CN113811303A - 用于治疗brafv600e结直肠癌的erk1/2抑制剂与braf抑制剂和egfr抑制剂的三药组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及ERK1/2抑制剂6,6‑二甲基‑2‑{2‑[(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)氨基]嘧啶‑4‑基}‑5‑[2‑(吗啉‑4‑基)乙基]‑5,6‑二氢‑4H‑噻吩并[2,3‑c]吡咯‑4‑酮或其药学上可接受的盐、康奈非尼或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗的组合，以及涉及使用这些组合治疗某些疾病（如结直肠癌）的方法。

Description

用于治疗BRAFV600E结直肠癌的ERK1/2抑制剂与BRAF抑制剂和 EGFR抑制剂的三药组合
本发明涉及ERK1/2抑制剂6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐与康奈非尼(encorafenib)或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗的组合，以及涉及使用这些组合治疗某些病症（如结直肠癌）的方法。
BRAF中的致癌突变（BRAFV600E）发生于7-10%的转移性结直肠癌（mCRC）中。尽管最近患有mCRC的患者的一般人群的存活有所改善，但患有BRAF-突变mCRC的患者对大多数全身治疗的反应仍然很差，且预后也仍然很差。对治疗患有BRAF-突变mCRC的患者的新治疗策略存在大量未满足的需求。数据表明，强烈抑制MAPK信号传导对于治疗BRAF突变CRC至关重要。参见R. B. Corcoran等人，Mol Cell Oncol，2016，3（1），e1048405。
本领域已考虑MAPK通路抑制剂的组合。参见R.B.Corcoran等人，CancerDiscovery，2012，2:227-235；J. Tabernero等人，Eur J Cancer，2014，50 suppl abstract11LBA和J. Tabernero等人，J Clin Oncol，2016，34 suppl abstract 3544；R.B.Corcoran等人，J Clin Oncol，2015，33:4023-4031；K.T.Flaherty等人，N Engl J Med，2012，367:1694-1703；R.B.Corcoran等人，Cancer Discov，2018，8(4)：428-443；S. Huijberts等人，JClin Oncol，2017，35 suppl abstract TPS3622；E. V. Custem等人，J Clin Oncol，2018，36: no 4 suppl abstract 627；M、Hazer Rethinam等人，Cancer Discov，2018，8（4）：417-427。
WO16/106029公开了ERK 抑制剂实例A和在癌症治疗中与化疗药物的一般组合。能够维持对MAPK信号传导的显著阻断的替代策略或药物可能是增强在BRAFV600E CRC中活性的关键。已报道，直接作用于MEK下游的ERK抑制剂能够更有效地维持MAPK抑制；并且能够克服许多上游抗性机制（对其来说MEK抑制剂是脆弱的）（L.G.Ahronian等人，Mol CellOncol，2016，3（1）：e1048405/1-e1048405/3）。期望具有实现更强大和完全的MAPK阻断的改进的治疗，其能够最终改善在BRAFV600E CRC中的患者预后。
本发明提供用于治疗结直肠癌、特别是BRAFV600E CRC的双药组合和三药组合，所述双药组合是在此之前被描述为实例A的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐（其是ERK抑制剂）与康奈非尼（encorafenib）或其药学上可接受的盐的双药组合；所述三药组合是实例A或其药学上可接受的盐与康奈非尼或其药学上可接受的盐加西妥昔单抗（cetuximab）的三药组合。
本发明提供了一种治疗患者中的结直肠癌的方法，包括向所述患者施用有效量的实例A或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。优选地，所述方法还包括施用西妥昔单抗。优选地，所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
本发明还提供了一种用于治疗结直肠癌的试剂盒，其包括实例A或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。优选地，所述试剂盒还包括用于注射的西妥昔单抗。优选地，所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
本发明还提供了实例A或其药学上可接受的盐，其用于与康奈非尼或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。优选地，所述组合使用还包括西妥昔单抗。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。优选地。所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
本发明还提供了康奈非尼或其药学上可接受的盐，其用于与实例A或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。优选地，所述组合使用还包括西妥昔单抗。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。优选地。所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
本发明还提供了西妥昔单抗，其用于与实例A或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。优选地，实例A的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。优选地。所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
本发明还提供了本发明的特定实施方案，其中，西妥昔单抗在治疗的第一天经120分钟以400 mg/m2 IV施用，且此后每周经60分钟以250 mg/m2 IV施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。
本发明还提供了本发明的另一个特定实施方案，其中，实例A或其药学上可接受的盐（以25 mg至600 mg的剂量每天一次经口服施用）与康奈非尼或其药学上可接受的盐（以450 mg/m2的剂量每天一次口服）组合施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。优选地，实例A以400mg的剂量施用。优选地，实例A以600mg的剂量施用。
本发明还提供了本发明的另一个特定实施方案，其中，实例A或其药学上可接受的盐（以25mg至600mg的剂量每天一次经口服施用）与立即施用的康奈非尼或其药学上可接受的盐（以450 mg/m2的剂量每天一次口服）组合施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，然后在第1天立即将西妥昔单抗经120分钟以400mg/m2 IV施用，且此后每周经60分钟以250mg/m2IV施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。优选地，实例A以400mg的剂量施用。优选地，实例A以600mg的剂量施用。
本发明还提供了本发明的另一个特定实施方案，其中，实例A或其药学上可接受的盐（以25mg至600mg的剂量每天一次经口服施用）与康奈非尼或其药学上可接受的盐（以300mg/m2的剂量每天一次口服）组合施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。优选地，实例A以400mg的剂量施用。优选地，实例A以600mg的剂量施用。
本发明还提供了本发明的另一个特定实施方案，其中，实例A或其药学上可接受的盐（以25mg至600mg的剂量每天一次经口服施用）与立即施用的康奈非尼或其药学上可接受的盐（以300 mg/m2的剂量每天一次口服）组合施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。然后在第1天立即将西妥昔单抗经120分钟以400mg/m2 IV施用，且此后每周经60分钟以250mg/m2IV施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。优选地，实例A以400mg的剂量施用。优选地，实例A以600mg的剂量施用。
如本文所使用的，术语“治疗”、“处理”、“处置”是指抑制、减缓、停止、减少或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重程度。
如本文所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，优选人类。
如本文所使用的，术语“癌症”是指或描述患者中的生理状况，其典型特征是不受调控的细胞增殖。该定义包括良性和恶性癌症。本发明中提供的癌症实例包括CRC，包括但不限于特定类型的CRC，如BRAFV600E。
如本文所使用的，术语“原发性肿瘤”或“原发性癌症”是指最初的癌症，而不是位于对象的身体的另一组织、器官或部位的转移性病变。
如本文所使用的，术语“有效量”是指实例A或其药学上可接受的盐的量或剂量、以及康奈非尼的量或剂量和西妥昔单抗的量或剂量，在对患者单剂量或多剂量施用时，为处于诊断或治疗的患者提供有效的反应。反应可包括长期稳定的疾病、疾病控制或导致部分或完全反应的肿瘤收缩。还理解的是，本发明的组合疗法通过以任何方式施用实例A或其药学上可接受的盐与康奈非尼或其药学上可接受的盐以及任选的西妥昔单抗来实现，其在体内提供有效水平的实例A或其药学上可接受的盐、康奈非尼或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗。
有效量可以由作为本领域的技术人员的主治医师通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果容易地确定。在确定患者的有效量时，主治医师会考虑许多因素，包括但不限于：患者的种类； 它的大小、年龄和总体健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或涉及程度或严重程度；个体患者的反应；施用的特定化合物；施用模式；施用制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；及其他相关情况。
实例A将以单独确定的特定频率和剂量口服施用，但频率优选每天一次，以25mg至2000mg的剂量，优选以25mg至1000mg的剂量。优选地，以25 mg至600 mg的剂量。优选地，以400 mg的剂量。优选地，以600 mg的剂量。康奈非尼将以 450 mg 每天一次口服施用。康奈非尼也可以以300 mg每天一次口服施用。在第1天将西妥昔单抗经120分钟以400mg/m2 IV施用，并每周经60分钟以250 mg/m2 IV施用。
如本文所使用的，短语“与……组合”是指同时或以任何顺序依次施用实例A或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐，如，例如，在单个周期或多于一个周期的标准治疗过程期间以重复间隔进行，使得一种药剂可在另一种药剂施用之前、同时或之后施用，或其任何组合；或者是指同时或以任何顺序依次施用实例A或其药学上可接受的盐、康奈非尼或其药学上可接受的盐和任选的西妥昔单抗，如，例如，在单个周期或多于一个周期的标准治疗过程期间以重复间隔进行，使得一种药剂可在其他两种药剂中的任何一种或两种施用之前、同时或之后施用，或其任何组合。
本领域读者将理解实例A能够形成盐。实例A可与多种无机酸和有机酸中的任一种反应以形成药学上可接受的酸加成盐。这样的药学上可接受的酸加成盐和制备它们的通用方法是本领域公知的。参见，例如，P. Stahl 等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；L.D. Bighley, S.M.Berge, D.C. Monkhouse, 在 “Encyclopedia of Pharmaceutical Technology’. Eds.J. Swarbrick 和 J.C. Boylan, 第13卷, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel,Hong Kong 1995, 第453-499页中；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 第66卷, 第1期, 1977年1月。对于实例A，优选甲磺酸或甲磺酸二水合物盐。甲磺酸（methanesulfonic acid）也称作甲磺酸（mesylate）。
优选将实例A或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐和西妥昔单抗配制成药物组合物，其通过使这些化合物中的每一种生物可利用的任何途径来施用。受限于药物的物理性质以及患者和护理者的便利性，施用途径可以以任何方式变化。优选地，实例A或其药学上可接受的盐经口服施用。或者，实例A或其药学上可接受的盐被配制用于肠胃外施用，如静脉内或皮下施用。优选地，康奈非尼被配制用于口服施用。优选地，西妥昔单抗被配制用于肠胃外施用，如静脉内施用。最优选地，西妥昔单抗被配制用于静脉内施用。这样的药物组合物及其制备方法是本领域公知的（参见，例如，Remington: TheScience and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 第22版, PharmaceuticalPress, 2012）。
康奈非尼是一种 BRAF抑制剂，其靶向 MAPK 信号通路中的关键酶。康奈非尼的优选形式是以康奈非尼的游离碱形式提供，US 8501758中公开了该化合物以及制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症和更具体地用于治疗黑色素瘤和CRC。康奈非尼的替代名称包括BRAFTOVI®；CAS号1269440-17-6；LGX 818；NVP-LGX 818NXA；氨基甲酸，N-[(1S)-2-[[4-[3-[5-氯-2-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基]-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-嘧啶基]氨基]-1-甲基乙基]-，甲酯；和(S)-[1-[[4-[3-[5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰胺基)苯基]-1-异丙基-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-基]氨基]丙烷-2-基]氨基甲酸甲酯。
西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体（EGFR）拮抗剂，其用于治疗mCRC和头颈癌。它是一种重组鼠/人嵌合单克隆抗体，特异性结合到人表皮生长因子受体（EGFR）的胞外结构域。西妥昔单抗由具有人IgG1重链和kappa轻链恒定区的小鼠抗-EGFR抗体的Fv区组成，具有约152 kDa的分子量。西妥昔单抗在哺乳动物（小鼠骨髓瘤）细胞培养中产生，和通过静脉内输注给予。替代名称包括ERBITUX®、CAS号205923-56-4、IMC 225、IMC-C 225、和免疫球蛋白G1；抗-（人表皮生长因子受体）（人-小鼠单克隆C225 γ1-链）；具有人-小鼠单克隆C225 κ链的二硫化物，二聚体。西妥昔单抗在WHO Drug Information, 第14卷, 第3期,2000中也有描述。
如本文所使用的，名称是6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮, 5,6-二氢-6,6-二甲基-2-[2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]-4-嘧啶基]-5-[2-(4-吗啉基)乙基]-的化合物，是细胞外信号调节激酶1（ERK1）和细胞外信号调节激酶2（ERK2）的抑制剂，且是指具有以下结构的化合物：
Figure 163237DEST_PATH_IMAGE001
该化合物可以，例如，使用WO16/106029中所述的合成步骤制备。该化合物可作为盐存在，例如，甲磺酸盐或甲磺酸二水合物盐，其也可描述为甲磺酸盐二水合物。
如本文所使用的，以下术语具有所示含义：“ATCC”是指美国典型培养物保藏中心；“BIW”是指每两周一次给药；“CMC”是指羧甲基纤维素；“CRC”是指结直肠癌（colorectalcancer 或colorectal cancers）；“DCM”是指二氯甲烷（dichloromethane或methylenechloride）；“DDI”是指药物-药物相互作用；“DMSO”是指二甲亚砜；“EAR”是指预期的累加反应；“EGFR”是指表皮生长因子受体；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“FBS”是指胎牛血清；“5-FU”是指5-氟尿嘧啶；“HBSS”是指汉克平衡盐溶液；“HEC”是指羟乙基纤维素；“hr”或“hrs”分别是指小时（hour 或hours）；“IP”是指腹腔内注射；“iPrOH”是指异丙醇（isopropanol 或isopropyl alcohol）；“IV”指静脉内；“MAPK”是指丝裂原活化蛋白激酶；“MEC”是指甲基纤维素；“MeOH”是指甲醇（methanol 或methyl alcohol）；“mesylate”是指甲磺酸；“mpk”是指毫克每公斤；“ORR”是指客观反应率；“PDX”是指患者-衍生的异种移植物；“PO”是指口服给药；“QD”是指每天一次给药；“Q7D”是指每7天一次给药；“RNA”是指核糖核酸；“RP2D”是指推荐的2期剂量；“rpm”是指每分钟转数；SE 是指标准误差；“THF”是指四氢呋喃；“tosylate”是指4-甲基苯磺酸或对甲苯磺酸。
以下的制备和实施例进一步阐述本发明。
制备和实施例
实例A可如WO16/106029中所述制备，且也可在本文中认定为游离碱。以下的制备还可用作下文描述的实例A和实例A的盐实施例制备中的中间体。
制备1
6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮
Figure 936021DEST_PATH_IMAGE002
将2-(2-羟基丙烷-2-基)噻吩-3-甲酸（6.5 g，34.9 mmol）溶解于甲醇（49.5 mL，注：水也可用作反应溶剂，具有类似结果）中，然后加入2-吗啉代乙烷-1-胺（5.5 mL，41.9mmol）。将得到的混合物密封在反应器中加热至140℃并保持 21.0小时。冷却反应器并浓缩反应混合物，得到油状的标题化合物（10.8 g，89%，约81%效力）。将粗制的标题化合物温热下溶解在iPrOH（104 mL）中，并伴随搅拌加热至50℃。将L-酒石酸（4.7 g，31.2 mmol）溶解在iPrOH（100 mL）中，并经0.5小时加入到混合物中。将得到的浆液短暂加热至75℃，然后经2.0小时冷却至22℃。将固体过滤并用iPrOH（100 mL）洗涤，并在真空烘箱中于45℃干燥，得到是白色结晶固体的L-酒石酸盐形式的标题化合物（11.6 g，86%）。将6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮L-酒石酸盐溶解于DCM和1M NaOH的混合物中，分离有机相并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到基本定量产率的稠油状标题化合物，其在静置下结晶，生成蜡状固体。MS (m/z: 281.1 (M+H))。
制备2
2-溴-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮氢溴酸盐
Figure 742303DEST_PATH_IMAGE003
将6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮（0.5g，1.78 mmol）溶解于MeOH（5 mL）中。将混合物温热至45℃，并经约2.0小时分批加入溴（0.37 mL，7.12 mmol）。将得到的浆液冷却至22℃，并过滤固体，用iPrOH洗涤并干燥，得到标题化合物（0.46 g，58%）。MS (m/z: 359.0 (M+H))。
制备3
{6,6-二甲基-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-4-氧代-5,6-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡咯-2-基}硼酸二甲酯
Figure 651353DEST_PATH_IMAGE004
将2-溴-6,6-二甲基-5-(2-吗啉代乙基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮（200 g，556.67 mmol）与THF（3 L）在15至30℃在氮气气氛下合并，并将得到的混合物搅拌0.5小时。将混合物冷却至0至10℃，并加入硼酸三甲酯（86.77 g，835.05 mmol），然后加入在THF（419.42 mL，835.05 mmol）中的2 M异丙基氯化镁。中间体无需分离，直接使用。
实施例1
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;甲磺酸
Figure 252099DEST_PATH_IMAGE005
将实例A（10.0 g, 22 mmol）悬浮在丙酮（100 mL）中，并在60℃以1000 rpm搅拌。缓慢加入甲磺酸（2.4 g，1.600 mL，25 mmol）。将混合物在60℃搅拌60分钟，得到浓稠的灰白色浆液。通过过滤收集固体并在80℃干燥2小时，得到标题化合物（12.1 g，98.9%）。
X射线粉末衍射（XRD）
结晶固体的XRPD图是在Bruker D4 Endeavor X射线粉末衍射仪上获得的，该衍射仪配备有Cu Kα源和Vantec检测器，在35 kV和50 mA运行。样品在4到40 2θ°之间扫描，步长是0.008 2θ°，扫描速率是0.5秒/步，且使用1.0 mm发散狭缝、6.6 mm固定防散射狭缝和11.3 mm检测器狭缝。将干粉装在石英样品架上，并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度收集晶形的衍射图。基于在8.853和26.774 2θ°处具有峰的内部NIST 675标准，在整个图移动后在MDI-Jade中确定结晶峰位置。在晶体学领域中众所周知的是，对于任何给定的晶形，由于诸如晶体形态学和习性的因素所导致的优选取向，衍射峰的相对强度可能会变化。在存在优选取向的影响的地方，峰强度发生了变化，但多晶型物的特征峰位置未变化。参见例如美国药典＃23，国家处方集＃18，第1843-1844页，1995（The United StatesPharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995）。此外，在晶体学领域中还众所周知的是，对于任何给定的晶形，角峰位置可能会略有变化。例如，由于分析样品时温度的变化、样品位移或内标的存在或不存在，峰位置可能移动。在当前情况下，±0.2°2θ的峰位可变性被假定会考虑这些潜在的变化，而不会阻碍对所指示晶型的明确识别。可以基于区别峰的任何独特组合来确定晶型。
结晶6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;甲磺酸的制备样品通过使用CuKα辐射的XRD图进行表征，其具有如下表1中所述的衍射峰（2-θ值），且尤其在20.2处具有峰，结合选自20.9、16.9和23.8中的一个或多个峰；衍射角公差是0.2度。
表1：结晶实施例1的XRD峰
Figure 246599DEST_PATH_IMAGE006
。
实施例1的替代制备
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;甲磺酸
将甲磺酸（110 mg，1.14 mmol）加入到实例A（518 mg，1.14 mmol）在MeOH（6 mL）和DCM（6 mL）的混合物中的溶液中。将混合物在室温超声处理30分钟。将反应在真空下浓缩，得到标题化合物（633 mg，100%）。MS (m/z)：454 (M+1)。
实施例2
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;甲磺酸二水合物
Figure 590993DEST_PATH_IMAGE007
将实例A（16.07 g, 35.4 mmol）悬浮在90%乙醇中，搅拌并加热至70℃。加入额外的乙醇（100 mL）以得到溶液。逐滴加入甲磺酸（3.75 g，39 mmol）并用90%乙醇（2 mL）冲洗。将混合物冷却至60 ℃并加入标题化合物的晶种，该晶种在添加时溶解。在50℃重复添加晶种。将混合物在50℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将得到的沉淀物通过过滤分离，并使其风干，得到标题化合物（13.4 g，70%）。
结晶6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;甲磺酸二水合物的制备样品通过使用CuKα辐射的XRD图进行表征，其具有如下表2中所述的衍射峰（2-θ值），且尤其是在16.6处具有峰，结合选自15.9、27.1和15.6中的一个或多个峰；衍射角公差是0.2度。
表2：结晶实施例2的XRD峰
Figure 354550DEST_PATH_IMAGE008
实施例3
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;4-甲基苯磺酸
Figure 126197DEST_PATH_IMAGE009
实例A（1125 mg，2.5 mmol）在95%乙醇（10 mL）中，并在70℃以1000 rpm搅拌该混合物。将4-甲基苯磺酸（460 mg，2.7 mmol）溶解在EtOAc（5 mL）中，初始浆液变成粘性黄色固体。将混合物搅拌30分钟，得到白色固体。通过过滤收集固体，并在60℃在真空下干燥，得到标题化合物。
结晶6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;4-甲基苯磺酸的制备样品通过使用CuKα辐射的XRD图进行表征，其具有如下表3中所述的衍射峰（2-θ值），特别是在4.4处具有峰，结合选自22.1、11.6和17.3中的一个或多个峰；衍射角公差是0.2度。
表3：结晶实施例3的XRD
Figure 342414DEST_PATH_IMAGE010
实施例3的替代制备
6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮;4-甲基苯磺酸
将4-甲苯磺酸一水合物（216 mg，1.14 mmol）溶解于DCM（3 mL）中，并加入到实例A（516 mg，1.14 mmol）在DCM （3 mL）中的溶液中。在室温超声处理混合物30分钟。在真空下浓缩反应，得到标题化合物（708 mg，100%）。MS (m/z)：454 (M+H)和171 (M+H)。
体内测定
在BRAFV600E CRC模型的异种移植模型中实例A与康奈非尼加西妥昔单抗的组合
人类CRC PDX模型（EL2144）产生
该PDX模型是通过将结肠癌患者（60岁，女性，白人，之前进行过化疗和放疗）脑转移瘤的癌组织碎片（2-3mm3）直接皮下植入免疫缺陷无胸腺裸鼠中而产生的。当患者接受手术时获得患者肿瘤组织并标记为 EL2144。肿瘤碎片保留了细胞-细胞相互作用以及原发肿瘤的一些组织结构。当肿瘤被移植并生长到500-800 mm3时获取肿瘤。获取肿瘤后，将肿瘤切成小块（1-2 mm3）并用培养基清洗（3-4x）。最后，将组织放入冷冻培养基（FBS 加 10%DMSO）中并储存在液氮中。该储存物可用于以后再植入小鼠中。在将这些肿瘤用于效力研究之前，将这些肿瘤在小鼠中传代至少三次。基于全外显子组和RNA测序数据，该肿瘤组织具有BRAFV600E突变。
动物
雌性无胸腺裸鼠从 Envigo（Harlan实验室）订购。根据American Associationfor Laboratory Animal Care的指南以及美国农业部、卫生及公共服务部和 NIH 的所有现行法规和标准，所有动物在使用前适应一周，并在无具体病原体的条件下饲养和维护。
异种移植模型及在体内用化合物的治疗处理
该测定的目的是测量响应于试验化合物施用的肿瘤体积的减少。为了准备用于效力研究的模型，将人类CRC肿瘤（EL2144，BRAFV600E）碎片的冷冻肿瘤碎片用套针皮下植入到10-15只雌性无胸腺裸鼠（22-25克，Harlan实验室）的右后胁腹。植入后每周两次测量肿瘤生长和体重，直到肿瘤达到400-500 mm3。获取肿瘤用于再植入。获取肿瘤后，将肿瘤切成小块 (1-2 mm3)，用培养基清洗（3-4x）并用套针皮下植入到雌性无胸腺裸鼠（22-25g，Harlan实验室）的右后胁腹用于效力研究。从植入后第十八天开始，每周两次测量肿瘤生长和体重，直到肿瘤达到150-250 mm3。
当肿瘤大小达到 150-250 mm 3 时，将动物随机分组，并分为每组五只动物。在适当的媒介物（媒介物：1% HEC/0.25% TWEEN® 80/0.05% 消泡剂）中制备试验化合物并通过每天口喂施用28天。通过在治疗过程期间每周两次进行的肿瘤体积测量来确定肿瘤反应。体重被作为毒性的一般量度。用媒介物对照（1% HEC/0.25% TWEEN® 80/0.05% 消泡剂，每天，口服）、实例A（50 mg/kg，QD，PO）、康奈非尼（20 mg/kg，QD，PO）或西妥昔单抗（20 mpk，BIW，腹腔内注射）及它们的双药或三药组合治疗动物4周。实例 A 在 1% HEC/0.25% TWEEN® 80/0.05% 消泡剂中配制，和康奈非尼在 0.5% CMC/0.25% TWEEN® 80/0.05% 消泡剂中配制。西妥昔单抗在磷酸盐缓冲盐水 (1x) 中配制。每周两次测量肿瘤体积和体重。使用以下公式估算肿瘤体积：v=l×w2×0.536，其中l=测量直径的较大值，和w=垂直直径的较小值。
统计学分析
肿瘤体积数据的统计学分析从数据转换到对数标度开始，以平衡从时间到治疗组的方差。使用SAS软件（版本9.3）中的MIXED程序，通过时间和治疗的方差的双向重复测量分析，对对数体积数据进行分析。重复测量的相关模型是Spatial Power。在每个时间点将治疗组与对照组进行比较。MIXED 程序也单独用于每个治疗组，以计算在每个时间点的调整平均值和标准误差。绘制每个治疗组的调整平均值和SE对（versus）时间的曲线。肿瘤体积分析基于 log10 和Spatial Power协方差结构。P 值是基于两个具体组之间的比较。
组合分析法（用于体内效力研究的Bliss Independence）
将重复测量模型拟合于对数体积对（versus）组和时间。然后使用contrast语句来测试在每个时间点使用组合的2 种具体治疗的相互作用效果。这等效于 BlissIndependence 方法，并假设肿瘤体积理论上可以达到零，即完全消退。以肿瘤体积标度计算组合的EAR为：反应（EAR）EAR体积=V1×V2/V0，其中V0、V1和V2分别是媒介物对照、单独治疗1和单独治疗2的估算平均肿瘤体积。如果相互作用试验是显著的，则依据观察到的组合平均体积小于或大于 EAR 体积，分别地在统计学上宣布组合作用大于累加的或小于累加的。否则，统计学结果是累加的。此外，累加作用的生物学相关范围可以定义为高于和低于 EAR体积的 X%。通常，X 是 25% 到 40%。如果观察到的组合平均体积低于、位于或高于累加作用的区间，则对所述组合的生物学结论可以认为是大于累加的、累加的或小于累加的。
在某些情况下，停滞是最好的预期反应。在那些情况下，可以将 Bliss 方法直接应用于 % Δ T/C 值以获得 EAR 百分比响应：EAR % Δ T/C=Y1×Y2/100，其中Y1和Y2是单剂量处理的% Δ T/C值。目前，没有统计学测试来比较组合组中观察到的 % Δ T/C对（versus） EAR，但可以应用上文所述生物学标准。
与媒介物对照相比，表4中所示的所有治疗均已显示出显著的和统计学上显著的（p<0.05）肿瘤生长抑制或肿瘤消退。如表4和5所示，实例A和双药（康奈非尼加西妥昔单抗）分别导致17%（p<0.001）和11%（p<0.001）的Δ T/C；且在肿瘤植入后的第54天，这种组合（三药）产生了41%肿瘤消退的累加作用（表4）。这种组合在动物中是耐受的，没有显著的体重减轻。
表4：实例A与康奈非尼和西妥昔单抗（第54天）在EL2144 BRAFV600E CRC PDX肿瘤模型中的组合效力
Figure 986104DEST_PATH_IMAGE011
对肿瘤体积的分析基于 Log10 和Spatial Power协方差结构。
*p 值：显著性（p < 0.05）对（vs.）媒介物对照；NA：不适用。
当治疗组中的终点肿瘤体积等于或高于基线肿瘤体积时，计算Δ T/C%；和对低于基线的肿瘤体积计算消退％。公式是 100*(T-T0)/(C-C0)，其中 T 和 C 分别是治疗组或对照组中的平均终点肿瘤体积。T0 和 C0 是那些组中的平均基线肿瘤体积。
表5：实例A加康奈非尼加西妥昔单抗在EL2144 BRAFV600E CRC PDX肿瘤模型中的组合效力
Figure 604168DEST_PATH_IMAGE012
a差异=治疗1–治疗2
*p-值：显著性（p < 0.05）。
表6：在EL2144 BRAFV600E CRC PDX 肿瘤模型中实例A加康奈非尼对（vs.）实例A加康奈非尼加西妥昔单抗的比较
Figure 812295DEST_PATH_IMAGE013
*p-值：显著性（p < 0.05）。
在该测定中，与ERKi加康奈非尼加西妥昔单抗的三药组合相比，用于治疗BRAFV600E突变CRC的实例A加康奈非尼的双药组合显示出更好的效力（表6）。总之，这些数据证实了BRAF-突变CRC对MAPK信号传导的严重依赖性，并表明ERK抑制剂可能成为该疾病未来治疗策略的重要组成部分。
实例A与康奈非尼加西妥昔单抗组合施用在转移性BRAF V600E CRC中的I期研究
在剂量递增期，实例A的起始剂量将是200 mg QD（剂量水平1），这比先前临床试验中的最大评估剂量低至少1个剂量水平。一旦 200 mg QD 的起始剂量被评估为安全剂量水平，将评估 400 mg QD 的更高剂量水平。QD 给药可进一步升级至 600 mg QD 和 800 mgQD。RP2D将基于来自DDI和剂量扩展群组的组合数据进行确认或可能变化。
康奈非尼和西妥昔单抗将在实例A的剂量后立即按标签施用。与实例 A 和西妥昔单抗组合的康奈非尼的起始剂量将是每个 21 天周期300mg QD。西妥昔单抗的剂量与其标签一致，400 mg/m2IV（初始），然后是 250 mg/m2 IV Q2W。
研究终点和效力评估
可触及或可见的肿瘤将在周期的第2天以及周期2和3的第1天进行测量。
血液学研究和临床化学研究将在周期1的第1、2、9和16天以及周期2的第1、8和15天以及周期3的第1天进行。尿液分析将在每个周期的第1天进行。
计算机断层 (CT)扫描，包括螺旋CT，是优选的测量方法（建议CT扫描厚度≤ 5mm）；然而，如当指示进行身体扫描时或如果担心与CT相关的辐射暴露，磁共振成像 (MRI)在某些情况下也是可以接受的。除非医学上禁忌，否则需要静脉内和口服对比。
如果现场可以记录CT与诊断CT（具有静脉和口服对比）具有相同的诊断质量，则正电子发射断层（PET）-CT扫描的CT部分可用作反应评估方法。可进行单独的PET 扫描或作为PET-CT 的一部分以用于额外分析，但不能用于根据RECIST v.1.1评估反应（Eisenhauer等人，Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247）。
在整个研究过程中，必须一致地使用在基线使用的肿瘤评估方法。将使用RECISTv1.1评估每位患者的疾病的全部范围（full extent）（Eisenhauer等人，Eur J Cancer，2009，45（2）：228-247）。

Claims (21)

1.一种治疗患者中的结直肠癌的方法，包括向所述患者施用有效量的6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，还包括向患者施用有效量的西妥昔单抗。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
6.一种用于治疗结直肠癌的试剂盒，其包括6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的试剂盒，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的试剂盒，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的试剂盒，其还包括西妥昔单抗。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的试剂盒，其中所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
11.一种化合物，其是6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐，用于与康奈非尼或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。
12.根据权利要求11使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述治疗还包括施用西妥昔单抗。
13.根据权利要求11或权利要求12使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是甲磺酸盐。
14.根据权利要求13使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是甲磺酸二水合物盐。
15.根据权利要求11至14中任一项使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
16.康奈非尼或其药学上可接受的盐，用于与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。
17.西妥昔单抗，用于与6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮或其药学上可接受的盐和康奈非尼或其药学上可接受的盐以同时、分开或顺序的组合治疗结直肠癌。
18.根据权利要求11或12所述的化合物的用途，还包括西妥昔单抗。
19.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物的用途，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
20.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物的用途，其中6,6-二甲基-2-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-4-基}-5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-4-酮的药学上可接受的盐是甲磺酸二水合物盐。
21.根据权利要求11至16中任一项所述的化合物的用途，其中所述结直肠癌是BRAFV600E突变结直肠癌。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240044419A (ko) * 2021-06-24 2024-04-04 에라스카, 아이엔씨. Erk1/2 및 egfr 억제제 조합 요법
AU2022300355A1 (en) * 2021-06-24 2024-01-18 Asana Biosciences, Llc Erk1/2 inhibitor combination therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160176896A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-23 Eli Lilly And Company Erk inhibitors
WO2018213302A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating cancer with atypical braf mutations

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160176896A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-23 Eli Lilly And Company Erk inhibitors
WO2018213302A1 (en) * 2017-05-16 2018-11-22 Biomed Valley Discoveries, Inc. Compositions and methods for treating cancer with atypical braf mutations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBIN M.J.M VAN GEEL等: "A Phase Ib Dose-Escalation Study of Encorafeniv and Cetuximab with or without Alpelisib in Metastatic BARA-Mutant Colorectal Cancer", 《CANCER DISCOVERY》, vol. 7, no. 6, pages 610 - 619 *

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