CN113717099B - 一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用 - Google Patents

一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用，涉及有机合成技术领域。含氮杂环化合物溴代反应的方法包括：将C‑H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂在添加剂存在的条件下进行反应；其中，添加剂为有机酸和有机碱中的至少一种；含氮杂环苄基季铵盐选自N‑苄基喹啉季铵盐和N‑苄基‑2‑苯基吡啶季铵盐中的至少一种。具有收率好、选择性高、原子经济性较佳的优点，适合于推广应用。溴代产物二溴喹啉化合物或者二溴吡啶类化合物以进一步经过偶联反应得到具有更大应用潜力的复杂化合物分子以及药物分子。

Description

一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用。
背景技术
溴代的含氮杂环化合物作为重要的结构骨架广泛的存在于药物分子，生物活性分子中。目前，最常用的方法是在高温下以氨基吡啶或喹啉为原料使用 POBr3或 Br2进行溴化反应。
但是，现有的制备方法其区域控制主要依赖于底物，且具有脱溴产物以及过度溴化等副反应。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用，旨在通过C-H活化的方式，直接在含氮杂环化合物上引入卤素溴原子，具有收率好、原子经济性较佳的优点。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，包括：
将C-H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂在添加剂存在的条件下进行反应；
其中，添加剂为酸和碱中的至少一种；
含氮杂环苄基季铵盐选自N-苄基喹啉季铵盐和N-苄基-2-苯基吡啶季铵盐中的至少一种。
第二方面，本发明还提供上述含氮杂环化合物溴代反应的方法在制备药物分子或生物活性分子中的应用；
优选地，将溴代反应之后得到的产物进偶联反应，偶联反应选自Heck偶联、Sonogashira偶联、Stille偶联、Suzuki–Miyaura偶联和Ullmann偶联中的至少一种。
本发明具有以下有益效果：通过采用C-H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂作为反应底物，在有机酸或有机碱存在的条件下，发生溴代反应得到二溴取代的含氮化合物。本发明实施例中的溴代方法具有收率好、选择性高、原子经济性较佳的优点，适合于推广应用。溴代产物二溴喹啉化合物或者二溴吡啶类化合物以进一步经过偶联反应得到具有更大应用潜力的复杂化合物分子以及药物分子。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1中Ⅱ-a核磁H谱；
图2为实施例2中Ⅱ-b核磁H谱；
图3为实施例2中Ⅱ-b核磁C谱；
图4为实施例3中Ⅱ-c核磁H谱；
图5为实施例3中Ⅱ-c核磁C谱；
图6为实施例4中Ⅱ-d核磁H谱；
图7为实施例4中Ⅱ-d核磁C谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，包括：将C-H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂在添加剂存在的条件下进行反应；其中，添加剂为酸和碱中的至少一种；含氮杂环苄基季铵盐选自N-苄基喹啉季铵盐和N-苄基-2-苯基吡啶季铵盐中的至少一种。
需要说明的是，通过对含氮化合物进行苄基活化，具体可以采用溴化苄试剂等进行活化，得到对应的季铵盐的同时使C-H活化，在有机酸或有机碱存在的条件下能够促进溴代反应进行，提高产物的收率。
具体地，含氮杂环苄基季铵盐是由含氮杂环化合物与溴化苄进行活化反应得到；活化反应温度为55-65℃，反应时间为24h-36h。该步骤为现有工艺，通过溴化苄的活化得到季铵盐的同时使C-H活化。
进一步地，含氮杂环苄基季铵盐的结构式为：
Figure SMS_1
或/>
Figure SMS_2
；
结构式中，R1选自氢、C1~C6烷基、卤素和喹啉环中的任一种，R1的数量为1~3个；R2的结合位点为苯环上余下5个未结合位点中的至少一个；R2选自氢、C1~C6烷基和卤素中的任意一种。
具体地，C1~C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。R1和R2的结合位点不限，苄胺衍生物可以是单取代也可以是多取代，取代的位点可以是邻位、间位或对位。值得注意的是，由于苄胺衍生物的烯基化发生在邻位，因此在取代基的数量为多个时，至少要有一个邻位处于未取代状态。
在一些实施例中，含氮杂环苄基季铵盐选自以下化合物中的至少一种：
Figure SMS_3
、/>
Figure SMS_4
、/>
Figure SMS_5
、/>
Figure SMS_6
、/>
Figure SMS_7
。
具体地，含氮杂环苄基季铵盐可以为一种或几种，以上几种化合物均适合于本发明实施例中的溴代方法。含氮化合物的来源广泛，廉价易得，通过一步苄基活化反应即可得到对应的苄基季铵盐衍生物。
进一步地，溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮中的至少一种；优选为溴代丁二酰亚胺。溴代试剂采用溴代丁二酰亚胺为宜，相比于其他溴代试剂产品的收率能够进一步提高。
具体地，N-溴代丁二酰亚胺的结构式为：
Figure SMS_8
。
在一些实施例中，含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂的摩尔比为1:1.5-2.5；优选为1:1.8-2.2。具体地，含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂的摩尔比可以为1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5等，也可以为以上相邻比例值之间的任意值。通过控制反应底物的用量比，能够充分反应，提高产品收率。
在一些实施例中，添加剂为有机酸，采用有机酸相比于有机碱能够进一步提高产品的收率，二者反应机理可能有所差异。具体地，添加剂选自苯甲酸和2-氟苯甲酸中的至少一种，可以为一种或两种。
进一步地，添加剂与含氮杂环苄基季铵盐的摩尔比为0.4-0.6:1，如0.4:1、0.5:1、0.6:1等，添加剂的用量对于提高收率作用较大，若添加剂的用量过少则收率不理想，若用量过大则收率也没有进一步的提升。将添加剂的用量控制在本发明实施例所限定的范围内能够使收率较高，且选择性较好。
进一步地，含氮杂环苄基季铵盐与溴代丁二酰亚胺是在有机溶剂中进行反应，有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，有机溶剂为1，2-二氯乙烷。发明人对有机溶剂进行了优化，采用1，2-二氯乙烷作为溶剂能够进一步提高产品收率。
进一步地，含氮杂环苄基季铵盐与N-溴代丁二酰亚胺的反应温度为90-100℃，反应时间为4-16h。具体地，反应温度可以为90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃等，也可以为以上相邻温度值之间的任意值；反应时间可以为4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h等，也可以为以上相邻时间值之间的任意值。
需要说明的是，发明人对反应温度进行了优化，若反应温度过低则可能是由于C-H活性低，导致产品的收率低；若反应温度过高则会容易脱苄基而失活。
需要补充的是，本发明实施例中所提供的溴代方法所得到的产物的结构式为：
Figure SMS_9
、/>
Figure SMS_10
。
本发明实施例还提供含氮杂环化合物溴代反应的方法在制备药物分子或生物活性分子中的应用，可以将反应后得到的产物进行进一步偶联反应得到具有更大的应用潜力的复杂化合物分子以及药物分子。
具体地，偶联反应选自Heck偶联、Sonogashira偶联、Stille偶联、Suzuki–Miyaura偶联和Ullmann偶联中的至少一种。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
需要说明的是，以下实施例中含氮杂环苄基季铵盐是由含氮杂环化合物与溴化苄进行活化反应得到；活化反应温度为60℃，反应时间为30h。
实施例1
本实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其反应式为：
Figure SMS_11
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25 mL的反应试管中加入磁子、N-苄基-5-硝基喹啉季铵盐I-a(0.1 mmol, 29.9mg)、N-溴代丁二酰亚胺(0.2 mmol, 34.8mL)、苯甲酸 (0.05 mmol, 6.1mg)、二氯乙烷(1.5mL)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌4 h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10 mL的蒸馏水，然后用30 mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3，6-二溴喹啉II-a（白色固体，产率74%）。
3，6-二溴喹啉II-a的表征见图1，具体如下：
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0,2.2 Hz, 1H)。
实施例2
本实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其反应式为：
Figure SMS_12
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25 mL的反应试管中加入磁子、N-苄基-2-（萘基-1-基）吡啶季铵盐I-c(0.1 mmol, 37.5mg)、N-溴代丁二酰亚胺(0.2 mmol, 34.8mL)、对氟苯甲酸 (0.05mmol, 6.1 mg)、二氯乙烷(1.5mL)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌4 h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10 mL的蒸馏水，然后用30 mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3，5-二溴-6-（萘基-1-基）吡啶II-b（白色固体，产率55%）。
3，5-二溴-6-（萘基-1-基）吡啶II-b的表征见图2和图3，具体如下：
白色固体，熔点85-87 ℃。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz,1H), 7.94 (ddt, J = 13.5, 8.3, 0.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 –7.36 (m, 4H)。
13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 157.1, 149.1, 142.6, 136.4, 133.6,130.8, 129.4, 128.5, 127.0, 126.6, 126.1, 125.1, 122.2。
HRMS(ESI) m/z: calcd for C15H10Br2N+[M + Na]+: 361.9175. found:361.9176。
实施例3
本实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其反应式为：
Figure SMS_13
具体的操作步骤为：
在空气中，向一个25 mL的反应试管中加入磁子、N-苄基-2-苯基吡啶季铵盐I-d(0.1 mmol, 32.5mg)、N-溴代丁二酰亚胺(0.2 mmol, 34.8mL)，2-氟苯甲酸 (0.05 mmol,7.0 mg), 二氯乙烷(1.5mL)。然后塞上橡胶塞，在100℃油浴中加热搅拌16 h。反应完成后，将反应体系冷却至室温，用垫有硅藻土的玻砂漏斗过滤，并用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，加入10 mL的蒸馏水，然后用30 mL的乙酸乙酯分3次萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，选用石油醚/乙酸乙酯为流动相，采用快速硅胶柱色谱纯化得到3，5-二溴-2-苯基吡啶II-c（白色固体，产率65%）。
3，5-二溴-2-苯基吡啶化合物II-c的表征见图4和图5，具体如下：
白色固体，熔点90-92 ℃。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 – 7.61 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 3H)。
13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 156.69, 149.09, 143.12, 138.49,129.21, 129.09, 128.10, 119.83, 118.78。
HRMS(ESI) m/z: calcd for C11H8Br2N+[M + Na]+: 311.9018. found:311.9019。
实施例4
本实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其反应式为：
Figure SMS_14
其制备步骤与实施例2相同，产率为34%，3，5-二溴-2-(对甲基)吡啶化合物II-d的表征见图6和图7，具体如下：
白色固体，熔点98-100 ℃。
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 – 7.05 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)。
13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 156.68, 149.04, 143.08, 139.14,135.64, 129.17, 128.80, 119.77, 118.47, 21.42。
HRMS(ESI) m/z: calcd for C12H10Br2N+[M + Na]+: 325.9175. found:325.9177。
实施例5
本实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其反应式为：
Figure SMS_15
其制备步骤与实施例2相同，产率为55%，3，5-二溴-2-(对氟甲基)吡啶化合物II-f的表征如下：
白色固体，熔点105-107 ℃。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75 – 7.62 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 163.18 (d, J = 249.3 Hz), 155.6,149.1, 143.2, 134.5, 131.3 (d, J = 8.5 Hz), 119.7, 118.9, 115.2 (d, J = 21.7Hz)。
HRMS (ESI) m/z: calcd for C11H7Br2FN+[M + Na]+: 329.8924. found:329.8925。
对比例1
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：N-溴代丁二酰亚胺替换为等量的二溴海因。
结果显示，产品收率为30%。
对比例2
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：N-溴代丁二酰亚胺替换为等量的1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮。
结果显示，产品收率为10%。
对比例3
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：二氯乙烷替换为等量的丙酮。
结果显示，产品收率为15%。
对比例4
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：二氯乙烷替换为等量的甲基叔丁基醚。
结果显示，产品收率为10%。
对比例5
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：苯甲酸替换为等量的KHF2。
结果显示，产品收率为35%。
对比例6
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：苯甲酸替换为等量的NaHSO3。
结果显示，产品收率为41%。
对比例7
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为110℃。
结果显示，产品收率为60%。
对比例8
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为90℃。
结果显示，产品收率为65%。
对比例9
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为80℃。
结果显示，产品收率为55%。
对比例10
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为60℃。
结果显示，产品收率为45%。
对比例11
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为40℃。
结果显示，产品收率为40%。
对比例12
本对比例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，与实施例1的区别仅在于：反应温度为25℃。
结果显示，产品收率为25%。
综上所述，本发明实施例提供一种含氮杂环化合物溴代反应的方法及应用，通过采用C-H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂作为反应底物，在有机酸或有机碱存在的条件下，发生溴代反应得到二溴取代的含氮化合物。本发明实施例中的溴代方法具有收率好、选择性高、原子经济性较佳的优点，适合于推广应用。经过Heck偶联、Sonogashira偶联、Stille偶联、Suzuki–Miyaura偶联、Ullmann偶联反应进一步得到具有更大的应用潜力的复杂化合物分子以及药物分子。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，包括：
将C-H活化的含氮杂环苄基季铵盐与溴代试剂在添加剂存在的条件下进行反应；
所述溴代试剂选自溴代丁二酰亚胺、二溴海因、1,3,5-三溴-1,3,5-噻嗪烷-2,4,6-三酮中的至少一种；
所述添加剂选自苯甲酸和2-氟苯甲酸中的至少一种；
所述含氮杂环苄基季铵盐选自以下化合物中的至少一种：
Figure QLYQS_1
、/>
Figure QLYQS_2
、/>
Figure QLYQS_3
、/>
Figure QLYQS_4
、/>
Figure QLYQS_5
；
所述含氮杂环苄基季铵盐为
Figure QLYQS_6
时，对应的溴代反应产物为/>
Figure QLYQS_7
；
所述含氮杂环苄基季铵盐为
Figure QLYQS_8
时，对应的溴代反应产物为/>
Figure QLYQS_9
；
所述含氮杂环苄基季铵盐为
Figure QLYQS_10
时，对应的溴代反应产物为/>
Figure QLYQS_11
；
所述含氮杂环苄基季铵盐为
Figure QLYQS_12
时，对应的溴代反应产物为/>
Figure QLYQS_13
；
所述含氮杂环苄基季铵盐为
Figure QLYQS_14
时，对应的溴代反应产物为/>
Figure QLYQS_15
。
2.根据权利要求1所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述含氮杂环苄基季铵盐是由含氮杂环化合物与溴化苄进行苄基活化反应得到。
3.根据权利要求2所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，苄基活化反应的溶剂为丙酮，反应温度为55-65℃，反应时间为24h-36h。
4.根据权利要求1所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述溴代试剂为溴代丁二酰亚胺。
5.根据权利要求4所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述含氮杂环苄基季铵盐与所述溴代试剂的摩尔比为1:1.5-2.5。
6.根据权利要求5所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述含氮杂环苄基季铵盐与所述溴代试剂的摩尔比为1:1.8-2.2。
7.根据权利要求4所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述含氮杂环苄基季铵盐与所述溴代丁二酰亚胺的反应温度为90-100℃，反应时间为4-16h。
8.根据权利要求4所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述添加剂与所述含氮杂环苄基季铵盐的摩尔比为0.4-0.6:1。
9.根据权利要求4所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述含氮杂环苄基季铵盐与所述溴代丁二酰亚胺是在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法，其特征在于，所述有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
11.权利要求1-10中任一项所述的含氮杂环化合物溴代反应的方法在制备药物分子或生物活性分子中的应用。
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