TheLancet 386,896–912)。LRRK2是一种286kDa的多结构域丝氨酸苏氨酸激酶。LRRK2是ROCO蛋白家族的成员，该家族的所有成员都有五个保守结构域。
它具有C端ROC(COR)、N端亮氨酸重复序列(LRR)、复合物GTPase结构域的Ras(Roc)、一个激酶结构域和蛋白质-蛋白质相互作用的结构域。(Future MedicinalChemistry 4,1701–1713)。由于LRRK2具有复杂的多结构域结构，因此LRRK2能够在多个细胞过程中发挥复杂的作用，包括蛋白-蛋白相互作用、鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性和激酶活性。LRRK2通过***状肾癌和甲状腺癌中的MET激酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPAK)途径、Wnt通路和自噬(Science Signaling 5,pe2–pe2)与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关。特发性帕金森病患者中也报告了LRRK2激酶的过度激活(Sci.Transl.Med.10,eaar5429)。G2019S激酶结构域突变与家族性和特发性帕金森病相关(Nat Rev Neurol 16,97–107)，(Arch Neurol 67)。
LRRK2的少数突变R1441C、R1441G、R1441H、G2019S、N1437H是众所周知的(ELife5,e12813)。LRRK2R1441G突变已被证明可增加小胶质细胞中促炎细胞因子的释放，并可能导致神经元的直接毒性(Neuroscience 208,41–48)。LRRK2R1628P突变体(COR结构域)与阿尔茨海默病(AD)相关，可能导致细胞凋亡和细胞死亡增加(Neurobiology of Aging 32,1990–1993)。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域中，推测G2019S突变可能在其活性中起作用(Neurology 67,1786–1791)。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，该突变主要与帕金森病有关。
据推测，激酶活性的增加可能与神经退行性变有关，所以抑制LRRK2活性可能减缓疾病的进展。披道的小分子LRRK2抑制剂在帕金森病的治疗中具有潜在的应用价值。近年来，一些LRRK2抑制剂已被证实。其中，Gne7915(ACS Med.Chem.Lett.4,85–90)，(ACSMed.Chem.Lett.4,85–90)，Gne-0877和Gne-9605(Small MoleculeInhibitors.J.Med.Chem.57,921–936)，JH-II-127(ACS Med.Chem.Lett.6,584–589)，PF-06447475(J.Med.Chem.58,419–432)，CZC-25146被证明可以防止突变LRRK2诱导的具有中等纳摩尔效力的培养啮齿动物和人类神经元的损伤(ACS Chem.Biol.6,1021–1028)。LRRK2-In-1是一种有效的LRRK2抑制剂，以纳摩尔浓度抑制野生型和G2019S突变型LRRK2(JNeurochem 128,561–576)。许多具有不同支架的化合物具有LRRK2抑制活性(ExpertOpinion on Therapeutic Patents 30,275–286)。众所周知，3,4-二取代-1H-吡咯[2,3-b]-吡啶、4,5-二取代-7H-吡咯[2,3-c]哒嗪(US20170002000A1)、嘧啶-2-基氨基-1H-吡唑(WO2017218843)、氨基嘧啶衍生物作为LRRK2抑制剂在不同的论文和专利中均有报道。以LRRK2-in-1和TAE684为参标化合物探索LRRK2的生物学功能和机制。专利WO2017087905，WO2017156493，WO2018217946均公开了氨基嘧啶衍生物作为LRRK2的抑制剂的技术方案。现有技术中，LRRK2的选择性抑制剂具有良好的药代动力学特征和穿越血脑屏障的能力，是开发有效药物的理想选择，但目前LRRK2抑制剂在治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的抑制作用仍然较低，仍然需要提高LRRK2抑制剂在治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的抑制作用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用，解决现有技术中LRRK2抑制剂在治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的抑制作用仍然较低的问题。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
第一方面，本发明提供一种式Ⅰ所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物；
Figure BDA0003270963300000021
其中，
W1是满足价键理论的C或N；本发明所指的满足价键理论是指，当W1是C时，X存在，当W1是N时，X不存在；
W2是CH或N；
X和Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3的氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或硝基中的一种；或者，X、Y以及二者所连接的原子共同构成杂芳环，所述杂芳环含有一个或多个杂原子，所述杂原子包括硫原子、氮原子和氧原子中的至少一种；
A为C1-C6烷基链或
Figure BDA0003270963300000031
其中，Z选自下列基团之一：
Figure BDA0003270963300000032
R1为C1-C2氘代烷基、C1-C2氘代氟烷基或C1-C2氟烷基中的一种；
R2为氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、氰基或卤素中的一种；
R3为取代或未取代的4-8员单杂环烷基、含4-12个碳原子的杂桥环、含4-12个碳原子的杂螺环或含4-12个碳原子的杂并环，所述杂环烷基、杂桥环、杂螺环或杂并环中的杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子中的一种或几种。
本发明中，“取代或未取代的4-12员单杂环烷基”包括饱和的或者不饱和的单杂环烷基。
本发明中，杂并环指的是两个单杂环稠和在一起或一个单杂环和一个环烷基稠和在一起，杂并环中的两个环共用两个原子。
在一些实施例中，式Ⅰ所示的化合物为式Ⅰa-d所示：
Figure BDA0003270963300000041
进一步地，X和Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C6-C10芳基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或硝基。
进一步地，W1是C，W2是N，Y为氢，A为甲基或
Figure BDA0003270963300000042
其中，Z为
Figure BDA0003270963300000043
Figure BDA0003270963300000044
进一步地，当X、Y以及二者所连接的原子共同构成杂芳环时，杂芳环为恶唑啉基、氧代环烷基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、1,4-二氧杂苯胺基、六氢氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异恶唑基、二氢异噻唑基、二氢恶二唑基、二氢恶唑环、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四氮唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基中的一种。
进一步地，其中R1为CD3、CD2CD3、CF3、CHF2或CD2F中的一种；
R3为下列基团之一：
Figure BDA0003270963300000045
进一步地，其中式Ⅰ所示的化合物为以下结构式Ⅰ-1至I-63中所示的化合物：
Figure BDA0003270963300000051
Figure BDA0003270963300000061
Figure BDA0003270963300000071
Figure BDA0003270963300000081
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，包括上述任一化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物。
进一步地，药物组合物中，上述任一化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物与其他药物联合使用。
第三方面，本发明还提供一种上述任一合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物在制备通过富亮氨酸重复激酶2的活性而预防和/或治疗的疾病的药物中的应用。
进一步地，疾病包括神经退化性疾病、免疫疾病或炎症、感染、器官移植、心血管疾病和代谢性疾病中的一种或多种。
进一步地，神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和运动神经元病中的一种或多种。
进一步地，上述药物中，上述任一化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物与其他药物联合使用。
进一步地，上述药物口服，注射，经肺或经皮给药。
本发明的化合物通过一般结构式Ⅰ来描述，并且在本文中通过式Ⅰa、式Ⅰb、式Ⅰc、式Ⅰd来公开实施例。本文中使用的缩写在化学和生物学领域具有常规意义。
如本文所用，除非另有说明，以下定义和术语应适用。
描述异构体的“R”和“S”是不对称取代碳原子立体化学构型的描述符。将不对称取代碳原子指定为“R”或“S”是通过应用本领域技术人员熟知的CahnIngold Prelog优先权规则来实现的，并在国际纯化学和应用化学联合会(lUPAC)有机化学命名规则中的E节，立体化学中进行了描述。
本文中使用的术语Ci意指该部分具有i个碳原子，例如，C10烷基意味着烷基单元具有10个碳原子；本文中使用的术语Ci-Cj意指该部分具有i-j个碳原子，例如，C1-C10烷基意味着烷基单元具有1-10之间任意数量(包括1和10)的碳原子。
如本文所述，“烷基”或“烷基基团”系指完全饱和的直链、支链或环状烃链或其组合。烷基可以是饱和的、一个不饱和的或多不饱和的，其可以包括二价或多价基团，具有指定数量的碳原子(即C1-C10指一到十个碳原子)。在某些实施例中，烷基包含1-6个碳原子。在某些实施例中，烷基包含1-4个碳原子。在某些实施例中，烷基包含1-3个碳原子。在其它实施例中，烷基包含2-3个碳原子，并且在其它实施例中，烷基包含1-2个碳原子。在某些实施例中，术语“烷基”或“烷基基团”是指环烷基，也称为碳环。饱和烃基的实例包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正庚基、正辛基、环己基、环己基甲基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁烯基及更高级同系物及异构体。烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。例如，术语“氟烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
术语“烷氧基”是指具有所指示数量的碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2CCCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1到24个碳原子，并且在本发明中优选具有10个或更少碳原子的基团。
术语“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链，或其组合。炔基的实例包括炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚基等。炔基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“环烷基”指单环或双环饱和的碳环，每个环具有3到10个碳原子。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环，其中附着点在非芳基部分。示例属于环烷基和熔合的类似物，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基、十氢萘基、茚基等。所述环烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子或环状烃基或其组合组成的稳定的直链或支链，其中氮原子、磷原子或硫原子可任选地为氧化和氮原子可以任选地季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基内的任何位置或烷基与分子其余部分连接的位置。示例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的。例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“环烷氧基”是指如上所定义的与氧原子结合的环烷基，例如环丙氧基。
类似地，术语“杂亚烷基”本身或与其它术语组合指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子可位于链的任一端或两端,例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，分子式-C(O)OR'表示-C(O)OR'和-R'OC(O)-。本文使用的杂烷基包括那些通过杂原子连接到分子其余部分的基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R'、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在提及“杂烷基”且稍后提及诸如-NR'R”的特定杂烷基的情况下，应理解术语杂烷基和-NR'R”不重复且不相互排斥。相反，为了清楚起见，引用了这些特定的杂烷基。
术语“取代杂环”或“取代杂环烷基”或“取代杂环基”是指被1到5(例如1到3)取代的杂环基取代基。
“芳基”指具有一个或多个闭合环的芳香碳环部分。示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、苯蒽基、联苯和芘基。
“杂芳基”系指含有选自氧、氮或硫的至少一个杂原子的单环或双环部分、所述环中的至少一个环，其中所述环中的至少一个是芳香的，并且其中所述一个或多个环可独立地熔融和/或桥接。实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、喹喔啉基、吲哚唑基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、苯并呋喃基、硫苯基吡唑基，苯并噻唑基、苯并噻唑基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑e、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
除非另有说明，否则术语“卤素”或“卤元素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如“卤代(C1-C4)烷基”指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟甲基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
光学异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体：一些式Ⅰ化合物可能含有一个或多个环***，因此可能存在顺式和反式异构体。本发明旨在涵盖所有这些顺式和反式异构体。包含烯烃双键，除非另有规定，否则意味着包括E和Z几何异构体。
通式Ⅰ化合物的任何对映体可通过使用光学纯起始材料或已知构型的试剂的立体定向合成获得。
此外，式Ⅰ化合物还可包括一系列稳定同位素标记的类似物。例如，式Ⅰ化合物中的一个或多个质子可被氘原子取代，从而提供具有改进的药理活性的氘化类似物。
医药上可接受之盐”系指本发明化合物之酸盐或碱盐，该盐具有所需之药理学活性，且既不具有生物学上的可取性，也不具有其他方面的可取性。该盐可由包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、，庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐酸盐、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐。应当理解，在本发明的范围内，本发明的上述技术特征和以下具体描述的技术特征(例如实施例)可以相互结合，形成新的或者优选的技术方案。
借由上述技术方案，本发明至少具有以下优点：
本发明提供一种如式Ⅰ所示的化合物：富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用，该化合物具有较高的LRRK2抑制活性，该类小分子抑制剂和LRRK2激酶结合从而影响了蛋白质的生物学功能，因此其在制备用于治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的药物中具有极高的应用价值。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
为方便本领域技术人员充分理解本发明中的技术方案，将本申请实施例所基于的分离纯化方法及测试方法、英文缩写、原料或中间体的合成方法以及目标化合物的合成方法叙述如下：
1、本申请以下实施例中，分离纯化方法及测试方法如下：
本发明以下实施例中，如无特殊说明，柱层析时，使用硅胶(100-200目)和不同的洗脱液进行。使用Buchii旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器进行溶剂去除。在酸性流动相条件下，使用Waters自动纯化器和19×100mm XTerra 5微米MSCI8柱进行LC/MS。用瓦里安400MHz谱仪记录核磁共振波谱。当术语“惰性”用于描述反应器(例如，反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时，意味着反应器中的空气已被基本上不含水或干燥的惰性气体(例如氮气、氩气等)代替。
2、本申请以下实施例中，英文缩写所对应的中文名称如下：
HATU：2-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基尿嘧啶六氟磷酸盐；DPCI：N，N’-二异丙基碳二亚胺；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；TEA：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；TLC：薄层色谱法；TMOF：原甲酸三甲酯；PTSA：对甲苯磺酸；NIS：N-碘代琥珀酰亚胺；eq：等价物；mmol：豪摩尔；摩尔：摩尔；mL：毫升；L：升；MHz：兆赫；δ：化学位移；DMSO-d6：氘化二甲基亚砜；Hrs、hr、h、hours：小时；Ms：质谱；m/z：质荷比。
3、本申请以下实施例中，所利用的反应原料或反应中间体的合成方法如下：
化合物3a-g的合成：
化合物3a-g(如表1所示)按照反应路线1所示的合成方法进行合成，并遵循一般程序进行制备。表1中所列出的X、A对应反应路线1中的基团X、A。
表1.化合物3a-g的合成和产率
Figure BDA0003270963300000121
反应路线1
例如，2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(3a)的制备方法如下：
氮气保护下，0℃左右时，向NaH(1.51g，60％，37.64mmol)的DMF/DMSO(50/5mL)混合物的悬浮液中逐滴加入化合物(2a)(5g，25.09mmol)的DMF/DMSO(18mL/2mL)溶液，该混合溶液在0℃时搅拌30分钟。然后缓慢滴加2,4,5-三氯嘧啶(1a)(9.20g，50.18mmol)的DMF/DMSO(18mL/2mL)混合溶液。将该反应混合溶液自然升至室温并搅拌2-3小时。用薄层色谱法监测反应完成情况，然后将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(20ml)萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥。减压蒸发去除有机溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(EA-PE溶剂＝1:2)纯化，得到呈淡奶油色晶体的化合物3a(7.9g，90.6％)。化合物3a的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.96(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.48–7.39(m,1H),3.38(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).MSm/z:346.1(M+H)+
化合物3h-k的合成：
化合物3h-k(如表2所示)按照反应路线2所示的合成方法进行，并遵循一般程序进行制备。表2中所列出的Q环、A对应反应路线2中的基团Q环、A。
表2.化合物3h-k的合成和产率
Figure BDA0003270963300000131
反应路线2
化合物3h-k的制备遵循反应路线2，使用化合物1f-i和化合物2a在钠氢的作用下以中等至良好的产率获得化合物3h-k。
化合物5的合成：
2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)吡啶-4-胺(化合物5)的制备方法如反应路线3所示：
Figure BDA0003270963300000141
反应路线3
在氮气保护下，将化合物4(680mg，2.997mmol，1eq)与化合物2a(478mg，2.398mmol，0.8eq)、Pd2dba3(549mg，0.599mmol，0.2eq)、Xantphos(347mg，0.599mmol，0.2eq)、t-BuONa(576mg，5.994mmol，2eq)的甲苯(20ml)混合物在100℃-120℃搅拌3-4小时。通过TLC监测化合物2a的完全消耗量。然后将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用水和盐水洗涤，合并有机层并经无水Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂得粗品。以PE和EA混合物为洗脱溶剂，粗品经硅胶快速层析纯化得到化合物5(560mg，50％)。化合物5的表征结果如下：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.65–7.56(m,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.14(s,1H),3.16–3.01(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z:345.0(M+H)+
化合物7a-b的合成：
化合物7a-b(如表3所示)按反应路线4制备，并遵循制备化合物7a的一般程序进行制备。表3中的W2对应反应路线4中的W2。
表3.化合物7a-b的合成和产率
Figure BDA0003270963300000142
反应路线4
化合物7a：4-氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备方法如下：
氮气保护下，将化合物6a(208mg，1.4mmol，1.1eq)、化合物2a(263mg，1.32mmol，1eq)、DIPEA(171mg，1eq)的PhMe(3ml)混合溶液加热至65℃-70℃并搅拌2-3小时。通过TLC监测化合物2a完全消耗，然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用水和盐水洗涤，合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂得粗品。以PE和EA混合物为洗脱溶剂，采用硅胶柱层析法纯化粗品，得到化合物7a(310mg，75.1％)。化合物7a的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(bs,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝8.3,1H),7.93(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.36-7.31(m,1H),3.27-3.18(m,1H),1.32(d,J＝6.9,6H).MS m/z:313.0(M+H)+
化合物9a-i的合成：
化合物9a-i(如表4所示)按照反应路线5所示的合成方法进行合成，并遵循一般程序进行制备。表4中的R2、Ra、R1对应反应路线5中的R2、Ra、R1。
表4.化合物9a-i的合成和产率
Figure BDA0003270963300000151
反应路线5
化合物9a：1-氯-5-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-硝基苯的制备方法如下所示：
氮气保护下，将碳酸铯(20.8g，65.9mmol)加入到化合物8a(2.5g，13.1mmol)的二甲基亚砜(25mL)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌5-10分钟后，向上述溶液中逐滴加入氘化甲醇(2mL)，然后将所得混合物加热至50℃直至TLC监测反应完成。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取两次，有机相用无水Na2SO4干燥后过滤，减压蒸除有机溶剂得到固体，固体在甲基叔丁基醚中重结晶得到化合物9a(2.2g，76.9％)。化合物9a的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.90(s,1H),7.52(s,1H),2.30(s,3H)；LC-MS:m/z＝205.0(M+1)+。
化合物12a-c的合成：
化合物12a-c(如表5所示)按照反应路线6所示的合成方法进行合成，并遵循公开号为CN108383849中国发明专利中的制备方法进行制备。表5中的R2、Ra对应反应路线6中的R2、Ra。
表5.化合物12a-c的合成和产率
Figure BDA0003270963300000161
反应路线6
化合物14a-i的合成：
化合物14a-i(如表6所示)按照反应路线7所示的合成方法进行合成。表6中的R2、R1对应反应路线7中的R2、R1。
表6.化合物14a-i的合成和产率
Figure BDA0003270963300000162
Figure BDA0003270963300000171
反应路线7
化合物14a：4-(5-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢吡啶-1-(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法如下：
氮气保护下，化合物9a(表3)(2g，9.775mmol，1eq)与化合物13(3.39g，10.973mmol，1.1eq)、三苯基膦(1.046g，3.99mmol，0.4eq)、Pd(OAc)2(263mg，1.17mmol，0.12eq)、K2CO3(2.68g，20mmol，2.0eq)的混合物，将二噁烷/H2O(6V:4V)加热至100℃-110℃搅拌2-4小时，直至TLC显示化合物8完全被消耗，然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，用水和盐水洗涤有机相，合并有机层，用无水Na2SO4干燥并过滤，减压整除有机相得粗品。粗品经硅胶快速层析(EA-PE溶剂1:5)纯化，得化合物14a(1.89g，62.2％)。
化合物15a-e的合成：
化合物15a-e(如表7所示)按照反应路线8所示的合成方法进行合成。表7中的R2、R1对应反应路线8中的R2、R1。
表7.化合物15a-e的合成和产率
Figure BDA0003270963300000172
反应路线8
化合物15a：4-(5-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法如下：
向化合物14a(300mg，0.96mmol，1.0eq)和NH4Cl(297mg，5.568mmol，5.8eq)的乙醇(3ml)和水(1ml)的混合溶液中分批加入还原铁粉(311mg，5.568mmol，5.8eq)，将该混合溶液在30℃-40℃下搅拌1-2小时，直至TLC显示化合物14a完全消耗，减压蒸除溶剂后得到残渣，向残渣中加入水(20ml)，过滤，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取滤液，水和盐水洗涤有机相，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并过滤，减压蒸除溶液得粗品。粗品经硅胶快速层析(EA-PE溶剂2:1)纯化得到化合物15a(220mg，82.1％)。
化合物16a-f的合成：
化合物16a-f(如表8所示)按照反应路线9所示的合成方法进行合成。表8中的R2、R1对应反应路线9中的R2、R1。
表8.化合物16a-i的合成和产率
Figure BDA0003270963300000181
反应路线9
化合物16a：4-(5-(甲氧基-d3)-2-甲基-4-硝基苯)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备方法所示：
将化合物14a(1g)溶于EtOH(20ml)中，用Pd/C(0.2g，20％w/w)处理，反应混合物在50psi氢气压力下，在50℃～60℃剧烈搅拌20～24h。通过TLC监测反应完成情况，过滤反应混合物，并在真空下浓缩滤液，所得残渣用乙酸乙酯稀释并用1N NaHCO3水溶液洗涤两次。然后将有机层在Na2SO4上干燥并过滤。将过滤液减压浓缩得到化合物16a(82.5％)，不经纯化直接用于下一步。化合物16a的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,2H),9.14(d,J＝9.7Hz,1H),9.03(d,J＝10.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.92(s,1H),3.33(s,2H),3.12–2.90(m,3H),2.26(s,3H),1.97(qd,J＝13.3,3.7Hz,2H),1.81(d,J＝13.2Hz,2H).MS m/z:223.2(M+H)+。
化合物18a-r的合成：
化合物18a-r(如表9所示)按照反应路线10所示的合成方法进行合成。表9中的R2、R1对应反应路线10中的R2、R1。
表9.化合物18a-r的合成和产率
Figure BDA0003270963300000191
Figure BDA0003270963300000201
反应路线10
化合物18的制备方法如下所示：
在氮气保护下，将化合物9(1mmol)或12(1mmol)和化合物环胺17(1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)(0.2mmol)、(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)(0.4mmol)，t-BuONa(2mmol)的无水甲苯溶液(15mL)在100℃-120℃搅拌6-8小时，直到TLC监测反应完成，然后将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液在真空下浓缩，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，水和盐水洗涤有机相，将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并过滤，减压整除溶剂得到粗品。以PE和EA混合物为洗脱溶剂，采用硅胶快速层析法对粗品进行纯化，得到中等收率的产物18。
化合物19a-r的合成：
化合物19a-r(如表10所示)按照反应路线11所示的合成方法进行合成，并遵循一般程序进行制备。表10中的R2、R1对应反应路线11中的R2、R1。
表10.化合物19a-r的合成和产率
Figure BDA0003270963300000202
Figure BDA0003270963300000211
反应路线11
化合物的制备方法与反应路线9相似，使用中间体18a-r和Pd/C催化剂以中等至良好的产率获得化合物19a-r。
4、本申请中，目标化合物的合成方法如下所示：
Buchwald反应过程如反应路线12所示：
Figure BDA0003270963300000212
反应路线12
上述反应路线具体步骤如下：氮气保护下，将化合物III(1mmol)、化合物II(1mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基蒽(Xantphos)(0.04mmol)、醋酸钯(0.02mmol)和碳酸铯(5mmol)添加到无水四氢呋喃(15mL)中，并且将反应混合物加热至回流36小时。通过TLC监测反应完成情况，过滤混合物并将滤液在真空下浓缩，浓缩后的残余物通过硅胶柱层析(EA-PE溶剂1:3)纯化，得到中等至良好收率的最终产物I。
下述实施例中，部分利用反应路线12进行合成的实施例中的目标化合物的合成结果以及产率如下表11所示：
表11.部分化合物I的合成和产率
Figure BDA0003270963300000213
Figure BDA0003270963300000221
Buchwald反应+脱除Boc反应过程如反应路线13所示：
Figure BDA0003270963300000222
反应路线13
例如，反应路线13具体步骤如下：
首先进行Buchwald反应：
步骤1：按通式12制备化合物，使用中间体II和中间体IV得到中到好产率的化合物V。
然后进行脱Boc反应：
步骤2：将上述化合物V(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，用TFA(5mL)处理，室温下搅拌反应混合物1-2小时，TLC监测反应完成，减压除去溶剂得粗品，用饱和Na2CO3调节pH至8-9，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，用水和盐水洗涤有机相，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂得粗品，将粗品通过硅胶快速层析法纯化，以DCM和MeOH混合物作为洗脱溶剂，以中等至良好产率获得最终产物灰白色固体I。
下述实施例中，部分利用反应路线13进行合成的实施例中的目标化合物的合成结果以及产率如下表12所示：
表12.部分化合物I的合成及产率
Figure BDA0003270963300000223
Figure BDA0003270963300000231
Figure BDA0003270963300000241
下面，结合实施例1-63，对利用上述反应路线及测试、分离纯化方法所合成的部分目标化合物进行详细描述：
实施例1
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-1)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)以及中间体15a(表7)以得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.65–7.53(m,1H),7.30–7.18(m,1H),6.62(s,1H),5.60–5.46(m,1H),3.73(dd,J＝5.1,2.2Hz,2H),3.36(t,J＝6.1Hz,2H),3.20(d,J＝1.7Hz,1H),2.51(dd,J＝7.8,5.9Hz,2H),2.02(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z:531.2(M+H)+。
实施例2
5-氟-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-2)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3b(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:517.2(M+H)+。
实施例3
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-3)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(d,J＝15.1Hz,2H),7.82(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),3.05(d,J＝12.0Hz,2H),2.81–2.69(m,1H),2.62(td,J＝11.7,2.9Hz,2H),2.16(s,3H),1.67–1.49(m,4H),1.24(s,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).13C NMR(100MHz,)δ158.74,155.71,155.24,149.76,141.10,138.88,135.24,131.32,126.33,125.67,125.21,124.46,123.64,109.01,104.79,55.24,47.26,33.79,18.76,15.31.MS m/z:533.2(M+H)+。
实施例4
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-4)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体15b(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:517.2(M+H)+。
实施例5
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-5)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16b(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.18–8.10(m,1H),8.09(s,1H),7.85(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.64–7.53(m,1H),7.47(s,1H),7.23(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),6.69(dd,J＝4.3,2.5Hz,2H),4.30(s,1H),3.62–3.50(m,2H),3.17(dt,J＝10.3,6.9Hz,1H),2.95(td,J＝12.4,2.2Hz,2H),2.69(ddd,J＝12.1,8.1,5.0Hz,1H),2.23–2.05(m,2H),2.05–1.96(m,2H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z:519.2(M+H)+。
实施例6
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-6)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),8.57(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.67–7.55(m,1H),7.40(s,1H),7.26–7.21(m,1H),6.63(s,1H),3.91–3.77(m,4H),3.25(hept,J＝6.8Hz,1H),2.95–2.79(m,4H),2.17(s,3H),1.31(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z:567.2(M+H)+。
实施例7
4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-2-((2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(I-7)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3d(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:524.2(M+H)+。
实施例8
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-吗啉苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-8)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19a(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.50(s),8.57(d,J＝8.1Hz),8.14(s),8.00(s),7.92(dd,J＝8.0,1.5Hz),7.68–7.56(m),7.40(s),7.26–7.21(m),6.63(s),3.95–3.71(m),3.35–3.19(m),2.96–2.77(m),2.17(s),1.31(d,J＝6.9Hz).MS m/z:535.2(M+H)+。
实施例9
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-9)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:565.2(M+H)+。
实施例10
N2-(4-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-10)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19b(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),4.29(d,J＝4.0Hz,2H),3.86(d,J＝12.0Hz,2H),3.34(d,J＝11.6Hz,2H),3.23–3.13(m,1H),3.01–2.88(m,1H),2.41(d,J＝9.2Hz,1H),2.11(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z:546.2(M+H)+。
实施例11
N2-(4-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-11)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19c(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:546.2(M+H)+。
实施例12
N2-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-12)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19d(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:560.2(M+H)+。
实施例13
5-氯-N2-(2-(乙氧基-d5)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-13)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体15c(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.21–7.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.54(s,1H),5.52(s,1H),3.78(d,J＝2.3Hz,2H),3.37(t,J＝5.8Hz,2H),3.18(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.61(d,J＝1.0Hz,2H),2.06(s,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).MS m/z:547.2(M+H)+。
实施例14
5-氯-N2-(2-(乙氧基-d5)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-14)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16c(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.50(m,1H),7.47(s,1H),7.24–7.10(m,3H),6.69(s,1H),3.60(d,J＝12.5Hz,2H),3.19(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),2.97(t,J＝12.1Hz,1H),2.85(t,J＝11.8Hz,1H),2.22–2.10(m,1H),2.09(s,3H),2.04(s,1H),1.86(d,J＝13.9Hz,2H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z:549.2(M+H)+。
实施例15
5-氯-N2-(2-(乙氧基-d5)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-15)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16d(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:535.2(M+H)+。
实施例16
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(2-氮杂螺环[3.3]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-16)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19e(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:545.2(M+H)+。
实施例17
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-17)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19f(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:547.2(M+H)+。
实施例18
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(2,6-二氮螺环[3.3]庚-2-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-18)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19g(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:546.2(M+H)+。
实施例19
N2-(2-((2λ8-乙炔基-d5)氧基)-5-甲基-4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-19)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19p(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:561.5(M+H)+。
实施例20
N2-(2-((2λ8-乙炔基-d5)氧基)-5-甲基-4-(2-氧基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-20)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19q(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:563.2(M+H)+。
实施例21
N2-(2-((2λ8-乙炔基-d5)氧基)-5-甲基-4-(2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-21)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19r(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:562.5(M+H)+。
实施例22
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-2-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-22)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19h(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:574.3(M+H)+。
实施例23
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(2,7-二氮螺环[3.5]壬-7-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-23)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19i(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:574.3(M+H)+。
实施例24
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-24)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19j(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:602.3(M+H)+。
实施例25
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-甲基嘧啶-2,4-二胺(I-25)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3e(表1)和中间体19k(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:514.3(M+H)+。
实施例26
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-26)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体19k(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:568.3(M+H)+。
实施例27
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-27)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:567.3(M+H)+。
实施例28
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-28)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体15d(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:585.2(M+H)+。
实施例29
5-氯-N2-(5-氯-2-(甲氧基-d3)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-29)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体15e(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:551.2(M+H)+。
实施例30
5-((5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-(甲氧基-d3)-2-(哌嗪-1-基)苯甲腈(I-30)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19l(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:545.2(M+H)+。
实施例31
2-((5-氯-2-((2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(I-31)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3g(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:534.2(M+H)+。
实施例32
2-((5-氯-2-((2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(I-32)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3g(表1)和中间体19k(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:535.2(M+H)+。
实施例33
2-((5-氯-2-((2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N，N-二甲基苯磺酰胺(I-33)
按照反应路线12制备化合物，使用中间体3g(表1)和中间体19a(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:536.2(M+H)+。
实施例34
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-34)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16e(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:584.5(M+H)+。
实施例35
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(4-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-35)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体16f(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:570.5(M+H)+。
实施例36
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-36)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19m(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:585.5(M+H)+。
实施例37
N2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N4-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-37)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体7a(表3)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:498.2(M+H)+。
实施例38
N2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N4-(2-(甲氧基-d3)-4-(哌啶-4-基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-38)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体7a(表3)和中间体16b(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:486.5(M+H)+。
实施例39
N2-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N4-(5-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I-39)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体7a(表3)和中间体19m(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:552.2(M+H)+。
实施例40
N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-40)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3f(表1)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:397.2(M+H)+。
实施例41
N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-41)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3f(表1)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H-NMR(400MHz,CD3COD)δ8.12(s,1H),7.96(s,1H),6.69(s,1H),4.14(d,2H,J＝13.1Hz),2.96(s,3H),2.89–2.69(m,4H),2.21(s,3H),1.66(m,2H),1.59–1.44(m,2H).MSm/z:399.2(M+H)+。
实施例42
N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-42)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3f(表1)和中间体19k(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:400.2(M+H)+。
实施例43
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)吡啶-2,4-二胺(I-43)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体5(方案3)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:530.5(M+H)+。
实施例44
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶-2,4-二胺(I-44)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体5(方案3)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝3.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.27–7.15(m,1H),6.68(d,J＝2.9Hz,2H),3.40(d,J＝12.7Hz,2H),3.16(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.11–2.93(m,3H),2.20(s,3H),1.94–1.71(m,4H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z:532.5(M+H)+。
实施例45
5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶-2,4-二胺(I-45)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体5(方案3)和中间体19k(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:533.5(M+H)+。
实施例46
N2-(4-((1S,4S)2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-46)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3b(表1)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:530.3(M+H)+。
实施例47
N2-(4-(3,6二氮双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-47)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体19b(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:580.3(M+H)+。
实施例48
N2-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(I-48)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3c(表1)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:580.3(M+H)+。
实施例49
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N6-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-4,6-二胺(I-49)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体7b(表3)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:499.3(M+H)+。
实施例50
5-氯-N2-(4-((3aR，6aS)-六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-50)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19n(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(s,1H),3.64(dd,J＝5.9,3.4Hz,2H),3.25–3.14(m,1H),3.00(ddd,J＝48.0,12.0,4.2Hz,8H),2.07(s,3H),1.24(d,J＝6.7Hz,6H).MS m/z:560.2(M+H)+。
实施例51
N2-(4-((1S，4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-5-氯-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(I-51)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3a(表1)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(s,1H),8.51(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.18–7.12(m,1H),6.75(s,1H),3.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.27(q,J＝11.0Hz,4H),3.19(dt,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.67–2.52(m,1H),2.12(s,3H),2.01(d,J＝8.1Hz,1H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H).MS m/z:546.2(M+H)+。
实施例52
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-52)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3h(表2)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:553.2(M+H)+。
实施例53
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-53)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3h(表2)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:554.2(M+H)+。
实施例54
N2-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-54)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3h(表2)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:568.2(M+H)+。
实施例55
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-55)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3i(表2)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:553.2(M+H)+。
实施例56
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-56)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3i(表2)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:554.2(M+H)+。
实施例57
N2-(4-((1S，4S)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-57)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3i(表2)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:568.2(M+H)+。
实施例58
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-58)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3j(表2)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:536.2(M+H)+。
实施例59
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-59)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3j(表2)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:538.2(M+H)+。
实施例60
N2-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(I-60)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3j(表2)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:551.2(M+H)+。
实施例61
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基-)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-61)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3k(表2)和中间体15a(表7)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:536.2(M+H)+
实施例62
N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-N2-(2-(甲氧基-d3)-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-62)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3k(表2)和中间体16a(表8)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:538.2(M+H)+。
实施例63
N2-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-(甲氧基-d3)-5-甲基苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-5H-吡咯[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(I-63)
按照反应路线13制备化合物，使用中间体3k(表2)和中间体19o(表10)得到所需产物。上述目标化合物的表征结果如下：
MS m/z:551.2(M+H)+。
对上述实施例1-63中所合成的部分目标化合物进行生物活性测试，以Ceritinib、LRRK2-IN-1作为对照样，测试其对LRRK2激酶的活性的体外抑制率，步骤如下：
在稀释板中用DMSO对待试化合物进行3倍梯度稀释，待试化合物起始浓度为1μM。将待试化合物50倍稀释到1倍浓度的激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用1倍浓度的激酶反应缓冲液配制准备2倍浓度的LRRK2激酶。向反应板中每孔加入2μL的LRRK2激酶。向每孔加入1μL在激酶缓冲液中稀释好的待试化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置60分钟。用1倍浓度的激酶反应缓冲液配制4倍浓度的ATP和底物混合液，向反应板中加入1μL4倍浓度的ATP和底物混合液。用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应60分钟。转移4μLADP-Glo到384反应板中，1000rpm/min离心1min，25℃孵育40min。转移8μL检测溶液到384反应板中，1000rpm/min离心1min，25℃孵育40min。使用Biotek多功能读板机读取RLU信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
数据分析：
抑制率计算公式：化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％；计算IC50并绘制化合物的抑制曲线：利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)并用Graphpad 7.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
其中，X:化合物浓度log值；Y:抑制率(％inhibition)；Top和Bottom分别为曲线上观察到的最小值和最大值，Hill Slope指的是曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
表13.部分化合物对激酶LRRK2体外抑制试验IC50测试结果
Figure BDA0003270963300000361
按照上述方法测试实施例1-63中所合成的部分目标化合物对LRRK2 G2019S激酶的活性的体外抑制率。
表14.部分化合物对激酶LRRK2 G2019S体外抑制试验IC50测试结果
Figure BDA0003270963300000362
根据上述实施例以及测试结果可以明确，本发明实施例所提供的一种新的化合物，对于激酶LRRK2以及LRRK2 G2019S均有较强的抑制作用，在制备预防和/或治疗体内基因LRRK2活性升高有关的疾病的药物中具有极高的应用价值。尤其是本申请实施例1和实施例3所提供的化合物I-1和I-3，对于激酶LRRK2以及LRRK2 G2019S均表现出了较高的抑制作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种式Ⅰ所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物；
Figure FDA0003270963290000011
其中，
W1是满足价键理论的C或N；
W2是CH或N；
X和Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C3的氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或硝基中的一种；或者，X、Y以及二者所连接的原子共同构成杂芳环，所述杂芳环含有一个或多个杂原子，所述杂原子包括硫原子、氮原子和氧原子中的至少一种；
A为C1-C6烷基链或
Figure FDA0003270963290000012
其中，Z选自下列基团之一：
Figure FDA0003270963290000013
R1为C1-C2氘代烷基、C1-C2氘代氟烷基或C1-C2氟烷基；
R2为氢、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、氰基或卤素；
R3为取代或未取代的4-8员单杂环烷基、含4-12个碳原子的杂桥环、含4-12个碳原子的杂螺环或含4-12个碳原子的杂并环，所述杂环烷基、杂桥环、杂螺环或杂并环中的杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，其特征在于，所述X和Y分别独立地选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C6-C10芳基、C2-C4烯基、C2-C4炔基或硝基。
3.根据权利要2所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，其特征在于，所述W1是C，所述W2是N，所述Y为氢，所述A为甲基或
Figure FDA0003270963290000021
其中，Z为
Figure FDA0003270963290000022
4.根据权利要求1所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，其特征在于，当所述X、Y以及二者所连接的原子共同构成杂芳环时，所述杂芳环为恶唑啉基、氧代环烷基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、1,4-二氧杂苯胺基、六氢氮杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异恶唑基、二氢异噻唑基、二氢恶二唑基、二氢恶唑环、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四氮唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烯基、四氢呋喃基或四氢噻吩基中的一种。
5.根据权利要求1所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，其特征在于，其中所述R1为CD3、CD2CD3、CF3、CHF2或CD2F中的一种；
所述R3为下列基团之一：
Figure FDA0003270963290000023
6.根据权利要求1所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物，其特征在于，其中所述式Ⅰ所示的化合物为以下结构式Ⅰ-1至I-63中所示的化合物：
Figure FDA0003270963290000031
Figure FDA0003270963290000041
Figure FDA0003270963290000051
Figure FDA0003270963290000061
7.一种药物组合物，包括权利要求1-6中的任一项所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物。
8.如权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ所示的任一项所述的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物在制备抑制富亮氨酸重复激酶2的活性而预防和/或治疗的疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病包括神经退化性疾病、免疫疾病或炎症、感染、器官移植、心血管疾病和代谢性疾病中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和运动神经元病中的一种或多种。
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