CN113747910A - 抗炎组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组合物，该组合物包括从至少一种发酵植物材料获得的非极性级分，其中，至少一种植物材料已经进行过乳酸发酵。

Description

抗炎组合物
技术领域
本发明涉及从发酵植物材料获得的组合物，其具有抗炎活性并能够抑制白介素-12、白介素-1β和/或白介素-6活性；和/或抑制肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性；和/或上调白介素-10、白介素-1Ra、白介素-4、白介素-11、白介素-13；或转化生长因子β(TGF-β)；通过向哺乳动物给药该组合物，该组合物可用于制备抗炎物质以用于治疗、减缓或预防多种疾患，包括治疗与炎症相关的病理状态。
背景技术
草药一直用于对抗人和动物的疾病和感染，并且已经证明植物包括许多对人和动物有机体具有积极营养和药理作用的组分。尽管对提供来自植物的产物和分离的活性成分进行了长期了解和探索，但由于植物各个组分之间的复杂性和相互作用，研究人员很少成功。与现代医学治疗很好整合的来自植物的有效提取物的实例可以在药物诸如用于治疗严重疼痛的***、用于治疗心脏病的洋地黄、用于癌症治疗的泰素(Taxole)中找到。
此外，已经证明来自经过化学或微生物处理的植物的反应产物是非常令人感兴趣的。然而，预测令人感兴趣的反应产物以及如何提供相关的反应产物是非常困难或甚至不可能的。
通常也很难预测一种反应产物可能是例如发酵植物材料的活性的原因，由于发酵植物材料是大量不同化合物的复杂混合物，其中一些产物本身具有药理活性，以及其它产物仅当在复合混合物中时才具有药理活性。
遭受炎症的哺乳动物，如人和动物，表达一种或多种细胞因子的增加的活性。处理炎症时遵循的两种最常见的细胞因子可以选自由以下组成的组：白介素-12、白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)、白介素-10、白介素-1Ra、白介素-4、白介素-11、白介素-13和转化生长因子β(TGF-β)。尤其，可以遵循白介素10、白介素-12和肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)。
细胞因子是高等真核生物分泌的小多肽，负责细胞内信号转导并影响其他细胞的生长、***和功能。它们是有效的多效性多肽，例如经由相应的受体，充当局部或全身细胞内调节因子，并因此在许多生物过程诸如免疫、炎症和造血中发挥重要的作用。细胞因子由包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞/单核细胞和淋巴细胞的不同细胞类型产生。
当前的抗炎药物被设计为以间接方式起作用，通过阻断例如白介素-12、白介素-1β和/或白介素-6活性的作用；和/或通过与肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)结合以抑制其活性，并从而防止它向细胞表面上的TNF-α的受体进行信号传导。这种类型的阻断具有一些严重的副作用，其中一些是感染诸如结核病、脓毒症和真菌感染和可能增加的癌症发病率，并且仍然存在增加的细胞因子活性。
因此，行业中需要用于有效治疗、减缓和/或预防哺乳动物的炎性疾病或疾患的新产物和化合物。
发明内容
因此，本发明的一个目的涉及从发酵植物材料获得的组合物，其具有抗炎活性并且能够：
-抑制白介素-12、白介素-1β和/或白介素-6活性；和/或
-抑制肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性；和/或
-上调白介素-10、白介素-1Ra、白介素-4、白介素-11、白介素-13；或转化生长因子β(TGF-β)。
尤其，本发明的目的是提供用于有效治疗、缓解和/或预防哺乳动物的炎性疾病或疾患的新产物和新化合物，并且该产物或化合物解决了现有技术具有的活性和副作用的上述问题。
因此，本发明的一个方面涉及包括从至少一种发酵植物材料获得的非极性级分的组合物。
本发明的另一方面涉及包括根据本发明的组合物的抗炎物质，用于治疗、缓解和/或预防哺乳动物的炎性疾病或疾患的用途。
附图说明
图1示出了说明发酵植物材料的代谢物谱的LC-QToF色谱图，并说明了两个显著的峰，一个为最显著的。一个峰(a)说明了根据本发明的非极性级分或脂肪酸级分、改性脂肪酸级分。另一个标记的峰，峰(b)说明了HDMPPA，3-(4'-羟基-3',5'-二甲氧基苯基)丙酸(一种泡菜(kimchi)化合物)。
图2示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对由NCFM MOI诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对IL-12活性和表达具有强抑制，参见柱(m)和柱(n)相对于柱(d)，柱(d)为示出未处理的感染样品的作用的对照。柱(m)和柱(n)也证明了根据本发明的组合物和/或抗炎物质在抑制IL-12中存在剂量效应关系。柱(m)具有的根据本发明的组合物和/或抗炎物质的量是柱(n)中所示测试中存在量的两倍。
图3示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对由NCFM MOI诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对TNF-α活性和表达具有强抑制，参见柱(m)相对于柱(d)，柱(d)为示出未处理的感染样品的作用的对照。
图4示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对由LPS(脂多糖)诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对IL-12活性和表达具有强抑制，参见柱(h)相对于柱(c)，柱(c)为示出未处理的感染样品的作用的对照，以及
图5示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对由LPS(脂多糖)诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的组合物和/或抗炎物质对TNF-α活性和表达具有强抑制，参见柱(h)相对于柱(c)，柱(c)为示出未处理的感染样品的作用的对照。
现将在下面更详细地描述本发明。
具体实施方式
抗炎物质通常可以具有两种作用方式。可以将它设计为以间接方式作用，通过经由与例如白介素-12(IL-12)和/或TNF-α结合来阻断它们的作用，并从而防止它们向细胞表面上的TNF-α或IL-12的受体进行信号传导；或者抗炎物质可以以抑制IL-12和/或TNF-α的活性和/或表达的直接方式作用。
在本上下文中，术语“抑制剂”或“抑制”涉及广义定义，并将被赋予对于本领域普通技术人员其通常和惯用的含义(并且不限于特殊或自定义含义)，并且是指但不限于可以降低TNF-α或IL-12的至少一种活性的分子(例如，天然或合成化合物)。换言之，在本上下文中，术语“抑制剂”是对TNF-α或IL-12的活性的变化，与不使用抑制剂进行的试验相比，在用抑制剂进行的试验中，是否在测量的TNF-α或IL-12的量中，在TNF-α或IL-12活性中，或者在细胞外和/或细胞内检测到的TNF-α或IL-12中存在统计学显著变化。
通常，TNF-α抑制剂降低TNF-α或IL-12的生理功能，例如通过降低TNF-α或IL-12的分泌，并因此可用于治疗其中TNF-α或IL-12可能直接或间接致病的疾病。
因此，在本发明的优选实施方式中，涉及包括从至少一种发酵植物材料获得的非极性级分的组合物。
在本发明的优选实施方式中，非极性级分可以是包括一种或多种脂肪酸化合物的级分。优选地，非极性级分可以包括一种或多种改性的脂肪酸化合物。
非极性级分可以包括几种不同结构的脂肪酸化合物，优选地，改性的脂肪酸化合物。
在本发明的实施方式中，非极性级分可以包括一种或多种脂肪酸化合物。优选地，一种或多种脂肪酸化合物可以是至少一种C18-脂肪酸化合物或至少一种改性的C18-脂肪酸化合物。
在本发明的进一步的实施方式中，至少一种脂肪酸化合物和/或至少一种C18化合物是至少一种亚麻酸化合物、改性亚麻酸化合物或其衍生物；优选地，至少一种C18化合物为至少一种改性亚麻酸化合物或其衍生物。
在本发明的实施方式中，一种或多种脂肪酸化合物或者一种或多种改性脂肪酸化合物的特征可能在于，当在LC-QTOF分析中确定时在21-25分钟的保留时间具有显著基峰强度，诸如在21.5-24分钟的保留时间具有显著基峰强度，例如在22-23分钟的保留时间具有显著基峰强度。
在本发明中，术语“脂肪酸化合物”是指具有长脂肪族链的羧酸，其为饱和或不饱和的。术语“改性脂肪酸化合物”涉及相对于最初存在于至少一种植物材料中的脂肪酸化合物在结构上已经变化的脂肪酸化合物，改性脂肪酸化合物衍生自该至少一种植物材料。
在本发明的实施方式中，该组合物可以是从至少一种发酵植物材料中分离的分离的组合物。因此，该组合物可以构成发酵植物材料的级分。
在本上下文中，术语“级分(fraction)”涉及从一种或多种发酵植物材料分离的特定部分。特定级分的无限制实例可以包括分离的蛋白、分离的酶、分离的脂质级分、分离的脂肪酸化合物、分离的纤维级分、级分的组合等。
在本发明的实施方式中，可以从至少一种发酵植物材料中分离非极性级分。优选地，根据本发明的非极性级分不包括以下中的至少一种：来自至少一种发酵植物材料的纤维材料、蛋白材料、酶材料或微生物。优选地，根据本发明的非极性级分不包括来自至少一种发酵植物材料的至少纤维材料。
可以通过色谱法提供一种或多种发酵植物材料的特定级分。尤其，可以通过反相色谱法、疏水作用色谱法、离子交换色谱法或其任何组合提供分离的脂肪酸化合物的特定级分。可以提供技术人员已知的其他分级过程。
在本发明的实施方式中，组合物包括至少30％(w/w)的非极性级分，诸如至少40％，例如至少50％，诸如至少60％，例如至少70％，诸如至少80％，例如至少90％。
在本发明的实施方式中，可以从组合物中去除或基本上去除至少一种发酵植物材料的纤维材料。在本上下文中，术语“基本上去除”涉及存在小于5％(w/w)纤维材料，诸如小于3％(w/w)纤维材料，例如小于1％(w/w)纤维材料，诸如小于0.1％(w/w)纤维材料，例如约0％(w/w)纤维材料。
在本发明的又一实施方式中，组合物包括小于10％(w/w)纤维材料，诸如小于8％(w/w)，例如小于5％(w/w)，诸如小于2％(w/w)，例如小于1％(w/w)。
在本发明的实施方式中，产生发酵植物材料的植物材料不包括果实、水果植物和/或其衍生物。
优选地，(产生发酵植物材料的)植物材料可以选自蛋白质植物材料。蛋白质植物材料可以是具有以下蛋白含量的植物材料：高于5％(w/w)、优选高于10％(w/w)、甚至更优选高于15％(w/w)、甚至更优选高于20％(w/w)。植物的蛋白含量可能与植物材料的成熟类型有关。
在本发明的实施方式中，产生发酵植物材料的一种或多种植物材料可以选自至少一种蛋白质植物材料。植物材料和蛋白质植物材料可以选自以下中的至少一种：芸苔属(Brassica spp)；海藻；藻类；向日葵；棕榈；大豆、菜豆、羽扇豆；或其组合。优选地，发酵植物材料和蛋白质植物材料可以选自芸苔属；海藻/藻类；或其组合。
在本发明的实施方式中，芸苔属可以优选地选自以下中的一种或多种：油菜物种；十字花科蔬菜；卷心菜物种；和/或芥菜物种。优选地，芸苔属可以优选地选自油菜物种的一种或多种。优选地，油菜物种是油菜籽产物，诸如油菜籽粕(rapeseed meal)或油菜籽饼(rapeseed cake)，优选油菜籽饼。
在本发明的另一实施方式中，芸苔属可以选自诸如甘蓝型油菜(Brassicanapus)；甘蓝(Brassica oleracea)；白菜型油菜(Brassica campestris)；和/或白菜(Brassica rapa)的一种或多种物种。
在本发明的优选实施方式中，发酵植物材料可以是油菜物种和海藻的组合。
在本发明的进一步实施方式中，海藻和/或藻类可以选自以下中的一种或多种：褐藻、红藻、绿藻诸如海带、糖海带(Laminaria saccharina)(糖海带(sugar kelp))、掌状海带(Laminaria digitata)、北方海带(Laminaria hyperborean)、江蓠(gracilaria)；Saccharina latissimi；以及泡叶藻(Ascophyllum nodosum)。
在本发明的甚至进一步的实施方式中，植物材料包括以下的组合：
(i)芸苔属，尤其是甘蓝型油菜或白菜型油菜，和
(ii)海藻/藻类。
如果发酵植物材料包括芸苔属尤其是甘蓝型油菜；或白菜型油菜；以及海藻/藻类的组合，则海藻/藻类可以优选地在发酵之前进行预处理至导致其平均直径为芸苔属的平均直径的最多75％，诸如为平均直径的最多50％的程度。
在本发明的实施方式中，芸苔属任选地在预处理之后可以具有3mm或更小的平均直径，诸如2mm或更小的平均直径，诸如1mm或更小的平均直径，诸如25μm至3mm范围内的平均直径，诸如0.1mm至2.5mm，诸如0.5mm至2.25mm范围内的平均直径，诸如1.0mm至2mm范围内的平均直径。
在本发明的实施方式中，海藻/藻类任选地在预处理之后可以具有2mm或更小的平均直径，诸如1.5mm或更小的平均直径，诸如1mm或更小的平均直径，诸如25μm至2mm范围内的平均直径，诸如0.1mm至1.5mm，诸如0.5mm至1.25mm范围内的平均直径，诸如0.75mm至1mm范围内的平均直径。
在本发明的又一实施方式中，芸苔属与海藻/藻类之间的比率为至少1:1，诸如至少1:2，例如至少1:3，诸如至少1:4，例如至少1:5，诸如至少1:6，例如至少1:7，诸如至少1:8，例如至少1:9，诸如至少1:10。
优选地，发酵植物材料可以包括至少10％(w/w)的油菜物种和其余为海藻(因此至多90％(w/w)海藻；诸如至少20％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少30％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少40％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少50％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少60％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少70％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少80％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如，至少90％(w/w)油菜物种和其余为海藻。
当发酵植物材料可能涉及海藻或藻类时，用于制备发酵组合物的方法可以如本文描述或如WO 2014/206419中描述。通过援引将如WO2014/206419中描述的用于制备发酵海藻或藻类的方法并入本文。
可以将一种或多种植物材料进行预处理。这样的预处理可能涉及在发酵之前对植物材料进行洗涤、干燥、研磨、切割、切碎、切片和/或分级。
在本发明的优选实施方式中，至少一种植物材料可进行了提供至少一种发酵植物材料的发酵过程，优选地，至少一种发酵植物材料可已经进行过乳酸发酵。
在本发明的实施方式中，可以通过发酵植物材料(尤其是非海藻或藻类的植物材料)的发酵过程提供根据本发明的组合物，该方法可以包括以下步骤：
(a)提供基本上包括乳酸菌的接种物，并且优选地，步骤(a)的接种物中乳酸菌的浓度足以使存在于步骤(b)和/或步骤(c)的产物中的任何细菌、酵母或霉菌生长得快；
(b)提供待发酵的至少一种植物材料；
(c)任选地提供植酸酶的来源，例如以从选自由以下组成的组的作物中获得的植物材料的形式：小麦、黑麦、trikale、大麦、春大麦或其组合；
(d)组合步骤(a)、(b)和(c)的材料并使用步骤(a)的接种物在厌氧条件下在15-48℃范围内优选在30至40℃范围内的温度下发酵步骤(b)的产物，持续24小时至14天范围内的时期，优选2-12天之间，例如在4-11天的范围内，诸如在5-10天的范围内，例如约7天。
在本发明的实施方式中，植物材料是海藻或藻类，并且可能需要延长发酵时间。优选地，海藻或藻类的发酵时间可以是10天或更长，例如15天或更长，诸如20天或更长，例如25天或更长，诸如30天或更长，例如35天或更长，诸如40天或更长。在本发明的实施方式中，海藻或藻类的发酵时间可以在10-50天的范围内，诸如在12-40天的范围内，例如在15-35天的范围内，诸如在18-30天的范围内，例如在20-24天的范围内。
优选地，发酵步骤d)期间的含水率按干物质重量计在25-85％的范围内，诸如在27.5％至50％的范围内，优选32至38％(wt％)。
在本发明的实施方式中，发酵植物材料悬浮和/或溶解于非极性有机溶剂中，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
在本发明的又一实施方式中，可以在将发酵植物材料悬浮和/或溶解于非极性有机溶剂中之前，对发酵植物材料进行去除发酵植物材料的全部或部分纤维材料的分离步骤。分离步骤可产生包括非极性化合物的液体级分和固体级分。
在本发明的另一实施方式中，可以在将发酵植物材料悬浮和/或溶解于非极性有机溶剂中之后，对发酵植物材料进行去除发酵植物材料的全部或部分纤维材料的分离步骤。分离步骤可产生包括非极性化合物的液体级分和固体级分。
优选地，可以通过乳酸发酵提供发酵植物材料。乳酸发酵可以优选地涉及至少一种乳酸菌。
此外，乳酸菌可以产生乳酸和其他代谢产物，它们有助于根据本发明的组合物的感官、结构、营养和药理学概况。
乳酸菌的工业重要性可以通过它们通常被认为的安全(GRAS)状态来证明，由于它们在食物中无处不在，并且它们有助于人粘膜表面的健康微生物区系。包括乳酸菌并且可以用于本发明的属为乳杆菌属(Lactobacillus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、片球菌属(Pediococcus)、乳球菌属(Lactococcus)和链球菌属(Streptococcus)、气球菌属(Aerococcus)、肉杆菌属(Carnobacterium)、肠球菌属(Enterococcus)、酒球菌属(Oenococcus)、Teragenococcus、漫游球菌属(Vagococcus)和Weisella；这些属属于乳杆菌目(Lactobacillales)。
在本发明中，步骤(iii)中提供并且用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株可以选自选自由以下组成的组的乳酸菌：乳杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、乳球菌属和链球菌属、气球菌属、肉杆菌属、肠球菌属、酒球菌属、Teragenococcus、漫游球菌属和Weisella。优选地，用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株可以选自选自由以下属的乳酸菌组成的组的乳酸菌：肠球菌属、乳杆菌属、片球菌属或乳球菌属或其组合。
在本发明的实施方式中，用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株可以选自由以下组成的组：一种或多种肠球菌属、乳杆菌属、乳球菌属、片球菌属及其组合。优选地，用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株可以选自由以下组成的组：一种或多种屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)、乳酸片球菌(Pediococcus acidililactili)、戊糖片球菌(Pediococcuspentosaceus)、乳酸乳球菌(Lactococcus Lactis)、乳脂乳球菌(Lactococcus Cremoris)、二乙酰乳酸乳球菌(Lactococcus Diacetylactis)、乳脂明串珠菌(LeuconostocCremoris)及其组合。
在进一步的实施方式中，用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株包括植物乳杆菌、屎肠球菌和/或鼠李糖乳杆菌。
在又另一实施方式中，用于发酵的一种或多种乳酸菌菌株包括以下的一种或多种：屎肠球菌MCIMB 30122、鼠李糖乳杆菌NCIMB 30121、戊糖片球菌HTS(LMG P-22549)、乳酸片球菌NCIMB 30086和/或植物乳杆菌LSI(NCIMB 30083)或其组合。
为了提高生产率和有效性，可以提供两种或更多种乳酸菌菌株，诸如三种或更多种乳酸菌菌株，例如四种或更多种乳酸菌菌株，诸如7种或更多种乳酸菌菌株，例如10种或更多种乳酸菌菌株，诸如15种或更多种乳酸菌菌株，例如20种或更多种乳酸菌菌株，诸如25种或更多种乳酸菌菌株，例如30种或更多种乳酸菌菌株，诸如35种或更多种乳酸菌菌株，例如40种或更多种乳酸菌菌株。
进行至少一种植物材料的发酵过程的一种方式可以如PCT/EP2016/076952中描述，该发酵至少一种植物材料的方法通过援引并入本文。
非极性化合物和/或一种或多种脂肪酸化合物可以是不同脂肪酸化合物结构或改性脂肪酸化合物结构的复杂混合物。
在本发明的实施方式中，可以在乳酸发酵期间产生非极性化合物或脂肪酸化合物。因此，优选脂肪酸化合物不是化学产生和添加的和/或脂肪酸化合物不是天然存在于植物材料中的。
发酵组合物可以是液体或粉末的形式。
在本上下文中，术语“非极性化合物”涉及可溶于非极性溶剂的化合物。极性溶剂溶解极性化合物最好，以及非极性溶剂溶解非极性化合物最好。强极性化合物如糖(例如蔗糖)或离子化合物如无机盐(例如食盐)仅溶解于非常极性的溶剂，如水；而非极性化合物如脂肪酸仅溶解于非极性有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
根据本发明的化合物已经令人惊讶地示出具有抗炎活性。抗炎活性表现为抑制IL-12、IL-1β和/或IL-6活性；和/或抑制肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性。对IL-12、IL-1β和/或IL-6活性和/或对TNF-α活性的抑制可以通过与不使用抑制剂进行的试验相比，在用抑制剂进行的试验中降低测量的TNF-α或IL-12、IL-1β和/或IL-6的量，TNF-α或IL-12、IL-1β和/或IL-6活性，或者在细胞外和/或细胞内检测到的TNF-α或IL-12、IL-1β和/或IL-6来提供。
此外，根据本发明的化合物已经令人惊讶地示出具有抗炎活性，其可以通过上调以下的一种或多种来证证明：白介素-10、白介素-1Ra、白介素-4、白介素-11、白介素-13或转化生长因子β(TGF-β)。尤其，上调IL-10。这种上调可以通过在测量的增加的量中、在细胞外和/或细胞内检测的活性中的上调来证明。
优选地，根据本发明的化合物已经通过以下令人惊讶地示出具有抗炎活性：当向哺乳动物给药时，
-抑制白介素-12、白介素-1β和/或白介素-6活性；和/或肿瘤坏死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性；和
-上调白介素-10、白介素-1Ra、白介素-4、白介素-11、白介素-13；和/或转化生长因子β(TGF-β)。
本发明优选的实施方式涉及包括根据本发明的组合物的抗炎物质，用于治疗、缓解和/或预防哺乳动物的炎性疾病或疾患的用途。
在本发明的上下文中，术语“治疗”涉及使用根据本发明的组合物或非极性或脂肪酸化合物以试图治愈或减轻哺乳动物的疾病、病症或损伤。
本发明中使用的术语“缓解”涉及根据本发明的组合物或非极性或脂肪酸化合物的作用，以使哺乳动物中的疾病、病症或损伤不那么强烈和/或减轻症状。
在本发明的上下文中，术语“预防”涉及使用根据本发明的组合物或非极性或脂肪酸化合物，以试图防止哺乳动物中的疾病、病症或损伤和/或用于哺乳动物的保护性治疗。
根据本发明的组合物、非极性和/或脂肪酸化合物示出具有对抗炎症的强活性。尤其，根据本发明的抗炎物质可以提供对白介素-12(IL-12)的显著抑制和/或对TNF-α的显著抑制。
在本发明的实施方式中，相对于未处理的组织和/或未处理的哺乳动物，可以将感染组织的IL-12活性抑制至少30％；诸如至少40％；例如至少50％；诸如至少60％；例如至少70％；诸如至少80％；例如至少90％；诸如至少95％；例如至少98％。
在本发明的进一步的实施方式中，相对于未处理的组织和/或未处理的哺乳动物，可以将感染组织的TNF-α活性抑制至少30％；诸如至少40％；例如至少50％；诸如至少60％；例如至少70％；诸如至少80％；例如至少90％；诸如至少95％；例如至少98％。
IL-12和TNF-α是一些最重要的细胞因子，并被认为是调节T细胞响应的关键因素。这些响应由单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞协调，它们产生IL-12家族和TNF-α家族的各种细胞因子以响应感染或炎症。
通过抑制IL-12、白介素-1β和/或白介素-6和TNF-α细胞因子，根据本发明的化合物和/或脂肪酸化合物可以对炎症具有直接作用，而不是在感染组织中产生高量的细胞因子例如IL-12、白介素-1β和/或白介素6和TNF-α的地方具有间接作用，并且可以避免传统上观察到的此种间接作用的副作用。
因此，不受理论的约束，假设根据本发明的化合物、非极性和/或脂肪酸化合物可以作用于防御炎症，而无需激活单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生IL-12家族和TNF-α家族的各种细胞因子以响应各种炎症。
根据本发明的组合物、非极性和/或脂肪酸化合物示出具有对抗炎症的强活性。尤其，根据本发明的抗炎物质可以提供显著的白介素10(IL-10)的上调。
在本发明的实施方式中，相对于未处理的组织和/或未处理的哺乳动物，可以将感染组织的IL-10活性上调至少30％；诸如至少40％；例如至少50％；诸如至少60％；例如至少70％；诸如至少80％；例如至少90％；诸如至少95％；例如至少98％。
在本发明的实施方式中，炎性疾病或疾患可以选自哺乳动物的慢性炎性相关疾病。
在本发明的进一步实施方式中，炎性疾病或疾患可以选自由以下组成的组：糖尿病，如2型糖尿病；肥胖症；心血管疾病；类风湿性关节炎；骨关节炎；多发性硬化；动脉粥样硬化；硬皮病，例如***性硬化；狼疮；***性红斑狼疮(SLE)；(急性)肾小球肾炎；哮喘，诸如支气管哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性肠病(例如，克罗恩病(Crohn's Disease))；结肠炎(例如，溃疡性结肠炎)；血管炎；葡萄膜炎；皮炎；特应性皮炎(例如炎性皮炎)；鼻炎(变应性)；变应性结膜炎；重症肌无力；硬化性皮炎(sclerodermitis)；结节病；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；幼年特发性关节炎；格雷夫斯病(Graves disease)；细菌感染；舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)和白塞病(Behgetdisease)。
在本发明的实施方式中，哺乳动物为人或动物，优选地，动物为家畜，例如狗、猫、马、牛、猪、鸡、绵羊或山羊。
应当注意，在本发明的方面之一或实施方式之一的上下文中描述的实施方式和特征也适用于本发明的其他方面。
本申请中引用的所有专利和非专利参考文献均通过援引整体并入本文。
现在将在以下非限制性实施例中更详细地描述本发明。
实施例
实施例1
通过经由超高压液相色谱与Q-ToF质谱仪联用(UHPLC-Q-ToF-MS)对样品进行非靶向代谢组学分析，对发酵植物材料(包括发酵油菜物种(油菜籽)和海藻(海带属)的组合的甲醇提取物(80％甲醇))进行化合物分析。
色谱法在Dionex
Figure BDA0003327515030000151
3000四元快速分离UHPLC+聚焦***(赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)，德国盖默灵)上进行。
在Kinetex 1.7u XB-C18柱(100×2.1mm，1.7μm，
Figure BDA0003327515030000152
飞诺美(Phenomenex)，美国加州托伦斯)上实现分离。将在水中的甲酸(0.05％)和乙腈(提供有0.05％甲酸)分别用作流动相A和B。
梯度条件如下：0.0-0.5min，2％B；0.5-14.0min 2-20％B；14.0-20.0min20-45％B，20.0-24.5min 45-100％B，24.5-26.5min 100％，26.5-26.55min100-2％B和26.55-30.0min 2％B。流动相流速为300μl min-1。柱温保持在25℃。通过UV-VIS检测器监测四个波长(205nm、220nm、250nm和390nm)。
液相色谱与配备有以正或负电离模式操作的电喷雾离子源(ESI)的CompactmicrOTOF-Q质谱仪(布鲁克(Bruker)，德国布莱梅)联用。在负模式下，将离子喷雾电压保持在-3900V。将干燥温度设置为250℃，并将干燥气体流量设置为8L min-1。将雾化气体设置为2.5巴，并将碰撞能量设置为15eV。将氮气用作干燥气体、雾化气体和碰撞气体。
将m/z范围设置为50-1400。将AutoMSMS模式用于获得每个时间点下存在的三种最高丰度离子的MS和MS/MS谱，并智能排除还包括的较低丰度的离子。基于在每次运行开始时从Na+-甲酸簇收集的化合物谱校准所有文件。
结果
图1展示了说明发酵植物材料的代谢物谱的LC-QToF色谱图，并说明了两个显著的峰，一个为最显著的。
分析LC-QToF色谱图说明，发酵组合产物(油菜和海藻)示出了主要峰(图1中的峰(a))，其具有以下“质荷比”(m/z)(在负模式下)：
MS1质量＝311.2228
保留时间：22.52min(在设置条件下)
据估计，此化合物是脂肪酸，尤其是改性脂肪酸。
发现第二个主要峰(图1中的峰(b))具有以下“质荷比”(m/z)(在负模式下)：
MS1质量＝225.0772
保留时间：11.86min(在设置条件下)
从与HDMPPA纯样品的对比研究中，该第二个主要峰示出为HDMPPA，3-(4'-羟基-3',5'-二甲氧基苯基)丙酸(泡菜化合物)。
实施例2
复合植物材料提取物的制备
通过将100mg植物材料与1ml 80％甲醇混合，随后离心和过滤上清液(0.22μM)，提取包括油菜物种(油菜籽)和海藻(海带属)的组合的发酵植物材料。接下来，在离心蒸发器中蒸发提取物，并将沉淀重新溶解于DMSO中至浓度为100mg/ml。将这些DMSO储备液稀释并用于细胞试验。
非极性级分的制备
由包括油菜物种(油菜籽)和海藻(海带属)的组合的发酵植物材料提供非极性级分。
将发酵植物材料的80％甲醇提取物用水稀释3x以获得26.7％甲醇提取物。将此提取物通过活化(具有100％甲醇)和平衡(26.7％甲醇)的Strata C18SPE 500mg柱，在此之后将增加浓度的甲醇通过柱以洗脱具有不同极性的化合物。将用90％甲醇洗脱后收集的级分蒸发并重新溶解于DMSO中至浓度为100mg/ml。该级分构成根据本发明的非极性级分并用于随后的细胞试验。
进一步对比样品的制备
Crambene(CAS No.6071-81-4，油菜籽中主要硫代葡萄糖苷的分解产物：原告伊春甙(progoitrin))、芥子酸(CAS No.530-59-6，油菜籽中的主要游离酚酸)、二氢芥子酸(CASNo.14897-78-0，“泡菜化合物”，与芥子酸非常相似，在油菜籽粕发酵期间大量产生)以及“unk comp”(CAS No.19895-95-5，山奈酚3-O-β-D-槐糖苷，在油菜籽粕发酵期间富集)均是可商购的，并作为溶解于水(crambene)或DMSO(芥子酸和二氢芥子酸)中的纯化合物包括在细胞试验中。将对比样品用于随后的细胞试验中。
用上述提取物/样品刺激骨髓源性树突状细胞(BMDC)的方案
将C57BL/6小鼠(Tactonic，丹麦小斯肯斯沃)的骨髓从股骨和胫骨中冲洗出来并洗涤。将3×105个骨髓细胞接种至10cm培养皿中，于包含10％(v/v)热灭活胎牛血清，补充有青霉素(100U ml-1)、链霉素(100mg ml-1)、谷氨酰胺(4mM)、50mm 2-巯基乙醇(均来自Cambrex Bio Whittaker)和15ng ml-1小鼠GM-CSF(收获自GM-CSF转染的Ag8.653骨髓瘤细胞系)的10ml RPMI 1640(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)，美国密苏里州圣路易斯)中。将细胞在37℃在5％CO2增湿气氛中温育8天。在第3天，添加包含15ng ml-1GM-CSF的10ml完全培养基。在第6天，去除10ml并用新鲜培养基替换。在第8天收获非粘附的未成熟DC。随后，将未成熟DC(2×106个细胞ml-1)重新悬浮于新鲜培养基中，并以500μl孔-1接种在48孔组织培养板(Nunc，丹麦罗斯基勒)中。
刺激当天，已将提取物/样品以48孔板的每个孔100μl的体积添加至BMDC中，并至最终浓度为100μg/ml，并已将细胞在37℃与5％CO2下温育1h。包括两个对照：一个仅用RPMI培养基，以及一个用100μg/ml提取物中存在的相应量的DMSO(在任何情况下均不超过0.1％v/v)。在与细胞和提取物/样品温育1h后，将两种不同类型的刺激物添加至细胞中：来自大肠杆菌(Escherichia coli)0127:B8(西格玛奥德里奇)或嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)NCFM的1μg/ml LPS，在1的感染复数(MOI)下。已包括LPS和NCFM单独以及连同DMSO的对照。然后温育细胞20h。之后，收集每种条件和组合的上清液，一式三份测试，并在-80℃下储存，直至ELISA试验日。使用可商购的ELISA试剂盒(Biotechne，英国)分析IL-12和TNF-α的蛋白质产生。
结果
随后的细胞试验结果示出了发酵植物材料的显著抗炎作用，其中，炎症由NCFMMOI(参见图1和2)或由LPS(参见图3和4)诱导。
图2示出了从包括油菜物种(油菜籽)和海藻(海带属)的组合的发酵植物材料中获得的非极性级分对由NCFM MOI诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的非极性级分对IL-12活性和表达具有强抑制(被抑制到低于在其他对比样品中得到的IL-12活性的10％)，参见包括非极性级分的柱(m)和柱(n)相对于尤其是柱(d)，柱(d)为示出未处理的感染样品的作用的对照。柱(m)和柱(n)也证明了根据本发明的非极性级分在抑制IL-12中存在剂量效应关系。柱(m)具有的非极性级分的量是柱(n)所示测试中存在的量的两倍，并且非极性级分的较高量的作用是约5倍高。
图3示出了根据本发明的非极性级分对由NCFM MOI诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的非极性级分对TNF-α活性和表达具有强抑制，参见柱(m)相对于柱(d)，柱(d)为示出未处理的感染样本的作用的对照。
图4示出了根据本发明的非极性级分对由LPS(脂多糖)诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的非极性级分对IL-12活性和表达具有强抑制，参见柱(h)相对于柱(c)，柱(c)为示出未处理的感染样品的作用的对照。
图5示出了根据本发明的非极性级分对由LPS(脂多糖)诱导的炎症的作用。该图示出了根据本发明的非极性级分对TNF-α活性和表达具有强抑制，参见柱(h)相对于柱(c)，柱(c)为示出未处理的感染样品的作用的对照。
参考文献
WO 2014/206419
PCT/EP2016/076952。

Claims (15)

1.一种组合物，所述组合物包括从至少一种发酵植物材料获得的非极性级分，其中，至少一种植物材料已经进行过乳酸发酵。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述非极性级分是包括一种或多种脂肪酸化合物的级分。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的组合物，其中，所述非极性级分包括一种或多种改性脂肪酸化合物。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种脂肪酸化合物或改性脂肪酸化合物为至少一种C18-脂肪酸化合物或至少一种改性C18-脂肪酸化合物；至少一种亚麻酸化合物；改性亚麻酸化合物或其衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是从所述至少一种植物材料中分离的单独组合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述乳酸发酵涉及至少一种乳酸菌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种植物材料的纤维材料已经从所述组合物中去除或基本上去除。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述植物材料是油菜物种和海藻的组合。
9.根据权利要求9所述的组合物，其中，所述植物材料包括至少10％(w/w)油菜物种和其余为海藻(因此至多90％(w/w)海藻；诸如至少20％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少30％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少40％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少50％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少60％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少70％(w/w)油菜物种和其余为海藻；诸如至少80％(w/w)油菜物种和其余为海藻；例如至少90％(w/w)油菜物种和其余为海藻。
10.一种抗炎物质，所述抗炎物质包括根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，用于治疗、减缓和/或预防哺乳动物的炎性疾病或疾患的用途。
11.根据权利要求10所述的抗炎物质，其中，所述抗炎物质提供对白介素-12(IL-12)和/或TNF-α的显著抑制和/或对IL-10的显著上调。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的抗炎物质，其中，所述炎性疾病或疾患选自慢性炎性相关疾病。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的抗炎物质，其中，所述炎性疾病或疾患选自由以下组成的组：糖尿病，如2型糖尿病；肥胖症；心血管疾病；类风湿性关节炎；骨关节炎；多发性硬化；动脉粥样硬化；硬皮病，例如***性硬化；狼疮；***性红斑狼疮(SLE)；(急性)肾小球肾炎；哮喘，诸如支气管哮喘；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；呼吸窘迫综合征(ARDS)；炎性肠病(例如，克罗恩病)；结肠炎(例如，溃疡性结肠炎)；血管炎；葡萄膜炎；皮炎；特应性皮炎(例如炎性皮炎)；鼻炎(变应性)；变应性结膜炎；重症肌无力；硬化性皮炎；结节病；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；幼年特发性关节炎；格雷夫斯病；细菌感染；舍格伦综合征和白塞病。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的抗炎物质，其中，相对于未处理的组织和/或未处理的哺乳动物，感染组织的IL-12活性和/或TNF-α活性可以被抑制至少30％；诸如至少40％；例如至少50％；诸如至少60％；例如至少70％；诸如至少80％；例如至少90％；诸如至少95％；例如至少98％。
15.根据权利要求13-14中任一项所述的抗炎物质，其中，相对于未处理的组织和/或未处理的哺乳动物，感染组织的IL-10活性可以被上调至少30％；诸如至少40％；例如至少50％；诸如至少60％；例如至少70％；诸如至少80％；例如至少90％；诸如至少95％；例如至少98％。
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