CN113694125A - 一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中医药技术领域，公开了一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液及制备方法，所述益肾口服液有效成分包括，按质量份数计，由生地100份、熟地100份、锁阳100份、续断100份、沙苑子100份、菟丝子150份、煅钟乳石150份、制女贞子100份、桑葚100份、炒白术100份、制何首乌100份、菊花100份、地骨皮100份、车前子100份、石菖蒲100份、制远志45份、细辛24份、怀牛膝100份组成。所述益肾口服液的制备方法简洁，药理包容性强；所述益肾口服液抗动脉粥样硬化应用包括：分组、检测、评价，本发明益肾口服液干预可减小动脉粥样硬化患者CIMT值和颈动脉斑块面积，有显著的抗动脉粥样硬化作用。

Description

一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液及制备方法

技术领域

本发明属于中医药技术领域，尤其涉及一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液及制备 方法。

背景技术

目前冠心病、高血压等心脑血管疾病在我国发病率逐年增加。研究表明，冠心病、高血 压等心脑血管疾病的发生均与动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)关系密切。动脉粥样 硬化主要由于内皮损伤后，出现一系列炎症反应和复杂的内皮功能紊乱，其具体发病机制复 杂，由多种危险因素所致，是导致心脑血管疾病的重要原因。AS发病机制迄今仍未完全明了， 大量基础研究已证实AS的发生与发展是炎症因子，多种细胞，免疫反应，遗传基因等多种因 素共同参与，共同作用的结果。

临床研究主要致力于动脉粥样硬化检测新技术的开发和抗动脉粥样硬化新药的研制。在 临床形态学检测方面，数字减影动脉造影(DSA)作为诊断CAS的“金标准”，其准确性得到 广泛认可。但DSA存在创伤性，且价格昂贵，近年来发展迅速的无创检查主要有超声、CT血 管造影和磁共振血管造影，指标包括颈动脉内膜中层厚度、斑块总面积等。有研究证实采用 超声技术分析颈动脉粥样硬化斑块，对冠心病患者进行辨证分型上是有间接帮助的。也有研 究表明核磁共振多序列扫描对管腔狭窄、斑块性质乃至炎症程度均可作出准确的评估。血管 功能评价指标主要有脉搏速率(PMV)、ABI、内皮功能等。西医治疗上有：强效降脂治疗、 抗血栓和抗凝治疗、介入及手术治疗方法，疗效虽肯定但也有其局限性。如大剂量降脂药物 引起肝损，横纹肌的溶解等，因而临床应用中经常会遇到阻碍。对药物治疗靶点的研究集中 在对血脂代谢、炎症因子、内皮功能信号转导通路上。

中医并无动脉粥样硬化病名，多把AS归为“痰浊”、“血瘀”、“心痛”、“胸痹”、 “脉痹”等范畴，其本虚标实的基本病机为大家所认可，多由饮食不节、七情内伤、劳逸失 常、年老体虚、外邪等引起，且各种病因之间又可相互影响，本身脏腑、气血虚衰，进而导 致痰湿、血瘀、毒邪等病理产物壅堵脉道，最终导致动脉粥样硬化的发生。中医药在AS的大 量研究结果已表明中医药具有广阔前景，中药单体如三七总甙、川芎嗪、水蛭素、大蒜素、 丹参、穿心莲内酯等具有抗AS的作用。中药方剂及中成药在抗AS的临床研究亦不在少数。

有医家认为应以“脉劳”为基础论治AS，《脉经》云：“脉来弦者为中虚”；《证治汇补》亦云：“劳脉或大或弦”。倡导随增龄而致脏腑“精血虚衰”是机体衰老的根源，补益 肾中精血是“还精”的重要方法，形成了以此为基础的“还精”学说。“益肾口服液(“还 精煎”院内制剂名)是姚培发、林水淼、赵伟康教授等1984年基于“精血虚衰”的理论基础 上，通过补益精血的方法来延缓衰老所研制的中药复方。本课题拟在“还精”学术思想的指 导下，从血管老化的角度，拟通过对益肾口服液进行较***的临床有效性和安全性再评价， 探讨补肾法对颈动脉粥样硬化的影响。探索治疗动脉粥样硬化的新方法，进一步推动名老中 医学术思想的传承和中医药研究的创新。

通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：

(1)现有治疗动脉粥样硬化的药物以降脂类西药为主，存在一定的肝损和肌损，影响 了部分临床应用和依从性。

(2)现有的治疗动脉粥样硬化的药物与其他的从辅药物之间存在药物冲突，并且存在 副作用，在治疗动脉粥样硬化时可能会引发其他的迸发症。

(3)现有抗动脉粥样硬化的中医药治疗多从“痰瘀”入手，但我们认为痰瘀时标，正虚是本。衰老导致了脏腑功能的减退，使正常运行的体液和血液病理性停聚产生了痰瘀。动脉粥样硬化是一种血管老化，与增龄相关，当从抗衰老入手，补肾是抗衰老最直接、最有效的方法。

解决以上问题及缺陷的难度为：AS的进展与高龄、肥胖、脂质代谢异常、高血压病、糖 尿病、高尿酸血症等因素密切相关，亦与生活环境、不良生活习惯等有所联系。中医治疗尚 需要大规模和长时间的循证研究。

解决以上问题及缺陷的意义为：

现有技术在解决中老年原发性高血压及头晕、心悸、神疲乏力、腰酸、失眠等病症在临 床治疗效果显著性不强，所需疗程时间长，并且制药成本高昂，在快节奏的生活节奏中，疗 效时长较长的药物已经不适用于现今的治疗方案。

本发明提供的益肾口服液，具有补肾填精、祛病延年的功效，可适用于中老年原发性高 血压及头晕、心悸、神疲乏力、腰酸、失眠等病症。

1.同时，本发明还在“还精”学术思想的指导下，从血管老化的角度，通过对益肾口服 液进行较***的临床有效性和安全性再评价，为治疗动脉粥样硬化提供新的思路和方法，同 时更好地传承和推广名老中医的学术思想和诊疗经验，推进中医药的传承与创新。

发明内容

本发明的目的是针对解决上述现有技术存在的问题，提供一种专用于抗动脉粥样硬化的 益肾口服液及制备方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种专用于抗动脉粥样硬化的 益肾口服液包括以下组分，按质量份数计：由生地100-150份、熟地100-150份、锁阳100-150 份、续断100-150份、沙苑子100-150份、菟丝子100-150份、煅钟乳石100-150份、制女贞子 100-150份、桑葚100-150份、炒白术100-150份、制何首乌100-150份、菊花100-150份、地 骨皮100-150份、车前子100-150份、石菖蒲100-150份、制远志45-70份、细辛24-60份、怀 牛膝100-150份组成。

优先的，包括以下组分，按质量份数计：由生地100-130份、熟地100-130份、锁阳100-130 份、续断100-130份、沙苑子100份-130、菟丝子130-150份、煅钟乳石130-150份、制女 贞子100-130份、桑葚100-130份、炒白术100-130份、制何首乌100-130份、菊花100-130份、地骨皮100-130份、车前子100份-130、石菖蒲100-130份、制远志45-60份、细辛24-50份、怀牛膝100-120份组成。

优先的，包括以下组分，按质量份数计：由生地100份、熟地100份、锁阳100份、续断100份、沙苑子100份、菟丝子150份、煅钟乳石150份、制女贞子100份、桑葚100份、 炒白术100份、制何首乌100份、菊花100份、地骨皮100份、车前子100份、石菖蒲100 份、制远志45份、细辛24份、怀牛膝100份组成。

本发明还提供一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液的制备方法，包括以下步骤：

(1)根据配比，将生地、熟地、锁阳、续断、沙苑子、菟丝子、煅钟乳石、制女贞子、 桑葚、炒白术、制何首乌、菊花、地骨皮、车前子、石菖蒲、制远志、细辛和怀牛膝分别加 10倍量和8倍量水进行煎煮二次，煎煮时间分别为1小时和0.5小时，然后对两次煎煮分别 过滤，并合并滤液，静置24小时；

(2)离心，取上清液，浓缩至相对密度为1.06(20℃)；

(3)加入2倍量乙醇，且边加边搅拌，静置48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06(20℃)，加入5g活性炭，搅拌均匀，冷藏48小时；

(4)离心，取上清液再冷藏48小时，滤过，滤液煮沸30分钟，加入蔗糖240g及苯甲酸钠1g，羟苯乙酯0.1g，加水至1000ml，搅匀，分装，灭菌，即完成制备。

本发明的另一目的在于提供一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液的应用，所述抗动 脉粥样硬化益肾口服液的应用包括以下步骤：

(1)分组：将122例肾精亏虚型CAS的受试者随机分为两组，每组样本量为61例，对照 组给予辛伐他汀片，治疗组给予益肾口服液，疗程为6个月。

(2)检测：分别于治疗前及治疗6个月后，对两组患者血管结构：颈动脉内中膜厚度(Carotid intima-media thickness，cIMT)、斑块面积，血管功能：踝臂指数(AnkleBrachial Index，ABI)、肱踝脉搏波传导速度(brachial-ankle Pulse Wave Velocity，baPWV)， 内皮功能：一氧化氮(Nitric Oxide，NO)、血管紧张素II(Angiotensin II，AngII)， 脂代谢，中医证候积分以及终点事件发生率等疗效指标进行观察，统计分析其临床有效性， 同时对心电图、肝肾功能、三大常规、血糖、肌酸激酶、不良反应等安全性指标进行观察， 对其安全性进行评价。

(3)评价：治疗后，益肾口服液组IMT、斑块面积较前降低(P<0.05)。辛伐他汀组 高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)较前降低(P<0.05)，益 肾口服液组HDL-C较前升高(P<0.05)，且高于辛伐他汀组(P<0.01)。两组总胆固醇(TotalCholesterol，TC)均较治疗前降低(P<0.05)，辛伐他汀组TC较益肾口服液组低(P<0.05)。益肾口服液组中医证候改善有效率(80.70％)明显高于辛伐他汀组(22.41％)(P<0.01)。益肾口服液组次要终点事件发生率更低(P<0.05)。治疗前后，两组间各安全性指标比较 均无差异(P>0.05)。

结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：

1.本发明能够节血脂代谢，降低胆固醇，尤其在升高HDL-C方面与辛伐他汀组相比具 有显著优势。能有效改善中医证候。无明显不良反应，安全性好，并且本发明提供的益肾口 服液，具有补肾填精、祛病延年的功效，可适用于中老年原发性高血压及头晕、心悸、神疲 乏力、腰酸、失眠、肾气不足，心脾两虚所致的腰膝酸软，神疲乏力，食欲不振，大便溏薄，失眠多梦等病症，具有可增强增强体质，抗疲劳、抗衰老等多种药理作用。

2.与同类药物相比，本发明口服液，使用方便，制作工艺简单，成本低，并且无毒副作 用。

3、通过研究证明，本发明的益肾口服液能降低cIMT、缩小斑块面积，在血管结构方面 具有限制CAS发展的作用。能调节血脂代谢，降低胆固醇，尤其在升高HDL-C方面与辛伐他汀组相比具有显著优势。能有效改善中医证候。

附图说明

图1是本发明实施例提供的两组间肝肾功能异常情况比较；

图2是本发明实施例提供的两组间血糖、肌酸激酶异常情况比较；

图3是本发明实施例提供的两组间血常规异常情况比较；

图4是本发明实施例提供的两组间尿常规异常情况比较；

图5是本发明实施例提供的两组间粪常规异常情况比较；

图6是本发明实施例提供的两组间心电图情况比较；

图7是本发明实施例提供两组治疗前后QIMT(mm)比较；

图8是本发明实施例提供的两组斑块面积(cm2)比较；

图9是本发明实施例提供的两组baPWV(cm/s)比较；

图10是本发明实施例提供的两组ABI比较；

图11是本发明实施例提供的两组NO(umol/L)比较；

图12是本发明实施例提供的两组AngII(ng/ml)比较；

图13是本发明实施例提供的两组TG(mmol/L)比较；

图14是本发明实施例提供的两组TC(mmol/L)比较；

图15是本发明实施例提供的两组LDL-C(mmol/L)比较。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明技术 方案进一步说明。需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、 后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况 等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。

另外，在本发明中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相 互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之 内。

实施例：如图1-15所示，针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种专用于抗动脉 粥样硬化的益肾口服液，下面结合附图对本发明作详细的描述。

专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液，按质量份数计，由生地100份、熟地100份、锁 阳100份、续断100份、沙苑子100份、菟丝子150份、煅钟乳石150份、制女贞子100份、 桑葚100份、炒白术100份、制何首乌100份、菊花100份、地骨皮100份、车前子100份、 石菖蒲100份、制远志45份、细辛24份、怀牛膝100份组成。

上述益肾口服液的制备方法包括以下步骤：

(1)以上十八味，分别加10倍量和8倍量水煎煮二次，第一次1小时，第二次0.5小时，分别滤过，合并滤液，静置24小时；

(2)离心，取上清液，浓缩至相对密度为1.06(20℃)；

(3)加入2倍量乙醇，边加边搅拌，静置48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06(20℃)，加入5g活性炭，搅拌均匀，冷藏48小时；

(4)离心，取上清液再冷藏48小时，滤过，滤液煮沸30分钟，加入蔗糖240g及苯甲酸钠1g，羟苯乙酯0.1g，加水至1000ml，搅匀，分装，灭菌，即得。

益肾口服液抗肾精亏虚型动脉粥样硬化有效性和安全性评价：

1、“益肾口服液”(“还精煎”院内制剂名)是姚培发、林水淼、赵伟康教授等1984 年基于“精血虚衰”的理论基础上，通过补益精血的方法来延缓衰老所研制的中药复方。1986年实现成果转让，由上海黄山制药厂正式投产。“还精煎”由地黄、首乌、锁阳、菟丝子、 牛膝、潼蒺藜等18味中药组成，方中所取之药皆为补益精血，阴阳双补之品，符合叶天士 “下元精血暗亏……温养宜柔”的学说。且方中不用人参、黄芪益气药和鹿角、动物胶等类 名贵药材，有利于推广、价廉的优点。益肾口服液是“还精煎”在上海中医药大学附属龙华 医院的院内制剂用名，已在临床使用多年，疗效确切安全，吸引了大批患者。本发明在60 例预初分析中，益肾口服液联合普伐他汀能有效的减小颈动脉斑块总面积，降低颈动脉粥样 硬化患者CRP、Lp(a)，升高HDL-C，效果优于单用普伐他汀。并且，益肾口服液在整个试 验过程中未见明显不良反应。

本发明在“还精”学术思想的指导下，从血管老化的角度，通过对益肾口服液进行较系 统的临床有效性和安全性再评价，为治疗动脉粥样硬化提供新的思路和方法，同时更好地传 承和推广名老中医的学术思想和诊疗经验，推进中医药的传承与创新。

2、技术关键

2.1内容

(1)通过对颈动脉超声检测内中膜厚度(cIMT)、斑块总面积观察益肾口服液对颈动 脉粥样硬化老年患者血管结构的影响。

(2)通过动脉硬化仪检测脉搏速率(PWV)、踝臂指数(ABI)，观察益肾口服液对颈动脉粥样硬化老年患者血管功能的影响。

(3)通过对一氧化氮(NO)、血管紧张素II(AngII)的检测观察益肾口服液对颈动脉粥样硬化老年患者血管内皮功能的影响。

(4)通过血脂检测观察益肾口服液对颈动脉粥样硬化老年患者脂代谢的影响。

(5)通过中医证候计分法评价益肾口服液对肾精亏虚型颈动脉粥样硬化老年患者的症 候改善疗效。

(6)通过急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、心肌梗死)、卒中、动脉血管重建术的发生率等硬终点的观察评价益肾口服液对动脉粥样硬化患者的疗效。

2.2试验设计：

采用配对随机平行对照开放试验方法，配对因素考虑性别、年龄别、疾病研究程度组间 均衡性。对照组给予辛伐他汀片，治疗组给予益肾口服液。取α＝0.05，β＝0.10，检验效能1-β＝0.90，根据预初和常规治疗有效率(予辛伐他汀片有效率为38.71％，益肾口服液有效 率为61.29％)，根据完全随机设计两样本率比较的样本量估计公式：

SPSS程序文件：COMPUTE n＝1641.4*((1.96+1.282)/((ARSIN(SQRT(0.6129)) *180/3.14159)-(ARSIN(SQRT(0.3871))*180/3.14159)))**2.

EXECUTE.

考虑到本研究采用配对随机平行对照开放试验，样本量可减少一半，同时考虑病例的脱 落率为20％，每组样本量为61例。因此，本研究共计需要病例数为122例，对照组61例， 治疗组61例。临床配对随机分配方案(由上海中医药大学预防医学教研室制定)。注意隐 藏随机方案，临床医生收集病例、化验人员、统计人员分别单独进行。

2.3病例选择

2.3.1病例来源：上海中医药大学附属龙华医院动脉粥样硬化专科门诊、老年科、脑病 科及心病科门诊和病房的AS患者。

2.3.2诊断标准：

(1)颈动脉硬化诊断标准：

参照《超声医学》第四版周围血管疾病中关于颈动脉粥样硬化的诊断标准。

颈动脉粥样硬化的超声分型：①血管内膜增厚：颈动脉内中膜厚度(intima-mediathickness，IMT)1.0-1.2mm；②管腔内粥样硬化斑块形成：管腔内-中膜局部***增厚，向腔内突出，IMT>I.2mm，但未造成管腔狭窄；③血管轻度狭窄：管腔狭窄程度20％-50％，无明显血流动力学改变；④管腔明显狭窄：50％<管腔狭窄<99％，明显血流动力学改变；⑤血管 完全闭塞，未见彩色血流通过。

(2)中医肾精亏虚诊断标准

参照高等医药院校教材《中医诊断学》第五版、《中药新药研究指导原则》。

主症：腰膝酸软、发脱齿摇、健忘、耳鸣、耳聋

次症：精神呆钝、足痿无力

舌脉：舌淡、脉弱

主症之中必须具备二项，次症必须具备一项再结合舌象、脉象即可诊断。

2.3.3纳入病例标准

(1)同意接受本临床试验，且符合颈动脉粥样硬化超声影像学诊断标准的患者；

(2)符合中医肾精亏虚诊断标准；

(3)年龄45岁以上；

(4)虽然服用调脂药物，但已经停药2周以上者；

(5)3个月内未接受过其他试验者。

2.3.4排除病例标准

(1)已知对试验成分药物过敏者。

(2)具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液或影响其生存的严重疾病。

(3)妊娠期、哺乳期妇女，精神疾病患者。

2.3.5剔除病例标准

(1)病例选择不符合纳入标准而被误入的病例。

(2)试验期间未按规定服药或资料不全等影响疗效判定者。

(3)疗程中患者自行服用了本方案禁止使用的其他中西药物，以致无法正确判定疗效 和安全性。

2.3.6病例脱落与处理

(1)脱落的定义：所有符合纳入标准并知情同意进入试验的患者，无论何时何因退出， 没有完成12周临床观察，称为脱落病例，脱落率不得超过10％。

(2)脱落病例的处理：对于任何脱落病例，必须填写脱落原因并保留观察表。发生不 良反应者应计入不良反应的统计；因效差而脱落者，按无效处理；用药不足1/2疗程者，不 记疗效；超过1/2的疗程者，记录最后一次服药时的疗效。

2.3.7中止试验标准

(1)出现严重不良反应或过敏反应者，根据医生判断应该停止临床试验者，即中止该 病例临床试验。

(2)用药过程中，病情加重，或出现严重的并发症，根据医生判断应该停止临床试验 改用其他治疗法者，即中止该病例临床试验。

(3)患者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向主管医生提出中止临床试验 的要求，可以中止该病例临床试验。

2.4治疗方案：

药品来源：益肾口服液由上海中医药大学附属龙华医院制剂室提供，10ml/支，由药剂 科进行药品质量控制。辛伐他汀片由默沙东制药公司生产，20mg/片。

分组及给药方法：将符合纳入标准的患者采用随机对照法分为两组：治疗组61例、对 照组61例。

治疗组：给予益肾口服液，用法为10ml/支，每次1支，每日三次。

对照组：给予辛伐他汀片，用法为20mg/片，每次1片，每日1次夜晚口服；

除试验用药外，观察期间禁止使用其它治疗颈动脉粥样硬化的中药和西药及与本病治疗 相关的其他治疗。合并疾病所须继续服用的药物，应与本疾病无关，同时记录合并用药的剂 量、用法、疗程以便统计和分析。

2.5观察指标：

一般资料：姓名、年龄、性别、合并用药情况、过敏史等。

体格检查：心率、血压、呼吸、体重，于治疗前、治疗后12周及24周分别记录。

依从性观察：能否按时、按量用药；是否自行服用其他药物。每月观察记录一次。

安全性观测：

(1)血、尿、大便常规，肝肾功能、血糖、肌酸激酶(CK)、心电图检查等，于治疗 前、治疗后12周及24周分别记录。

(2)随时观察和记录患者服药后出现的不良反应。

疗效性观测：分别于治疗前及治疗后24周进行检测并记录。

(1)血管结构检测：颈动脉超声检查颈动脉cIMT及粥样斑块面积。百胜魅力90专家版超声诊断仪，脉冲探头为10-13MHZ，由同一位熟练操作者使用同一仪器隐藏随机方案完成。

(2)血管功能检测：检测PWV、ABI，采用欧姆龙全自动动脉硬化测量仪，型号为BP-203RPE Ⅲ，由同一位熟练操作者使用同一仪器隐藏随机方案完成。

(3)血管内皮功能检测：

①内皮衍生舒张因子：NO的测定采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所 生产。

②内皮衍生收缩因子：AngII的测定采用放免法，试剂盒由北京生物技术研究所生产。

(4)血脂代谢检测：生化检测仪，型号7170，日立公司。

(5)中医证候积分：于治疗前、治疗后12周、24周根据中医证候计分表进行积分并记 录。

①中医证候计分表(参照《中药新药临床研究指导原则》)

主症：腰膝酸软、发脱齿摇、健忘、耳鸣、耳聋

次症：精神呆钝、足痿无力

注：主症分为无、轻、中、重四级，分别分计为0、2、4、6分，次症分为无、轻、中、 重四级，分别计分为0、1、2、3分。

②中医证候分级计分方法(参照《中药新药临床研究指导原则》)：

根据积分法判定中医症候疗效：

③中医证候疗效性判断标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)：

a.临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≧95％。

b.显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≧70％。

c.有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≧30％。

d.无效：临床症状、体征均为明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。

(6)完成24周临床观察后继续服药进行硬终点观察，最终比较两组平均服药时间、急 性冠脉综合症、急性脑血管意外等硬终点的发生率。

2.6统计分析

数据录入和数据管理采用EpiData软件和excel进行。数据分析采用SPSS18.0统计软 件，以P≤0.05表示差别有统计学意义。计量资料：若数据服从正态分布且方差齐，统计描 述采用表示，统计推断组间比较采用t检验，组间前后测量数据比较采用重复测量资料的方 差分析和多元方差分析；若不服从正态分布，统计描述采用中位数M，最小值(min)和最大 值(max)表示，统计推断组间比较采用秩和检验，组间前后观察数据比较采用广义估计方 程或混合效应模型。计数资料：采用频数、相对数、率表示，统计推断：若分析指标为无序 时采用χ2检验，分析指标为有序时采用秩和检验，双向有序属性不同的资料采用线性χ2检验、秩和检验等。多因素资料采用多元线性回归分析、Logistic回归分析等。

2.7结果分析

本课题结果表明，在益肾口服液治疗肾精亏虚型CAS受试者24周后，受试者QIMT、斑 块面积均较治疗前降低，较辛伐他汀组有明显差异。实验表明，益肾口服液在血管结构方面 具有限制颈动脉粥样硬化进一步发展的疗效，值得在临床上进一步的研究和推广。在研究过 程中，我们固定设备，固定检测医师，多次连续测量，取其平均值以减少检测误差。但本研 究仍存在一些不足：多普勒超声虽然能够提供斑块的面积大小、形态以及性质等方面的重要 信息，但对斑块新生血管的形成、纤维帽的完整性、表面破溃等情况并不明确，因而对其稳 定性的判断特异性不强。最近，超声造影技术(CEUS)、颈部PET/CT检查技术也被用于CAS 的检测。超声造影技术不但能可以供斑块形态学信息，还可以显示斑块血流灌注情况，PET/CT 更是能够对其炎症进行成分分析。这些新技术的运用，有助于从形态和功能两方面评价动脉 粥样硬化斑块，分析其稳定性，为临床研究提供更为全面的参考依据。然而，这些技术因检 查费用昂贵、有创性、可重复性低等局限性，尚未能广泛应用于CAS的检测。因此，期望在 今后研究中能够进行长时间、大样本量的动态追踪，采用更为先进手段对斑块积分、炎症成 分进行检测，对益肾口服液稳定斑块等作用进一步探究。

本发明同时检测baPWV和QIMT作为研究的观察指标，观察益肾口服液对AS患者血管功 能和血管结构的影响。结果显示，辛伐他汀片治疗6个月后，CAS患者的baPWV及ABI均无 明显改善。而益肾口服液组患者baPWV及ABI较治疗前有所下降，但无明显统计学差异。在 检测过程中，固定两名专业医师进行操作，对检测结果进行评定来减少测量误差。但由于本 研究样本量较小，重复测量次数少，且受不同危险因素、动脉狭窄程度及环境因素的影响， 可能对研究结果产生一定影响。期望在日后研究中进一步完善。

本实施例的优点在于：

1.在本发明中，组内治疗前后相比较，两组NO、AngII治疗前后差异均无统计学意义(P> 0.05)。两组间比较，治疗后，治疗组与对照组之间NO、AngII均无统计学意义(P>0.05)。 提示益肾口服液抗AS具体机制可能并不是通过调节NO、AngII而实现的。软脉煎与益肾口 服液均为林水淼教授“从肾论治”的方药组合，导师顾耘教授采用软脉煎治疗32例AS患者 的临床实验研究，对照组同样采用了辛伐他汀，疗程均为6个月，结果显示血清ET、NO、ET/NO 均未得到明显改善(P>0.05)，通过体内外实验证明，软脉煎调节内皮细胞功能可能是通过抑 制平滑肌细胞生存率、单核细胞趋化蛋白-1和血小板衍生生长因子A链的mRNA表达量来实 现的。

2.在本发明中益肾口服液全方从补肾入手，入选病例属肾精亏虚型，其保护内皮功能具 体作用机制仍需进一步通过体内外实验研究来证实，血管内皮功能相关因子与肾精亏虚证之 间的关系同样需要进一步探讨。

3.本实验研究结果显示，治疗6个月后，两组受试者血浆中的总胆固醇均较治疗前降低， 辛伐他汀组低于益肾口服液组。但益肾口服液治疗劲动脉粥样硬化患者6个月后，HDL-C较 治疗前升高，而辛伐他汀组HDL-C较治疗前降低。结果表明，益肾口服液具有调节脂代谢的 作用，尤其是升高HDL-C的作用显著，从而起到改善内皮功能、稳定斑块、降低心脑血管事 件发生率等一系列降脂以外的多效性。

本研究结果显示，益肾口服液在治疗血管结构方面具有限制CAS进一步发展的作用。能 够调节脂代谢，具有降低胆固醇的作用，尤其在升高HDL-C作用方面与辛伐他汀组相比具有 显著优势，临床安全性良好。

以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描 述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术 知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力， 所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些 典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指 出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改 进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。

Claims (4)

1.一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液，其特征在于，包括以下组分，按质量份数计：由生地100-150份、熟地100-150份、锁阳100-150份、续断100-150份、沙苑子100-150份、菟丝子100-150份、煅钟乳石100-150份、制女贞子100-150份、桑葚100-150份、炒白术100-150份、制何首乌100-150份、菊花100-150份、地骨皮100-150份、车前子100-150份、石菖蒲100-150份、制远志45-70份、细辛24-60份、怀牛膝100-150份组成。

2.根据权利要求1所述的一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液，其特征在于，包括以下组分，按质量份数计：由生地100-130份、熟地100-130份、锁阳100-130份、续断100-130份、沙苑子100份-130、菟丝子130-150份、煅钟乳石130-150份、制女贞子100-130份、桑葚100-130份、炒白术100-130份、制何首乌100-130份、菊花100-130份、地骨皮100-130份、车前子100份-130、石菖蒲100-130份、制远志45-60份、细辛24-50份、怀牛膝100-120份组成。

3.根据权利要求1所述的一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液，其特征在于，包括以下组分，按质量份数计：由生地100份、熟地100份、锁阳100份、续断100份、沙苑子100份、菟丝子150份、煅钟乳石150份、制女贞子100份、桑葚100份、炒白术100份、制何首乌100份、菊花100份、地骨皮100份、车前子100份、石菖蒲100份、制远志45份、细辛24份、怀牛膝100份组成。

4.根据权利要求1至3任意一项所述的一种专用于抗动脉粥样硬化的益肾口服液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)根据配比，将生地、熟地、锁阳、续断、沙苑子、菟丝子、煅钟乳石、制女贞子、桑葚、炒白术、制何首乌、菊花、地骨皮、车前子、石菖蒲、制远志、细辛和怀牛膝分别加10倍量和8倍量水进行煎煮二次，煎煮时间分别为1小时和0.5小时，然后对两次煎煮分别过滤，并合并滤液，静置24小时；

(2)离心，取上清液，浓缩至相对密度为1.06(20℃)；

(3)加入2倍量乙醇，且边加边搅拌，静置48小时，取上清液回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.06(20℃)，加入5g活性炭，搅拌均匀，冷藏48小时；

(4)离心，取上清液再冷藏48小时，滤过，滤液煮沸30分钟，加入蔗糖240g及苯甲酸钠1g，羟苯乙酯0.1g，加水至1000ml，搅匀，分装，灭菌，即完成制备。

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