CN113651708A - 一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种5‑氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5‑氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4‑二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得，后将上述制备得到的5‑氨基酮戊酸酯化物的盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得，本发明采用了滴加碳酸氢钠水溶液的非常规析晶方法，可以高收率、底杂质的得到了化合物A，该方法析晶得到的化合物A产品颗粒小较易粉碎，还能有效去除有关物质，较好地解决了现有技术中存在的问题。

Description

一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，更具体地说，尤其涉及一种5- 氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法。
背景技术
5-氨基酮戊酸是生物内源性物质，是动物血红蛋白和植物叶绿素生物合成的前体物质，广泛应用于医药领域，做为光敏剂可用于各种癌症的治疗，还可用于制作杀虫剂和除草剂等。由于5-氨基酮戊酸结构不稳定及渗透性有限，上世纪90年代起，陆续有多种酯化物成药的上市，如甲酯和乙酯等。
现有技术中，公布了一种可用于药品及农药领域的用途的5-氨基酮戊酸酯化物化合物A，该化合物由5-氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化组成，具有较好的稳定性及渗透性，可应用于医药和农药领域。
Figure BDA0003216497400000011
其合成路线如下式，将5-氨基酮戊酸和丙三醇衍生物酯化而成，主要采用浓硫酸缩合，或者氯化亚砜等试剂采用常规方式进行酯化而成。
Figure BDA0003216497400000021
由于反应温度较高，反应调节较恶劣，以上合成方式，存在杂质较多难以纯化，化合物收率较低等问题。而该化合物成盐酸盐以后，还存在常规方法结晶，存在颗粒较大，难以粉碎的问题。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备及后处理方法，能高收率、底杂质的得到了化合物A，解决化合物A成盐酸盐后颗粒较大，难以粉碎的问题。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备方法，包括步骤为：
低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5-氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4-二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得；
所述液体饱和链烃包括乙烷、丙烷、己烷、庚烷的一种或几种混合溶液；
所述混合溶剂中，液体饱和链烃所占重量比为20～80％；
所述低温条件是温度范围在-10—5℃；
所述丙三醇衍生物式结构为：
Figure BDA0003216497400000031
其中R1为甲基、乙基、丙基能够增大脂溶性的基团。
上述技术方案中，所述混合溶剂可择一用二氯甲烷或二甲基甲酰胺替代，但是，选用混合溶剂比常规使用二氯甲烷或二甲基甲酰胺提高约20％的收率，产品纯度也有较提高，并且选用混合溶剂没有降低后处理的收率。
一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，包括步骤为：
将化合物A盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得；
所述的溶剂为醇类化合物，包括甲醇、乙醇。
上述技术方案中，所述碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5—10％(m/m)，优选4—5％；
上述技术方案中，所述烘干温度为30—60℃。
本发明采用了滴加碳酸氢钠水溶液的非常规析晶方法，可以高收率、底杂质的得到了化合物A，该方法析晶得到的化合物A产品颗粒小较易粉碎，还能有效去除有关物质，较好地解决了现有技术中存在的问题。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
作为实施例所示的一种5-氨基酮戊酸酯化物合成的实施例如下：
1、2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)的合成
Figure BDA0003216497400000041
1,1,1-(三羟甲基)-乙烷
Figure BDA0003216497400000042
5-氨基酮戊酸
Figure BDA0003216497400000043
2-甲基丙烷-1，2，3-三(5-氨基酮戊酸酯)盐酸盐
在反应容器中加入40％乙烷与60％二甲基甲酰胺混合溶剂2000g，降温至-5℃，搅拌下加入2-甲基丙三醇50g、5-氨基酮戊酸78g、10g4- 二甲氨基吡啶，搅拌均匀后，缓慢滴加60g二环己基碳二亚胺，搅拌下反应0.5小时后，升温至20℃，保温反应8小时，过滤除杂后，浓缩至小体积，加500ml乙酸乙酯溶解后，浓缩至小体积，析晶，得 2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)81g。
2、2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)盐酸盐的合成
在反应容器中加800ml二氯甲烷，加入2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)80g搅拌溶解，缓慢滴加50ml浓盐酸，30℃保温搅拌2小时。用NaOH调节pH值至中性，浓缩至油状，加甲醇600ml 搅拌溶解后，浓缩至小体积，搅拌析晶，得2-甲基丙烷-1,2,3-三(5- 氨基酮戊酸酯)盐酸盐76g。
3、2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)盐酸盐的后处理
将100g 2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)盐酸盐用900ml 乙醇溶解后，搅拌升温回流，冷却至40℃，滴加1％碳酸氢钠水溶液 200ml，滴毕，搅拌析晶，40℃减压干燥，粉碎即得。
4、2-甲基丙烷-1,2,3-三(5-氨基酮戊酸酯)中溶剂的影响
Figure BDA0003216497400000051
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (5)

1.一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备方法，其特征在于：包括步骤为：
低温条件下，向反应容器中加入液体饱和链烃与二甲基甲酰胺的混合溶剂，搅拌降温后，加入5-氨基酮戊酸及对应的丙三醇衍生物，搅拌溶解后，加入4-二甲氨基吡啶，滴加二环己基碳二亚胺，常温保温后反应即得；
所述液体饱和链烃包括乙烷、丙烷、己烷、庚烷的一种或几种混合溶液；
所述混合溶剂中，液体饱和链烃所占重量比为20～80％；
所述低温条件是温度范围在-10—5℃；
所述丙三醇衍生物式结构为：
Figure FDA0003216497390000011
其中R1为甲基、乙基、丙基能够增大脂溶性的基团。
2.根据权利要求1所述一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂择一用二氯甲烷、二甲基甲酰胺替换。
3.一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：将权利要求1—2制备的一种5-氨基酮戊酸酯化物的盐酸盐用溶剂溶解后的混合液，搅拌回流，在混合液温度为35—45℃时，趁热滴加碳酸氢钠水溶液，滴毕，搅拌析晶，烘干，粉碎即得；
所述的溶剂为醇类化合物，包括甲醇、乙醇。
4.根据权利要求3所述一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：所述碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5—10％(m/m)，优选4—5％。
5.根据权利要求3所述一种5-氨基酮戊酸酯化物的制备后处理方法，其特征在于：所述烘干温度为30—60℃。
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