CN113633432A - 一种生物功能性抗菌气管支架 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物功能性抗菌气管支架，包括由内到外的三层结构，内层为多孔聚合物纤维载细胞层，中间层为带有镂空结构的支撑框架以及填充在镂空结构内的柔性微孔填充物，外表面为抗菌涂层；制备方法如下：(1)采用熔融近电场直写打印方式制备多孔聚合物纤维载细胞层；(2)采用即时共混4轴打印的方式在多孔聚合物纤维载细胞层上打印带镂空结构的支撑框架；(3)采用即时共混4轴打印的方式在镂空结构处打印柔性微孔填充物；(4)浸泡去除柔性微孔填充物中的致孔剂后干燥；(5)对外表面活化处理后喷涂抗菌涂层。利用本发明，可以在提供足够的径向支撑性的同时，避免现有支架置入后经常出现的粘液潴留及感染等并发症。

Description

一种生物功能性抗菌气管支架
技术领域
本发明属于气管支架技术领域，尤其是涉及一种生物功能性抗菌气管支架。
背景技术
气管及支气管狭窄可由多种病因引起，包括：炎性肉芽肿、创伤、气管软化症。肿瘤等。气管狭窄可引起阻塞性肺炎、肺不张和呼吸困难，严重的可使患者发生呼吸衰竭而危及生命。
气管支架置入术是治疗气管狭窄的重要手段之一，可迅速解除呼吸困难，改善临床症状。
如公开号为CN112757660A的中国专利文献公开了一种碳纤维C环气管支架及其制备方法，将碳纤维束编织成碳纤维编织条，再依次通过模具辅助烘烤定形、介质超声处理、沉积DLC或F-DLC涂层，即得碳纤维C环气管支架；
公开号为CN208756264U的中国专利文献公开了一种防止移位的气管支架，包括气管支架本体，所述气管支架本体包括相互固定的内膜和外膜，所述内膜和外膜之间、沿着气管支架本体的长度方向依次设有多个环形骨架，所述气管支架本体的两端分别为喇叭口。
但是，由于气管支架外壁贴附在气道内壁，必然会压迫气道上皮的纤毛细胞，而纤毛细胞的自由摆动可以起到粘液自动扶梯的功能，是人体清除气管及支气管内壁分泌物以及外来异物的主要手段。因此，气管支架对气道上皮的压迫必然会破坏其粘液清除功能，从而导致粘液潴留，引起二次狭窄，严重的甚至会导致患者窒息。
此外，气管是与外界大气直接相通的，因此外界细菌等微生物很容易进入气管中，而植入的气管支架表面会成为外界微生物理想的落脚点，进而很容易引起感染。事实上，植入物感染在整个介入式医疗领域都是主要的并发症之一，给患者以及整个医疗体系都带来了巨大的负担。
因此，设计一种可以在支架内壁复现纤毛上皮粘液清除功能，同时在外表面具有抗菌功能的生物功能性抗菌气管支架是解决上述问题最理想的方案。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种生物功能性抗菌气管支架，在提供足够的径向支撑性的同时，避免现有支架置入后经常出现的粘液潴留及感染等并发症。
一种生物功能性抗菌气管支架，包括由内到外的三层结构，内层为多孔聚合物纤维载细胞层，中间层为带有镂空结构的支撑框架以及填充在镂空结构内的柔性微孔填充物，外表面为抗菌涂层；
所述的生物功能性抗菌气管支架通过以下制备方法制备：
(1)采用熔融近电场直写打印方式制备内层的多孔聚合物纤维载细胞层；
(2)采用即时共混4轴打印的方式在多孔聚合物纤维载细胞层的外部打印带镂空结构的支撑框架；
(3)采用即时共混4轴打印的方式在镂空结构处打印柔性微孔填充物；
(4)对于步骤(3)的产物，浸泡去除柔性微孔填充物中的致孔剂后干燥；
(5)对于步骤(4)的产物，对外表面活化处理后喷涂抗菌涂层，得到最终的生物功能性抗菌气管支架。
优选地，所述的多孔聚合物纤维载细胞层采用了降解聚合物材料制成，包括但不限于聚乳酸、聚己内酯和聚二恶烷酮；多孔聚合物纤维载细胞层的层厚小于0.5mm，以避免支架管壁太厚。
优选地，所述的支撑框架和柔性填充物均采用生物相容的医用硅橡胶材料制成，其中，支撑框架使用高硬度硅胶，其邵氏A硬度大于等于50°，柔性微孔填充物采用低硬度硅胶，其邵氏A硬度小于等于10°。
此处的支撑框架及柔性微孔填充物均采用硅胶材料的主要目的是为了保证两者之间的粘结强度，实验结果表明，两种不同硬度的硅胶之间可以相互融合，其界面粘附强度甚至高于微孔硅胶海绵本身。此外，此处的柔性微孔填充物起到的作用主要是两个方面，首先是避免支架置入后肉芽组织向内生长，起到类似于金属覆膜支架上的覆膜的功能，其次微孔支架还是营养物质传递窗口，允许营养物质通过支架壁，以保证内壁细胞的正常生理活动。
步骤(1)中，熔融近电场直写打印不同于传统的静电纺丝方式，由于其使用纺丝针头与纤维收集器之间的距离较近，从而避免传统静电纺丝中存在的“鞭动不稳定阶段”，因此其制备的微纳纤维丝是精确可控的。利用这个原理可以针对气道上皮细胞的特性，设计多孔聚合物纤维载细胞层的孔隙率和孔洞的大小及形状，以此促进上皮细胞在其表面的粘附、增值及功能性分化。
步骤(2)中，即时共混4轴打印的方式是在传统的3轴打印平台上加装了一个联动的旋转轴作为支撑框架的支撑平台，并采用即时共混打印头，两个组分的医用液体硅胶材料分别加装在两个料槽中，通过气压或压杆挤出的方式挤出硅胶，后经过静态混合管的充分混合后打印在联动的旋转轴上，同时给予外部加热，以提高硅胶的固化速度。
步骤(3)中，打印柔性微孔填充物时，将A组分和B组分的低硬度硅胶分别与致孔剂按比例混合，再使用即时共混4轴打印的方式填充在支撑框架的镂空孔洞中，并高温固化。
进一步地，所述的致孔剂采用氯化钠颗粒、碳酸氢钠颗粒或者糖颗粒。
优选地，A组分和B组分的低硬度硅胶分别与致孔剂按1:5～1:2的比例混合。需要注意的是，此处致孔剂与硅胶的质量比大于2，是为了保证制得的微孔填充中的孔隙具有足够的连通性。另外，由于致孔剂较多可能会导致混合物的流动性下降而无法挤出打印，这时可以添加适量硅油来调节混合物的流动性。
优选地，所述柔性微孔填充物的厚度小于支撑框架的厚度，从而可以提高支架与气管内壁的摩擦力，减少支架迁移。
步骤(5)中，可采用等离子处理、紫外光照射或硅烷偶联剂处理的方式对外表面活化处理。所述的抗菌涂层采用纳米银类抗菌剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种生物功能性抗菌气管支架，内层多孔聚合物纤维载细胞层上可以培养气道上皮细胞并诱导分化出功能性纤毛细胞，以此复现真实气管内壁的粘液清除功能；中间支撑框架及微孔填充可以提供足够的径向支撑力，避免肉芽组织向内生长而导致的二次狭窄，同时可以为内壁细胞保留营养传输通道；外表面喷涂抗菌涂层，以避免植入后感染。
附图说明
图1为本发明的生物功能性抗菌气管支架的结构示意图；
图2为本发明的生物功能性抗菌气管支架管壁截面图；
图3为本发明的即时共混4轴打印平台示意图；
图4为本发明的制备方法流程图。
图中：1、多孔聚合物纤维载细胞层，2、支撑框架，3、柔性微孔填充物，3-1、多孔连通结构、4、纤维状多孔结构，5、抗菌涂层，6、活塞，7、AB储料管，8、静态混合管，9、静态混合叶片，10、旋转轴。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细描述，需要指出的是，以下所述实施例旨在便于对本发明的理解，而对其不起任何限定作用。
如图1和图2所示，一种生物功能性抗菌气管支架，包括由内到外的三层结构，内层为多孔聚合物纤维载细胞层1，中间层为带有镂空结构的支撑框架2以及填充在镂空结构内的柔性微孔填充物3，外表面为抗菌涂层5。
其中，多孔聚合物纤维载细胞层1放大后可以看到纤维状多孔结构4，柔性微孔填充物3放大后可以看到多孔连通结构3-1。
如图2所示，生物功能性抗菌气管支架壁截面图，此处多孔聚合物纤维载细胞层1的壁厚为0.2mm；中间支撑框架2的壁厚为1.5mm；柔性微孔填充物3的壁厚为1.0mm；抗菌涂层5比较薄，一般在100μm以下。
支撑框架2和柔性微孔填充物3均由生物相容的医用硅橡胶材料制成，其中支撑框架2使用高硬度硅胶(邵氏A硬度大于等于50°)以保证足够的轴向支撑性，柔性微孔填充物3采用低硬度硅胶(邵氏A硬度小于等于10°)。
此处的支撑框架2及柔性微孔填充物3均采用硅胶材料的主要目的是为了保证两者之间的粘结强度，实验结果表明，两种不同硬度的硅胶之间可以相互融合，其界面粘附强度甚至高于微孔硅胶海绵本身。
此外，此处的微孔填充起到的作用主要是两个方面，首先是避免支架置入后肉芽组织向内生长，起到类似于金属覆膜支架上的覆膜的功能，其次微孔支架还是营养物质传递窗口，允许营养物质通过支架壁，以保证内壁细胞的正常生理活动。
本发明的生物功能性抗菌气管支架在制备过程中，需要用到即时共混4轴打印平台，具体的，如图3所示，即时共混4轴打印平台由随三轴移动平台运动的即时共混打印头及联动旋转轴10组成，即时共混打印头主要部件包括：活塞6、AB储料管7、静态混合管8以及静态混合叶片9。
如图4所示，本发明的生物功能性抗菌气管支架通过以下制备方法制备：
步骤1，采用熔融近电场直写打印方式制备内层的多孔聚合物纤维载细胞层。
多孔聚合物纤维载细胞层利用熔融近电场直写打印方式制备，聚合物材料使用生物相容的可降解聚合物材料如聚乳酸、聚己内酯、聚二恶烷酮等，层厚应控制在0.5mm以内以避免支架管壁太厚。
熔融近电场直写打印不同于传统的静电纺丝方式，由于其使用纺丝针头与纤维收集器之间的距离较近，从而避免传统静电纺丝中存在的“鞭动不稳定阶段”，因此其制备的微纳纤维丝是精确可控的。利用这个原理可以针对气道上皮细胞的特性，设计多孔聚合物纤维载细胞层的孔隙率和孔洞的大小及形状，以此促进上皮细胞在其表面的粘附、增值及功能性分化。
步骤2，采用即时共混4轴打印的方式在多孔聚合物纤维载细胞层的外部打印带镂空结构的支撑框架。
采用即时共混打印的方式打印支撑框架，因为AB储料管7两组分医用液体硅胶材料混合后即开始固化，其流变性质即开始发生变化，如果先共混后再挤出打印，则由于其流变特性的变化难以保证出料的均匀性。
本发明采用的即时共混4轴打印，是在传统的3轴打印平台上加装了一个联动的旋转轴作为支架支撑平台，此外打印头换成了即时共混打印头，AB组分的硅胶分别加装在两个料槽中，通过气压或压杆挤出的方式挤出硅胶，后经过静态混合管的充分混合后打印在支撑轴上，同时应给予外部加热，以提高硅胶的固化速度。
步骤3，采用即时共混4轴打印的方式在镂空结构处打印柔性微孔填充物。
本步骤中的填充为共混物，将A组分和B组分的低硬度硅胶分别与致孔剂按比例混合(致孔剂与硅胶的质量比为：2:1～5:1)，再使用即时共混打印的方式填充在支撑框架的孔洞中，并高温固化。需要注意的是，此处致孔剂与硅胶的质量比大于2，是为了保证制得的微孔填充中的孔隙具有足够的连通性。另外，由于致孔剂较多可能会导致混合物的流动性下降而无法挤出打印，这时可以添加适量硅油来调节混合物的流动性。
上述的柔性微孔填充物的厚度应小于支撑框架的厚度，这样可以提高支架与气管内壁的摩擦力，减少支架迁移。
步骤4，对于步骤3的产物，浸泡去除柔性微孔填充物中的致孔剂后干燥。
采用溶剂浸泡的方式去除步骤3中的致孔剂，致孔剂采用氯化钠颗粒、碳酸氢钠颗粒或者糖颗粒等容易去除材料。
步骤5，对于步骤3的产物，对外表面活化处理后喷涂抗菌涂层，得到最终的生物功能性抗菌气管支架。
外表面抗菌涂层采用喷涂方法制备，并且在喷涂前采用物理(如：等离子处理、紫外光照射)或化学方法(硅烷偶联剂等表面活性剂)对其表面进行活化处理，以增强抗菌涂层的粘附强度。此处采用活化处理是因为硅胶表面的表面能比较低，抗菌涂层难以粘附，在经过活化处理后可以显著增强抗菌涂层的粘附强度。
进一步的，此处喷涂的抗菌材料优先采用具有广谱杀菌效果的纳米银类抗菌剂，当然其他具有抗菌效果的材料也可以使用，如：纳米铜颗粒、碳纳米管等其他纳米材料、抗生素类等。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，包括由内到外的三层结构，内层为多孔聚合物纤维载细胞层，中间层为带有镂空结构的支撑框架以及填充在镂空结构内的柔性微孔填充物，外表面为抗菌涂层；
所述的生物功能性抗菌气管支架通过以下制备方法制备：
(1)采用熔融近电场直写打印方式制备内层的多孔聚合物纤维载细胞层；
(2)采用即时共混4轴打印的方式在多孔聚合物纤维载细胞层的外部打印带镂空结构的支撑框架；
(3)采用即时共混4轴打印的方式在镂空结构处打印柔性微孔填充物；
(4)对于步骤(3)的产物，浸泡去除柔性微孔填充物中的致孔剂后干燥；
(5)对于步骤(4)的产物，对外表面活化处理后喷涂抗菌涂层，得到最终的生物功能性抗菌气管支架。
2.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，所述的多孔聚合物纤维载细胞层采用了降解聚合物材料制成，包括但不限于聚乳酸、聚己内酯和聚二恶烷酮；多孔聚合物纤维载细胞层的层厚小于0.5mm。
3.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，所述的支撑框架和柔性填充物均采用生物相容的医用硅橡胶材料制成，其中，支撑框架使用高硬度硅胶，其邵氏A硬度大于等于50°，柔性微孔填充物采用低硬度硅胶，其邵氏A硬度小于等于10°。
4.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，步骤(2)中，即时共混4轴打印的方式是在传统的3轴打印平台上加装了一个联动的旋转轴，并采用即时共混打印头，两个组分的医用液体硅胶材料分别加装在打印头的两个料槽中，通过气压或压杆挤出的方式挤出硅胶，后经过静态混合管的充分混合后打印在联动的旋转轴上，同时给予外部加热，以提高硅胶的固化速度。
5.根据权利要求4所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，步骤(3)中，打印柔性微孔填充物时，将A组分和B组分的低硬度硅胶分别与致孔剂按比例混合，再使用即时共混4轴打印的方式填充在支撑框架的镂空孔洞中，并高温固化。
6.根据权利要求5所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，所述的致孔剂采用氯化钠颗粒、碳酸氢钠颗粒或者糖颗粒。
7.根据权利要求5所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，A组分和B组分的低硬度硅胶分别与致孔剂按1:5～1:2的比例混合。
8.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，所述柔性微孔填充物的厚度小于支撑框架的厚度。
9.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，步骤(5)中，采用等离子处理、紫外光照射或硅烷偶联剂处理的方式对外表面活化处理。
10.根据权利要求1所述的生物功能性抗菌气管支架，其特征在于，步骤(5)中，所述的抗菌涂层采用纳米银类抗菌剂。
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CN114010366A (zh) * 2021-12-18 2022-02-08 山东百多安医疗器械股份有限公司 一种抗菌仿生硅胶气道支架及其制备方法

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