CN113692306A - 基于胸腺嘧啶核酸碱基的***并嘧啶类及其制造方法 - Google Patents

基于胸腺嘧啶核酸碱基的***并嘧啶类及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种能够由核酸碱基胸腺嘧啶衍生的新型***并嘧啶类及其制造方法、通过该方法得到的各种生理活性物质、特别是抗肿瘤剂。一种由下述式(I)～(VIII)表示的***并嘧啶类化合物及该化合物的制造方法，式中，R表示氢原子、烷基或芳基。

Description

基于胸腺嘧啶核酸碱基的***并嘧啶类及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种能够由核酸碱基胸腺嘧啶或尿嘧啶衍生的新型***并嘧啶类化合物及其制造方法、及通过该方法得到的各种生理活性物质、特别是抗肿瘤剂。
背景技术
Heidelberger等人通过广泛的基础及临床研究确立氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶、5-FU)作为抗恶性肿瘤剂的评价，氟尿嘧啶为氟化嘧啶类的代谢拮抗剂及抗恶性肿瘤药(抗癌剂)，具有尿嘧啶的5位氢原子被氟原子取代的结构。自1990年代起实施氟尿嘧啶的前药化等改良，开发并市售有期待更高效果的药剂(内用药)。用于缓解胃癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、***、子宫体癌及卵巢癌等疾病的主观以及客观症状。此外，其还与其它抗癌剂或放射治疗并用于食道癌、肺癌及头颈部肿瘤等。所述现有的药剂及其代谢物抑制(代谢拮抗)核酸的合成，显示出抗肿瘤效果，但预测到很强的副作用等，因此，在对于使用所述药剂进行的治疗熟悉的医生的判断下进行治疗。作为副作用，已知有：脱水症状、重度肠炎、骨髓功能抑制、休克、过敏样症状、白质脑病、充血性心脏衰竭、心肌梗塞、静息型心绞痛、急性肾功能衰竭、间质性肺炎、肝功能障碍、黄疸、消化道溃疡、严重口腔炎、急性胰腺炎、伴有意识障碍的高氨血症、肝/胆道疾病(胆嚢炎、胆管坏死、肝实质损伤等)及手足综合症、嗅觉障碍等严重的副作用。
另一方面，已知在各种***并嘧啶中，具有[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶骨架的化合物容易在酸或碱存在下或热作用下产生Dimroth重排，从而生成更加稳定的[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶骨架的化合物(参见下述非专利文献1，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)，目前，合成了各种衍生物，并报道了腐草霉素的增强作用等(参见下述非专利文献2及3，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)。另外，关于能够由核酸碱基胸腺嘧啶衍生的***并嘧啶的8-甲基衍生物的结构异构体类，公报杂志中仅报道了3位具有取代基的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮类及2位具有取代基的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮类的衍生物，这些衍生物为该取代基是氢原子、甲基及苯基的化合物(参见下述非专利文献4，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:D.J.Brown and T.Nagamatsu编著Aust.J.Chem.,31,2505-15(1978)
非专利文献2:D.J.Brown and T.Nagamatsu等编著Aust.J.Chem.,31,397-404(1978)以及32,2713-26(1979)
非专利文献3:D.J.Brown and T.Nagamatsu等编著Aust.J.Chem.,32,2713-26(1979)
非专利文献4:T.Nagamatsu等编著Heterocycles,57,No.4,631-636(2002)
发明内容
发明要解决的课题
作为能够由核酸碱基胸腺嘧啶衍生的***并嘧啶的8-甲基衍生物的结构异构体类，虽然期待抗肿瘤活性等各种生理活性，但至今为止，尚未报道除所述化合物以外的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮类(I)及8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮类(II)化合物。另外，关于5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物(III)、能够由已知作为抗癌剂的5-氟尿嘧啶衍生的8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物(IV)、8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物(V)、8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物(VI)、8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物(VII)、及8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物(VIII)，尚未进行报道。
因而，本发明人等为了探索与作为强效抗癌剂的5-FU类缘化合物相比副作用更少，并且有效作用于癌干细胞的抗恶性肿瘤药，着眼于能够由胸腺嘧啶或5-FU衍生的双环***并嘧啶骨架，进行了合成研究。
因此，本发明要解决的课题的主要目的在于提供具有抗肿瘤作用的各种新型***并嘧啶衍生物。
用于解决课题的手段
本发明人等为了实现上述目的反复进行潜心研究，结果发现，具有特定的结构的***并嘧啶衍生物具有抗肿瘤作用，能够用作医药，从而实现了本发明。本说明书中，将对具有新型[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮骨架的化合物及作为重排异构体的[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮骨架的化合物、及类缘化合物类的制造及它们的抗肿瘤活性进行说明。
因此，根据本发明的形式，提供以下的[1]～[16]的形式。
[1]一种由下述通式(I)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式1]
Figure BDA0003267900860000031
式中，R表示烷基或芳基。
[2]一种由下述通式(II)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式2]
Figure BDA0003267900860000032
式中，R表示烷基或芳基。
[3]一种由下述通式(III)表示的5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物，
[化学式3]
Figure BDA0003267900860000033
式中，R表示芳基。
[4]一种由下述通式(IV)表示的8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式4]
Figure BDA0003267900860000041
式中，R表示氢原子、烷基或芳基。
[5]一种由下述通式(V)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物，
[化学式5]
Figure BDA0003267900860000042
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
[6]一种由下述通式(VI)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物，
[化学式6]
Figure BDA0003267900860000043
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
[7]一种由下述通式(VII)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物，
[化学式7]
Figure BDA0003267900860000051
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
[8]一种由下述通式(VIII)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物，
[化学式8]
Figure BDA0003267900860000052
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
[9]一种药物组合物，其含有选自由[1]～[8]所述的化合物构成的组中的至少一种化合物作为有效成分。
[10]一种抗肿瘤组合物，其含有选自由[1]～[8]所述的化合物构成的组中的至少一种化合物作为有效成分。
[11]一种选自由[1]～[8]所述的化合物构成的组中的至少一种化合物用于制造药物组合物的用途。
[12]一种肿瘤的治疗方法，其包括给药有效量的选自由[1]～[8]所述的化合物构成的组中的至少一种化合物。
[13]一种[1]、[2]、[4]、[5]或[7]中任一项所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：使醛腙化合物与氧化剂反应，得到***并嘧啶化合物。
[14]一种[2]或[8]所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：将[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶化合物在溶剂中加热，得到[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物。
[15]一种[3]所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：将***并嘧啶化合物的5位为氧代基的化合物在三氯氧磷中加热回流，得到***并嘧啶化合物的5位为氯基的化合物。
[16]一种[4]～[8]中任一项所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：使肼基化合物与原酸酯反应，得到***并嘧啶化合物。
发明效果
作为本发明的一种形式的***并嘧啶化合物，其具有癌细胞的增殖抑制活性，是一种氟化嘧啶类的代谢拮抗剂，是内置有临床上已用作抗恶性肿瘤剂的5-FU(5-氟尿嘧啶、尿嘧啶的5位氢原子被氟原子取代的结构)或核酸盐的胸腺嘧啶结构的缩合化合物，因此，包含作为本发明的一种形式的***并嘧啶化合物的组合物可以用作用于治疗各种肿瘤的抗肿瘤药(抗癌剂)。
具体实施方式
以下，对作为本发明的一种形式的***并嘧啶化合物、制造方法及包含该化合物的药物组合物的详细内容进行说明，但本发明的技术范围并不仅受本项目的事项限定，只要能够实现其目的，本发明可以采用各种形式。
在本说明书中，“肿瘤”只要是本技术领域中已知的含义的肿瘤，则不受特别限定，例如是指细胞克服生物体内的控制自主过度增殖而形成的组织块。
在本说明书中，抗肿瘤是指抑制构成肿瘤的细胞的增殖、抑制构成肿瘤的细胞的浸润、或者减弱或杀灭构成肿瘤的细胞。即，抗肿瘤作用是指上述的细胞增殖抑制等作用。
本发明的一种形式的***并嘧啶化合物由所述通式(I)～(VIII)表示，式中的R如上所定义。作为R表示的烷基，示例甲基、乙基、丙基、丁基等碳原子数1～7的具有直链或支链的低级烷基。另外，作为芳基，示例苯基及具有取代基的苯基。作为修饰苯基的取代基(以下，称为苯基取代基。)，示出卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、亚甲基二氧基、羟基、硝基、腈基或羧基，取代基的数量为1～5个。
若具体示例这种芳基，则可列举：苯基；甲基苯基、乙基苯基等具有碳原子数1～5的烷基的烷基苯基；甲氧基苯基、乙氧基苯基等具有碳原子数1～5的烷氧基的烷氧基苯基；二甲基氨基苯基、二乙基氨基苯基等具有碳原子数1～5的烷基氨基的烷基氨基苯基；氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基等卤代苯基；亚甲基二氧基苯基；羟基苯基；硝基苯基；氰基苯基；羧基苯基等。
芳基为下述通式(IX)表示的取代基，
[化学式9]
Figure BDA0003267900860000071
式中，X1～X5分别独立地表示选自由氢原子、卤素原子、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、亚甲基二氧基、羟基、硝基、腈基或羧基构成的组中的基团。
根据本发明的一种形式的***并嘧啶化合物，在细胞增殖抑制作用方面，R优选芳基，更优选苯基取代基为卤素原子、硝基或腈基的芳基。
作为本发明的一种形式的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-酮化合物(I)及8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-酮化合物(II)，可列举具有方案1中记载的官能团的化合物。方案1中所记载的Me表示甲基，Et表示乙基，Ph表示苯基。例如，4-MeO-C6H4表示4位上的甲氧基。以下，在本说明书中及上下文中也相同。
下面，对本发明的一种形式的化合物的合成法进行说明。
在通式(I)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物的取代基R为方案1中所记载的a-f、s及t所示的取代基的化合物4a-f,s,t、及通式(II)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物的取代基R为方案1中所记载的a-t所示的取代基的化合物5a-t中，R为烷基及芳基两者的***并嘧啶化合物的制造法不受特别限定，能够按照下面所示的反应式来合成(方案1)。
[化学式10]
Figure BDA0003267900860000081
Figure BDA0003267900860000082
方案1
方案1中，R表示乙基或芳基。
在本说明书中，MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，Ac表示乙酰基，Pb(OAc)4表示四乙酸铅，TFA表示三氟乙酸，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，并且，DMSO表示二甲基亚砜。
即，通过使化合物1与水合肼加热反应，得到方案1表示的肼基化合物2(第一工序)。接着，通过使该化合物2与各种醛反应，能够得到醛腙化合物3a-r(第二工序)。接下来，在三氟乙酸中向该化合物3a-f加入70％硝酸，在室温(20℃)～40℃的范围内施加氧化反应(路线i)，由此，能够分别得到作为对应的闭环化合物的3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物4a-c,f、以及化合物3d或3e在闭环的同时也产生硝基化而成的化合物4s及4t。再使化合物3b,d,e在室温下利用四乙酸铅进行氧化反应(路线ii)，由此，能够得到作为对应的闭环化合物的化合物4b,d,e(第三工序)。另一方面，将该化合物3a-r在DMF中于100℃或加热下回流(reflux)，由此，能够得到作为化合物4的重排化合物的2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5a-r(第四工序)。此外，通过将重排前的化合物4s,t在乙醇或DMSO中加热，也能够得到作为其对应的重排化合物的化合物5s,t(第五工序)。各方案及各工序中使用的氧化剂及溶剂只要能够得到目标化合物，则不受特别限定，能够按照各方案及各工序的反应适当选择。以下，对每一工序进行说明。
(第一工序)
该工序虽然已在公报杂志(T.Nagamatsu.,et al.,Heterocycles,57,No.4,631-636(2002)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)中进行过报道，但尚未报道详细的合成法。按照公知合成法(R.N.Castle,et al.,J.Heterocycl.Chem.,3,79(1966)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)合成化合物1，通过使得到的该化合物1与水合肼进行加热反应，得到肼基化合物2。
(第二工序)
化合物3a-r能够按照公知合成法(T.Nagamatsu.,et al.,Heterocycles,57,No.4,631-636(2002)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)来制备各种新型醛腙化合物3a-r。
在化合物2(4mmol)中使用R-CHO(式中，R表示乙基或芳基)表示的醛(4.8mmol)，并在甲醇的有机溶剂中，于室温搅拌下使其反应30分～2小时，得到化合物3a-r。
(第三工序)
在该工序中，路线i使用70％硝酸作为适当的氧化剂将化合物3a-f进行硝酸氧化，从而能够制备作为其对应的闭环化合物的化合物4a-c,f。另外，化合物3d和3e的氧化闭环化合物得到化合物4s,t，该化合物4s,t利用硝酸进行了硝基化。
硝酸氧化中所用的氧化剂只要为可以进行硝酸氧化的氧化剂，则不受特别限定，能够使用例如50％～70％的硝酸，优选为70％硝酸。氧化反应可以在冰醋酸、TFA等酸溶剂或包含这些的混合溶剂等溶剂中进行，优选在TFA中进行。反应温度只要为能够得到利用氧化而形成的闭环化合物的温度，则不受特别限定，优选为20℃～40℃。
另外，在第三工序中，路线ii能够在室温下使用四乙酸铅(氧化剂)氧化化合物3b,d,e，从而制备作为其对应的闭环化合物的化合物4b,d,e。路线i及路线ii的反应能够在例如如下所述的条件下进行。
(路线i)：向TFA中加入4-烷叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮或4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮3a-f(0.60mmol)和70％硝酸(0.66mmol)，分别在室温(20℃)～40℃下搅拌30分～3小时，由此，能够得到无色粉末状的目标化合物4a-c,f,s,t。
(路线ii)：向TFA中加入4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3b,d,e(0.60mmol)和四乙酸铅(0.72mmol)，分别在室温(20℃)下搅拌30分～1小时，由此，能够得到无色粉末状的目标化合物4b,d,e。
(第四工序)
作为化合物4的重排化合物的2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5a-r能够通过醛腙化合物3a-r在加热条件下使用氧化剂进行硝酸氧化来制备。
氧化剂只要为可以进行硝酸氧化的氧化剂，则不受特别限定，能够使用例如50％～70％的硝酸，优选为70％硝酸。溶剂只要为具有可以进行硝酸氧化的沸点的溶剂，则不受特别限定，优选为DMF。能够在例如如下所述的条件下进行。
(路线iii)：向DMF中加入4-烷叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮或4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3a-r(1mmol)和70％硝酸(1mmol)，分别在100℃或加热回流下加热搅拌1小时后，能够得到对应的目标化合物5a-r。
(第五工序)
再将化合物4s,t在EtOH或DMSO中加热之后，得到作为热重排化合物的化合物5s,t。第五工序的路线iv的反应能够在例如如下所述的条件下进行。
(路线iv)：向EtOH或DMSO中加入3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物4s,t(0.60mmol)，分别在室温(20℃)～100℃下搅拌2小时，也能够得到作为重排化合物的化合物5s,t。
通式(III)表示的化合物是通式(II)表示的***并[1,5-c]嘧啶化合物的5位的氧代基被氯基取代后的化合物。通式(III)表示的2-取代5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物6的制造法不受特别限定，能够按照下面所示的反应式来合成(方案2)。
[化学式11]
Figure BDA0003267900860000111
Figure BDA0003267900860000112
方案2
方案2中，R表示芳基。
本说明书中，POCl3表示三氯氧磷，另外NEt3表示三乙胺。
即，前述方案1中所合成的化合物5b,f,j,l,m分别溶解于三氯氧磷，并在三乙胺存在下进行加热回流，由此能够得到氯化合物6b,f,j,l,m。以下，对该工序进行说明。
(第六工序)
向POCl3(10mL)中加入2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5b,f,j,l,m(1.3mmol)和三乙胺(4mL)，加热回流一晩，在冰冷下一点点加入水，分解未反应的POCl3之后，用CH2Cl2(二氯甲烷)萃取，从而能够得到对应的无色粉末状或针状结晶的氯化合物6b,f,j,l,m。
另一方面，通式(IV)表示的化合物是通式(II)表示的***并[1,5-c]嘧啶化合物的8位的甲基被氟基取代后的化合物。通式(IV)表示的2-取代8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9的制造法不受特别限定，能够按照下面所示的反应式来合成(方案3)。
[化学式12]
Figure BDA0003267900860000121
Figure BDA0003267900860000122
方案3
方案3中，R表示氢元素、烷基或芳基。
本说明书中，RC(OEt)3表示原酸酯。
即，按照已知合成方法(V.Uchytilova,et al.,Collection of Czechoslovak Chem.Communications,40(8),2347(1975)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)合成化合物7，并使其与各种芳香醛反应，由此能够得到4-芳基甲叉基肼基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮化合物8d-g(第七工序)。在DMF中向该肼基化合物7加入各种原酸酯并加热搅拌之后，能够得到8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9a及作为其的2-烷基衍生物的化合物9b,c(第八工序)。另一方面，在DMF中向该醛腙化合物8d-g加入70％硝酸(氧化剂)并加热之后，能够得到作为其对应的氧化闭环重排化合物的2-芳基-8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9d-g(第九工序)。以下，对每个工序进行说明。
(第七工序)
向MeOH(12mL)中加入5-氟-4-肼基嘧啶-2(1H)-酮化合物7(2.08mmol)和合适的芳香醛(2.70mmol)，在室温下搅拌2小时，能够得到对应的无色粉末状或针状结晶的醛腙化合物8d-g。
(第八工序)
只要能够得到目标化合物，则各工序中所使用的原酸酯不受特别限定，能够使用例如烷氧基为甲基或乙基的物质。例如第八工序能够在如下条件下进行。向DMF(10mL)中加入5-氟-4-肼基嘧啶-2(1H)-酮化合物7(1.39mmol)和适当的三乙基原酸酯(1.81mmol)，加热回流1小时，反应后，减压下蒸馏去除溶剂之后，能够得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物9a-c。
(第九工序)
向DMF(6mL)中加入4-芳基甲叉基肼基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮化合物8d-g(0.80mmol)和70％硝酸(1.10mmol)，加热回流2小时，反应后，减压下蒸馏去除溶剂之后，能够得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物9d-g。
此外，通式(V)表示的化合物是通式(I)表示的***并[4,3-c]嘧啶化合物的5位的氧代基被硫代氧代基取代后的3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物。另外，通式(VI)表示的化合物是通式(II)表示的***并[1,5-c]嘧啶化合物的5位的氧代基被硫代氧代基取代后的2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物。通式(V)的取代基R为方案4中所记载的a,b所示的取代基的化合物13a,b、及通式(VI)的取代基R为方案4中所记载的a-c所示的取代基的化合物14a-c的制造法不受特别限定，能够按照下面所示的反应式来合成(方案4)。
[化学式13]
Figure BDA0003267900860000141
Figure BDA0003267900860000142
方案4
方案4中，R表示氢原子、甲基或苯基。
首先，按照已知合成方法(R.N.Castle,et al.,J.Heterocycl.Chem.,3,79(1966)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)合成起始物质5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二硫酮化合物10，向加入乙醇中的该化合物10中加入水合联氨并加热回流之后，得到4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11(第十工序)。接下来，在甲醇中使其与各种醛反应，由此能够得到5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物的4-醛腙化合物12b,c(第十一工序)。因而，将肼基化合物11溶解于TFA，加入原甲酸三乙酯并在室温进行氧化反应之后，得到[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13a(第十二工序)。再将醛腙化合物12b溶解于TFA，加入四乙酸铅并在室温下氧化之后，得到3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13b(第十三工序)。另一方面，将肼基化合物11溶解于DMF，加入各种三乙基原酸酯并加热回流之后，得到重排化合物8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物14a及作为其的2位取代衍生物的化合物14b,c(第十四工序)。以下，对每个工序进行说明。
(第十工序)
向EtOH(16mL)中加入5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二硫酮10(12.64mmol)和水合肼(31.96mmol)，并加热回流10分钟。反应后，过滤取得所析出的结晶，使其从水中重结晶，从而能够得到作为无色的粉末结晶的化合物11。
(第十一工序)
向MeOH(15mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11(3mmol)和各种醛(3.6mmol)，分别在室温下搅拌1～12小时，过滤取得所析出的结晶，使其从EtOH中重结晶，从而能够得到对应的醛腙化合物12b,c。
(第十二工序)
向TFA(6mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11(1mmol)和原甲酸三乙酯(5mmol)，分别在室温下搅拌30分钟，减压下蒸馏去除溶剂，将其从乙醇中重结晶，从而能够得到对应的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13a。
(第十三工序)
向TFA(3mL)中加入4-乙叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物12b(0.6mmol)和四乙酸铅(0.60mmol)，分别在室温下搅拌10分钟，减压下蒸馏去除溶剂，将其从乙醇中重结晶，从而能够得到无色的对应的粉末结晶的3,8-二甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13b。
(第十四工序)
向DMF(15mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11(2mmol)和各种三乙基原酸酯(2.4mmol)，分别加热回流0.5～2小时，减压下蒸馏去除溶剂，将其从EtOH中重结晶，从而能够得到对应的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物14a及作为其的2位取代化合物的化合物14b,c。
此外，通式(VII)表示的化合物是通式(I)表示的***并[4,3-c]嘧啶化合物的5位的氧代基被氨基取代后的3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物。另外，通式(VIII)表示的化合物是通式(II)表示的***并[1,5-c]嘧啶化合物的5位的氧代基被氨基取代后的2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物。通式(VII)的取代基R为方案5中所记载的a-c表示的取代基的化合物19a-c及通式(VIII)的取代基R为方案5中所记载的a-c表示的取代基的化合物20a-c的制造法不受特别限定，能够按照下面所示的反应式来合成(方案5)。
[化学式14]
Figure BDA0003267900860000161
Figure BDA0003267900860000162
方案5
方案5中，R表示氢原子、甲基或苯基。
首先，按照已知合成方法(H.C.Koppel,et al.,J.Org.Chem.,27,181(1962)，该文献的全部记载作为公开引用至本文。)合成起始物质2,4-二氯-5-甲基嘧啶化合物15，向溶解于乙醇的该化合物15中加入水合联氨并在室温下搅拌反应之后，能够得到化合物15的仅4位被肼基化的2-氯-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物16(第十五工序)。接下来，向该化合物16中加入氨水并在密封管中加热反应之后，得到化合物16的2位被氨基化后的2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物17(第十六工序)。在室温下向在此得到的化合物17中加入苯甲醛，并在甲醇中使其反应之后，能够得到对应的2-氨基-4-亚苄基肼基-5-甲基嘧啶化合物18c(第十七工序)。另外，在乙基溶纤剂中使该化合物17与三乙基原酸酯类在100～120℃下反应之后，能够得到对应的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物19a及作为其的3位取代衍生物的化合物19b,c(第十八工序)。再于TFA中向醛腙化合物18c加入四乙酸铅并在室温下反应之后，能够得到作为其的氧化闭环化合物的化合物19c(第十九工序)。另一方面，在与第十八工序相同的反应中，在乙基溶纤剂中向肼基化合物17加入三乙基原酸酯并加热回流之后，能够得到作为化合物19a-c的重排化合物的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物20a及作为其的2位取代衍生物的化合物20b,c(第二十工序)。此外，该化合物20a-c也能够通过将化合物19a-c在乙基溶纤剂中加热回流而利用热重排反应获得(第二十一工序)。以下，对每个工序进行说明。
(第十五工序)
在冰冷下向EtOH(4mL)和2,4-二氯-5-甲基嘧啶化合物15(6.13mmol)的混合物中滴加水合肼(20.6mmol)，并在室温下搅拌10分钟，从EtOH中进行重结晶，从而能够得到无色的针状结晶的化合物16。
(第十六工序)
向28％氨水溶液(50mL)中加入2-氯-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物16(6.92mmol)，在密封管中，于氩气氛下、140℃加热84小时，并利用少量的EtOH进行处理之后，析出固体。将其溶解在水中，利用离子交换树脂(Dowex SAR，20-50mesh，Cl form)进行处理，从EtOH中重结晶之后，能够得到无色的针状结晶的化合物17。
(第十七工序)
向MeOH(10mL)中加入2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物17(2mmol)和苯甲醛(2.4mmol)，在室温下搅拌12小时，使所析出的结晶从EtOH中重结晶之后，能够得到无色粉末结晶的对应的醛腙化合物18c。
(第十八工序)
向乙基溶纤剂(10mL)中加入2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物17(2mmol)和对应的各种三乙基原酸酯(4mmol)，分别在100～120℃下加热搅拌30分～2.5小时，减压下蒸馏去除溶剂，并用AcOEt(乙酸乙酯)进行处理之后，析出结晶。将其进行EtOH中活性炭处理及重结晶，从而能够得到作为对应的闭环化合物的化合物19a-c。
(第十九工序)
向TFA(4mL)中加入2-氨基-4-亚苄基肼基-5-甲基嘧啶化合物18c(1mmol)和四乙酸铅(1mmol)，分别在室温下搅拌15～30分钟，减压下蒸馏去除溶剂，将剩余的残渣用硅胶柱色谱法(Kieselgel 70-230mesh)纯化，将由AcOEt洗脱组分中得到的固体从AcOEt中重结晶之后，能够得到对应的8-甲基-3-苯基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物19c。
(第二十工序)
向乙基溶纤剂(20mL)中加入2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物17(2mmol)和各种三乙基原酸酯类(3mmol)，分别加热回流0.5～32小时，蒸馏去除溶剂后，用AcOEt处理，从而析出结晶。将其从EtOH中重结晶之后，能够分别得到作为化合物19a-c的重排化合物的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物20a及作为其的2位取代化合物的化合物20b,c。
(第二十一工序)
向乙基溶纤剂(10mL)中加入8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶化合物19a-c(2mmol)，加热回流12小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理之后，析出结晶，将其从EtOH中重结晶，从而能够得到作为对应的重排化合物的化合物20a-c。
需要说明的是，本发明的***并嘧啶化合物(I)～(VIII)以及合成中间体的分离纯化采用通常的核酸碱基的分离纯化手段即可，例如能够使用重结晶、各种色谱法等来进行。
本发明的***并嘧啶化合物(I)～(VIII)可以为游离型、盐型或水合物型(也包括含水盐)中的任意形式。例如，作为盐型，能够示例：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐等有机酸盐或铵盐等，特别优选药学上可接受的盐。
本发明的***并嘧啶化合物及包含该化合物的组合物可以用作恶性肿瘤的治疗剂。肿瘤为癌症、肉瘤、血液肿瘤等，可列举例如：胃癌、肝癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、***、子宫体癌及卵巢癌、食道癌、肺癌、白血病、骨髄瘤、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等。本发明的***并嘧啶化合物及包含该化合物的组合物可以用作上述各种癌疾病的治疗剂。并且，也可以通过口服、肠内、非口服(静注、点滴静注)、外用(软膏)等任意途径向人给药，以治疗该疾病。给药量根据患者的年龄、病情、体重等适当确定，通常选自每日1～100mg/kg体重的范围，分一次或多次给药。
在将本发明化合物用作医药时，用作包含药学上可接受的载体、例如赋形剂、其它添加剂的组合物是合适的。作为载体，能够示例：乳糖、高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等固体状载体；甘油、花生油、聚乙烯基吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、水等液状载体。
作为医药组合物的形式、即剂型，能够采用任意的形式，例如在使用固体状载体的情况下，能够示例：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，在使用液状载体的情况下，能够示例：糖浆、乳液、乳膏、凝胶、药膏、注射等。
实施例
以下将示出实施例以具体地对本发明进行说明，但本发明丝毫不受其限定。
[例1.3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物4a-f,s,t(通式I)及2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5a-t(通式II)的合成例]
按照前述方案1中所记载的反应式，合成化合物4a-f,s,t及5a-t表示的***并嘧啶化合物。
合成例1：
4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物2的合成
向EtOH(8mL)中加入4-硫代胸腺嘧啶化合物1(1g，7.0mmol)和水合肼(2g，40mmol)，加热回流10分钟。反应后，过滤取得所析出的结晶。使其从水中重结晶，得到无色的针状结晶(0.80g，81％，mp＞300℃)。
[化学式15]
1H NMR[200MHz，(CD3)2SO]δ：1.68(3H，s，5-Me)，5.82(2H，br s，可与D20互换，NH2)，6.68(1H，br s，可与D20互换，6-H)，9.41(2H，br，可与D20互换，NH)；IR：3260(νas，NH2)，3180(νs，NH2)，3130，3060(ν，NH)，1660(ν，C＝O)，1600cm-1(δ，NH2)；分析计算值C5H8N4O·1/2H2O：C，40.26；H，6.08；N，37.56实验值：C，39.97；H，5.96；N，37.73；MS(FAB，甘油基质)：m/z＝141(MH+).
合成例2：
4-烷叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮及4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3a-r的一般合成
向MeOH(25mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物2(4mmol)和各种醛类(4.8mmol)，在室温下搅拌30分～2小时。反应后，过滤取得所析出的结晶，使其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物3a-r(表1～4)。
合成例3：
3-取代8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物4a-f，s，t的合成
(路线i)：向TFA(3mL)中加入4-烷叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮或4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3a-f(0.60mmol)和70％硝酸(0.06mL，0.66mmol)，分别在室温(20℃)或40℃下搅拌30分～3小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，然后，用二甲基醚处理，并过滤取得所析出的固体。将其在0.5％aq.KHCO3中清洗，得到对应的无色粉末状的目标化合物4a-c，f，s，t(表5及6)。
(路线ii)：向TFA(3mL)中加入4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3b，d，e(0.60mmol)和四乙酸铅(0.72mmol)，分别在室温(20℃)下搅拌30分～1小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理，过滤取得所析出的固体。将其用0.5％碳酸氢钾水溶液清洗，得到无色粉末状的目标化合物4b，d，e(表5及6)。
合成例4：
2-取代基8-甲基[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5a-t的合成
(路线iii)：向DMF(10mL)中加入4-烷叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮或4-芳基甲叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-酮化合物3a-r(1mmol)和70％硝酸(0.1mL，1.1mmol)，分别在100℃或加热回流下加热搅拌1小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理，过滤取得所析出的固体。将其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物5a-r(表7～10)。
(路线iv)：向EtOH(20mL)或DMSO(10mL)中加入3-取代8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物4s,t(0.60mmol)，分别在室温(20℃)～100℃下搅拌2小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理，过滤取得所析出的固体。将其从EtOH中重结晶，得到对应的重排化合物5s,t(表8及10)。
[例2.2-取代5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物(6b,f,j,l,m)(通式III)的合成例]
按照前述方案2中所记载的反应式，合成化合物6b,f,j,l,m表示的***并嘧啶化合物。
合成例5：
2-取代5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物6b,f,j,l,m的一般合成
向POCl3(10mL)中加入2-取代8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物5b,f,j,l,m(1.3mmol)和三乙胺(4mL)，加热回流一晩。反应后，在冰冷下一点点加入水，分解未反应的POCl3。然后，用CH2Cl2萃取，减压下蒸馏去除溶剂后，向所析出的结晶中加入少量的EtOH并过滤取得结晶之后，得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物6b,f,j,l,m(表11及12)。
[例3.2-取代8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9a-g(通式IV)的合成例]
按照前述方案3中所记载的反应式，合成化合物9a-g表示的***并嘧啶化合物。
合成例6：
4-芳基甲叉基肼基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮化合物8d-g的一般合成
向MeOH(12mL)中加入5-氟-4-肼基嘧啶-2(1H)-酮化合物7(0.30g，2.08mmol)和合适的芳香醛(2.70mmol)，在室温下搅拌2小时。反应后，过滤取得所析出的结晶，用二乙基醚洗涤。将其从EtOH中重结晶，得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物8d-g(表13及14)。
合成例7：
8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9a及作为其的2位烷基取代衍生物的化合物9b,c的一般合成
向DMF(10mL)中加入5-氟-4-肼基嘧啶-2(1H)-酮化合物7(0.20g，1.39mmol)和合适的三乙基原酸酯(1.81mmol)，加热回流1小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂后，用AcOEt处理，过滤取得所析出的固体。将其从EtOH中重结晶，得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物9a-c(表15及16)。
合成例8：
2-芳基-8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物9d-g的一般合成
向DMF(6mL)中加入4-芳基甲叉基肼基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮化合物8d-g(0.80mmol)和70％硝酸(0.1ml，1.10mmol)，加热回流2小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂后，用AcOEt处理，过滤取得所析出的固体。将其从EtOH中重结晶，得到对应的无色的粉末状或针状结晶的目标化合物9d-g(表15及16)。
[例4.3-取代8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13a，b(通式V)及2-取代8-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物14a-c(通式VI)的合成例]
按照前述方案4中所记载的反应式，合成化合物13a，b及14a-c表示的***并嘧啶化合物。
合成例9：
4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11的合成
向EtOH(16mL)中加入5-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二硫酮10(2.0g，12.64mmol)和水合肼(1.6g，31.96mmol)，加热回流10分钟。反应后，过滤取得所析出的结晶。使其从水中重结晶，得到无色的粉末结晶(1.5g，76％，mp＞257℃)。
[化学式16]
1H NMR[200MHz，(CD3)2SO]δ：1.79(3H，s，5-Me)，5.70(2H，br s，可与D20互换，NH2)，7.05(1H，s，6-H)，11.75(2H，br s，可与D20互换，NH)；IR：3285(νas，NH2)，3170(νs，NH2)，3140，3050(ν，NH)，1630(δ，NH2)；分析计算值C5H8N4S：C，38.44；H，5.16；N，35.87实验值：C，38.19；H，5.26；N，36.12；MS(FAB，甘油基质)：m/z＝157(MH+).
合成例10：
4-乙叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮及4-亚苄基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物12b，c的一般合成
向MeOH(15mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物11(0.57g，3mmol)和各种醛(3.6mmol)，分别在室温下搅拌1～12小时。反应后，过滤取得所析出的结晶。将其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物12b，c(表17及18)。
合成例11：
8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13a的合成
向TFA(6mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮11(0.156g，1mmol)和原甲酸三乙酯(5mmol)，分别在室温下搅拌30分钟。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用二乙基醚处理，过滤取得所析出的结晶，用1％aq.KHCO3清洗，从乙醇中重结晶，得到对应的目标化合物13a(表17及18)。
合成例12：
3，8-二甲基-[1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物13b的合成
向TFA(3mL)中加入4-乙叉基肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮化合物12b(0.11g，0.6mmol)和四乙酸铅(0.27g，0.60mmol)，分别在室温下搅拌10分钟。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用二乙基醚清洗之后，用EtOH处理，过滤取得所析出的固体。将其用0.5％aq.KHCO3清洗，从乙醇中重结晶，得到无色的对应的粉末结晶的化合物13b(表17及18)。
合成例13：
8-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物14a及作为其的2位取代衍生物的化合物14b，c的一般合成
向DMF(15mL)中加入4-肼基-5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮11(0.31g，2mmol)和各种三乙基原酸酯(2.4mmol)，分别加热回流30分～2小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用EtOH处理，过滤取得所析出的结晶。将其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物14a-c(表17及18)。
[例5.3-取代8-甲基-[1，2，4]***并[4，3-c]嘧啶-5-胺化合物(19a-c)(通式VII)及2-取代8-甲基-[1，2，4]***并[1，5-c]嘧啶-5-胺化合物(20a-c)(通式VIII)的合成例]
按照前述方案5中所记载的反应式，合成化合物13a，b及14a-c表示的***并嘧啶化合物。
合成例14：
2-氯-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物16的合成
冰冷下向EtOH(4mL)和2，4-二氯-5-甲基嘧啶15(1.0g，6.13mmol)的混合物中滴加水合肼(1mL，20.6mmol)，在室温下搅拌10分钟。反应后，过滤取得所析出的结晶，从EtOH中重结晶，得到无色的针状结晶(0.70g，72％，mp>340℃)。
[化学式17]
1H NMR[60MHz，(CD3)2SO]δ：1.92(3H，s，Me)，4.58(2H，br s，可与D20互换，NH2)，7.74(1H，s，6-H)，8.59(1H，br s，可与D20互换，NH)；IR：3260(vas，NH2)，3160(vs，NH2)，3050(ν，NI)，1590cm-1(δ，NH2)；分析计算值C5H7ClN4：C，37.87；H，4.45；N，35.33实验值：C，37.89；H，4.49；N，35.55；MS(FAB，甘油基质)：m/z＝159(MH+)，161(MH++2).
合成例15：
2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶化合物17的合成
向28％aq.NH3(50mL)中加入2-氯-4-肼基-5-甲基嘧啶16(1.0g，6.92mmol)，在密封管中，于氩气氛下、140℃加热84小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用少量的EtOH处理之后，析出固体。过滤取得该固体并将其溶解于水中，用离子交换树脂(Dowex SAR，20-50mesh，Cl form，10g)处理。使得到的固体从EtOH中重结晶，得到无色的针状结晶(0.30g，31％，mp239-240℃)。
[化学式18]
1H NMR[200MHz，(CD3)2SO]δ：1.79(3H，s，Me)，4.21(2H，br s，可与D20互换，NHNH2)，5.76(2H，br s，可与D20互换，NH2)，7.41(1H，s，6-H)，7.65(1H，br s，
可与D20互换，NHNH2)；IR：3370(νas，NH2)，3280(νs，NH2)，3170(vas，NH2)，3130(νs，NH2)，3070(ν，NH)，1640cm-1(δ，NH2)；分析计算值C5H9N5：C，43.15；H，6.52；N，50.33实验值：C，42.86；H，6.37；N，50.61；MS(FAB，甘油基质)：m/z＝140(MH+).
合成例16：
2-氨基-4-亚苄基肼基-5-甲基嘧啶化合物18c的合成
向MeOH(10mL)中加入2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶17(0.28g，2mmol)和苯甲醛(0.26g，2.4mmol)，在室温下搅拌12小时。反应后，过滤取得所析出的结晶，将其从EtOH中重结晶，得到无色粉末结晶的对应的目标化合物18c(0.36g，79％，mp204℃)。
[化学式19]
1H NMR[200MHz，(CD3)2SO]δ：2.10(3H，s，5-Me)，5.97(2H，br s，可与D20互换，NH2)，7.29-7.52(3H，m，Ph-m，pH)，7.60-7.77(2H，m，Ph-oH)，7.70(1H，s，6-H)，8.22(1H，s，Ph-CH)，10.28(1H，br s，可与D20互换，NH)；IR：3316(νasNH2)，3250(νsNH2)，1638cm-1(δNH2)；分析计算值C12H13N5：C，63.42；H，5.77；N，30.82实验值：C，63.36；H，5.88；N，30.52；MS(FAB，甘油基质)：m/z＝228(MH+).
合成例17：
8-甲基-[1，2，4]***并[4，-c]嘧啶-5-胺化合物19a及作为其的3位取代衍生物的化合物19b，c的一般合成
(路线i)：向乙基溶纤剂(10mL)中加入对应的2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶17(0.28g，2mmol)和对应的各种三乙基原酸酯(4mmol)，分别在100～120℃下加热搅拌30分～2.5小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理之后，析出结晶。过滤取得该结晶，并进行EtOH中活性炭处理及重结晶，得到对应的目标化合物19a-c(表19及20)。
(路线ii)：向TFA(4mL)中加入2-氨基-4-亚苄基肼基-5-甲基嘧啶化合物18c(0.228g，1mmol)和四乙酸铅(1mmol)，分别在室温下搅拌15～30分钟。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，将剩余的残渣用硅胶柱色谱法(Kieselgel70-230mesh)纯化，使由AcOEt洗脱组分得到的固体从AcOEt中重结晶，得到对应的目标化合物19c(表19及20)。
合成例18：
8-甲基-[1，2，4]***并[1，-c]嘧啶-5-胺化合物20a及作为其的2位取代衍生物的化合物20b，c的一般合成
(路线iii)：向乙基溶纤剂(20mL)中加入2-氨基-4-肼基-5-甲基嘧啶17(0.28g，2mmol)和各种三乙基原酸酯类(3mmol)，分别加热回流0.5～32小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理之后，析出结晶。将其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物20a-c。但是，针对化合物20c，用硅胶柱色谱法(Kieselgel 70-230mesh)进行分离纯化，并分别将由AcOEt/n-hexane(n-己烷)＝4/1部分、2/3部分、1/3部分得到的固体从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物(表19及20)。
(路线iv)：向乙基溶纤剂(10mL)中加入8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物19a-c(2mmol)，加热回流12小时。反应后，减压下蒸馏去除溶剂，用AcOEt处理之后，析出结晶。将其从EtOH中重结晶，得到对应的目标化合物20a-c(表19及20)。
[例6.化合物的物理数据及NMR数据]
将例1～5中合成的化合物的物理数据及NMR数据示于以下的表1～20。
[表1]
表1A化合物3a-1的物理数据
Figure BDA0003267900860000251
a除3a和3e(黄色粉末)外，所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色粉末。b基质为甘油。
[表2]
表1B化合物3m-r的物理数据
Figure BDA0003267900860000261
a所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色粉末。b基质为甘油。
[表3]
表2A化合物3a-j的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000271
[表4]
表2B化合物3k-r的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000281
[表5]
表3化合物4a-f和4s，t的物理数据
Figure BDA0003267900860000291
a由于所有化合物[4，3-c]异构体均在溶剂中异构化为[1，5-c]异构体，因此未能进行元素分析。
b路线i：HNO3，TFA，r.t.-40℃；路线ii：Pb(OAc)4，TFA，r.t.，
c该化合物[4，3-c]异构体在熔点以下的温度下异构化成其的[1，5-c]异构体。
d所有紫外图谱均在EtOH中测量。
e由于该化合物立即异构化，因此未获得准确的紫外光谱。
f基质为甘油。
[表6]
表4化合物4a-f和4s，t的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000301
[表7]
表5A化合物5a-k的物理数据
Figure BDA0003267900860000311
a除了5e(淡黄色粉末)之外，所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色针状物。
b路线iii：70％HNO3，DMF，100℃-回流。c所有紫外图谱均在EtOH中测量。斜体值是指吸收中出现肩峰或拐点的波长。
d基质为甘油。
[表8]
表5B化合物51-t的物理数据
Figure BDA0003267900860000321
a所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色针状物。b路线iii：70％HNO3，DMF，100℃-回流。
b路线iv：EtOH或DMSO，r.t.-100℃。c所有紫外图谱均在EtOH中测量。斜体值是指吸收中出现肩峰或拐点的波长。
d基质为甘油。
[表9]
表6A化合物5a-k的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000331
[表10]
表6B化合物51-t的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000341
[表11]
表7化合物6b，f，j，l，m的物理数据
Figure BDA0003267900860000351
a所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色针状物或粉末。b所有紫外图谱均在EtOH中测量。
c基质为甘油。
[表12]
表8化合物6b，f，j，l，m的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000352
[表13]
表9化合物8d-g的物理数据
Figure BDA0003267900860000361
a所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色针状物或粉末。b基质为甘油。
[表14]
表10化合物8d-g的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000362
[表15]
表11化合物9a-g的物理数据
Figure BDA0003267900860000371
a所有化合物均从EtOH中重结晶并获得无色针状物或粉末。b所有紫外图谱均在EtOH中测量。
c基质为甘油。
[表16]
表12化合物9a-g的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000381
[表17]
表13化合物12b、c、13a、b和14a-c的物理数据
Figure BDA0003267900860000391
a所有化合物均从EtOH中重结晶并得到无色针状物。
b路线i：HC(OEt)3，TFA，r.t.：路线ii：Pb(OAc)4，TFA，r.t.：路线iii：R3C(OE)3，DMF，回流。
c该化合物在熔点以下的温度下异构化为[1，5-c]异构体。
d所有紫外图谱均在EtOH中测量。斜体值是指吸收中出现肩峰或拐点的波长。
e因为该化合物是在热溶剂中异构化为[1，5-c]异构体，因此未能进行元素分析。
f基质为甘油。
[表18]
表14化合物12b、c、13a、b和14a-c的1H NMR数据
Figure BDA0003267900860000401
[表19]
表15化合物19a-c和20a-c的物理数据
Figure BDA0003267900860000411
a所有化合物均从EtOH中重结晶并得到无色针状物。
b路线i：R3C(OEt)3，乙基溶纤剂，100-120℃：路线ii：Pb(OAc)4，TFA，r.t.：路线iii：R3(OEt)3，乙基溶纤剂，回流
路线iv：乙基溶纤剂，回流。c所有紫外图谱均在EtOH中测量。斜体值是指吸收中出现肩峰或拐点的波长。d基质为甘油。
[表20]
表16化合物19a-c和20a-c的1H MR数据
Figure BDA0003267900860000421
[例7.化合物的评价]
试验例：
关于所合成的***并嘧啶化合物，探讨作为抗肿瘤作用的指标的细胞增殖抑制活性。试验按照MTT法(T.Mosmann，J.Immunol.Methods，65，55(1983)；M.B.Hansen，S.E.Nielsen and K.Berg，J.Immunol.Methods，119，203(1989)，这些文献的全部记载作为公开引用至本文。)来进行，所试验的癌细胞是CCRF-HSB-2细胞(人急性淋巴母细胞白血病)及KB细胞(人鼻咽癌)。作为对照药，使用用于急性白血病、胃肠道癌等的作为代谢拮抗型的抗癌剂的阿糖胞苷(Ara-C，cytarabine：4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-one)及5-氟尿嘧啶(5-FU，5-fluorouracil)。
体外抗肿瘤效果检测法
(材料)
人急性淋巴母细胞白血病细胞(T-细胞)CCRF-HSB-2及来自人鼻咽癌的KB细胞的培养在添加有10％胎牛血清RPMI1640培养基中进行。
将试验药剂溶解于二甲基亚砜使其达到10mg/ml，在4℃下保存。将其用MEM-汉氏培养基稀释后用于试验。
(方法)
1.预先向96孔板中放入药剂溶液或者MEM-汉氏培养基50μl。
2.收集对数增殖期的细胞，以细胞密度为1×105cells/ml(5,000cells/50μl/孔)、血清浓度为20％的方式制备细胞悬浮液，向每个孔接种50μl。在37℃下于二氧化碳气体培养箱中培养3天。
3.培养结束后，向各孔中加入10μl MTT溶液＊(5mg/ml in PBS-)，再于37℃下在二氧化碳气体培养箱中培养4小时。
4.培养结束后，向各孔中加入100μl 0.02N HCl/50％N,N-二甲基甲酰胺/20％SDS，搅拌以使所生成的甲瓒溶解，通过酶标仪(东曹MPR4Ai)测定570nm(试验波长)、690nm(参照波长)处的吸光度，按照下式求得增殖抑制率。
抑制率(％)＝(1-Tx/Cx)×100
Tx：含样品孔的吸光度
Cx：不含样品(对照)孔的吸光度
5.通过概率单位法，使用计算机软件来计算显示50％抑制率的样品浓度(IC50)。
＊MTT溶液：避光下将1gMTT(Sigma M-2128)溶解于200ml PBS-中，用0.45μm的过滤器过滤后，在4℃下保存。保存期间若有不溶物析出，则再次进行过滤。
[评价]
将所算出的IC50的结果示于表21。
[表21]
表17合成化合物(3a、b、4a、b、5a-r、6b、f、j、l、m、9c-g、14c和20c)的体外抗肿瘤活性评价
Figure BDA0003267900860000441
用作对照药的阿糖胞苷(AraC)是毒性非常强且已知有诸多副作用的抗癌剂，主要仅限使用于与其它抗肿瘤剂并用的情况。而另一方面，5-FU虽然具有副作用，但却通用作各种癌症的治疗药。所测得的阿糖胞苷(AraC)对于CCRF-HSB-2细胞或KB细胞的IC50分别为0.021μM及0.12μM，5-FU对于CCRF-HSB-2细胞或KB细胞的IC50分别为2.74μM及2.24μM。因此，在具有肿瘤细胞增殖抑制活性的化合物中，细胞增殖抑制活性比5-FU高，且活性不及阿糖胞苷的化合物有望用作具有高抗肿瘤作用且具有高通用性的抗肿瘤剂。
如表21所述，对于CCRF-HSB-2细胞，化合物3a、4a、5b-c、5f-l、5o-r、6b、f、j、l、m、9c-g、14c及20c的IC50为100μM以下的值，其具有细胞增殖抑制活性。特别是化合物6b、f、j及m具有比5-FU更强的细胞增殖抑制活性。
另外，对于KB细胞，化合物3a、4a、5b-c、5f-m、5o-q、6b、f、j、l、m、9c-g、14c及20c的IC50为100μM以下的值，其具有细胞增殖抑制活性。特别是化合物6f具有比5-FU更强的细胞增殖抑制活性。
需要说明的是，化合物3b、4b、5a、5d、5e、5n对于各种细胞均具有细胞增殖抑制活性，但IC50显示出大于100μM的值。
因此，化合物3a、4a、5b-c、5f-m、5o-r、6b、f、j、l、m、9c-g、14c及20c、以及包含该化合物的组合物具有细胞增殖抑制活性，可以用作抗肿瘤剂。特别是化合物6b、f、j及m以及包含该化合物的组合物有望能够用作具有高抗肿瘤作用且具有高通用性的抗肿瘤剂。
工业实用性
本发明的***并嘧啶化合物具有与市售的抗癌剂5-FU相同或高于其的抗肿瘤活性，含有本发明的***并嘧啶化合物的组合物可以用作用于治疗各种恶性肿瘤的抗肿瘤剂。
相关申请的交叉引用
本申请主张2019年4月3日申请的日本特愿2019-071525号的优先权，其全部记载作为公开引用于本文。

Claims (16)

1.一种由下述通式(I)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式1]
Figure FDA0003267900850000011
式中，R表示烷基或芳基。
2.一种由下述通式(II)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式2]
Figure FDA0003267900850000012
式中，R表示烷基或芳基。
3.一种由下述通式(III)表示的5-氯-8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物，
[化学式3]
Figure FDA0003267900850000013
式中，R表示芳基。
4.一种由下述通式(IV)表示的8-氟-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮化合物，
[化学式4]
Figure FDA0003267900850000021
式中，R表示氢原子、烷基或芳基。
5.一种由下述通式(V)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物，
[化学式5]
Figure FDA0003267900850000022
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
6.一种由下述通式(VI)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-硫酮化合物，
[化学式6]
Figure FDA0003267900850000023
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
7.一种由下述通式(VII)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶-5-胺化合物，
[化学式7]
Figure FDA0003267900850000031
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
8.一种由下述通式(VIII)表示的8-甲基-[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶-5-胺化合物，
[化学式8]
Figure FDA0003267900850000032
式中，R表示氢原子、甲基或苯基。
9.一种药物组合物，其含有选自由权利要求1～8所述的化合物构成的组中的至少一种化合物作为有效成分。
10.一种抗肿瘤组合物，其含有选自由权利要求1～8所述的化合物构成的组中的至少一种化合物作为有效成分。
11.一种选自由权利要求1～8所述的化合物构成的组中的至少一种化合物用于制造药物组合物的用途。
12.一种肿瘤的治疗方法，其包括给药有效量的选自由权利要求1～8所述的化合物构成的组中的至少一种化合物。
13.一种权利要求1、2、4、5或7中任一项所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：使醛腙化合物与氧化剂反应，得到***并嘧啶化合物。
14.一种权利要求2或8所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：将[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶化合物在溶剂中加热，得到[1,2,4]***并[1,5-c]嘧啶化合物。
15.一种权利要求3所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：将***并嘧啶化合物的5位为氧代基的化合物在三氯氧磷中加热回流，得到***并嘧啶化合物的5位为氯基的化合物。
16.根据权利要求4～8中任一项所述的化合物的制造方法，其包括下述工序：使肼基化合物与原酸酯反应，得到***并嘧啶化合物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024005131A1 (ja) * 2022-06-30 2024-01-04 ケミテラス株式会社 がん幹細胞の増殖抑制用組成物

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572910A (en) * 1983-03-03 1986-02-25 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
JPS62135475A (ja) * 1985-09-30 1987-06-18 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
JPH11140086A (ja) * 1997-11-07 1999-05-25 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤
US5990118A (en) * 1995-02-21 1999-11-23 Yamasa Corporation Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors
JP2002037787A (ja) * 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
WO2003044021A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20030143199A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
US20040110826A1 (en) * 2001-09-28 2004-06-10 Noriaki Uesaka Receptor Antagonists
US20060052023A1 (en) * 2002-10-23 2006-03-09 Keld Lauridsen Nonwoven material with elastic properties, related production method and device therefor
US20070254879A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Arrington Kenneth L Inhibitors of checkpoint kinases
US20090105277A1 (en) * 2005-06-07 2009-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating movement disorder
WO2011114148A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
US20120184546A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L [1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidine derivatives as hsp90 modulators
CN107108637A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 诺华股份有限公司 ***并嘧啶化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2056449A (en) * 1979-08-08 1981-03-18 Searle & Co 8-substituted-7-phenyl-1,2,4- triazolo[4,3-c] pyrimidine-5-amines and amides
US4528288A (en) * 1983-05-02 1985-07-09 Riker Laboratories, Inc. Substituted triazolo[1,5-c]pyrimidines
JPH06104666B2 (ja) * 1986-09-30 1994-12-21 チバ―ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ２―置換―ｅ―縮合―〔１，２，４〕トリアゾロ〔１，５―ｃ〕ピリミジン類及びそれを含有する医薬組成物
JP2019071525A (ja) 2017-10-06 2019-05-09 京セラ株式会社 音響装置及び当該音響装置が取り付けられる音響システム

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4572910A (en) * 1983-03-03 1986-02-25 Riker Laboratories, Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings
JPS62135475A (ja) * 1985-09-30 1987-06-18 チバ−ガイギ−　アクチエンゲゼルシヤフト ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
US5990118A (en) * 1995-02-21 1999-11-23 Yamasa Corporation Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors
JPH11140086A (ja) * 1997-11-07 1999-05-25 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤
JP2002037787A (ja) * 2000-05-16 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法
US20040110826A1 (en) * 2001-09-28 2004-06-10 Noriaki Uesaka Receptor Antagonists
US20030143199A1 (en) * 2001-10-09 2003-07-31 Carson Dennis A. Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents
WO2003044021A2 (en) * 2001-11-16 2003-05-30 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US20060052023A1 (en) * 2002-10-23 2006-03-09 Keld Lauridsen Nonwoven material with elastic properties, related production method and device therefor
US20090105277A1 (en) * 2005-06-07 2009-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating movement disorder
US20070254879A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Arrington Kenneth L Inhibitors of checkpoint kinases
US20120184546A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L [1,2,4]triazolo [1,5-c]pyrimidine derivatives as hsp90 modulators
WO2011114148A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
CN107108637A (zh) * 2014-12-23 2017-08-29 诺华股份有限公司 ***并嘧啶化合物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Bis-s-triazolo[1, 5-a:1\", AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY, vol. 33, no. 05, pages 1147 - 1152 *
"STN REGISTRY数据库公开记录", STN REGISTRY数据库公开记录 *
NAGAMATSU TOMOHISA 等: "The first reliable, general synthesis of the 5-oxo derivatives of 5, 6-dihydro-1, 2, 4-triazolo[4, 3-c]pyrimidine and the rates of isomerization of the [4, 3-c] compounds into their [1, 5-c] isomers", HETEROCYCLES, vol. 57, no. 04, pages 631 - 636, XP055368222, DOI: 10.3987/COM-02-9450 *

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