CN113616637A - 山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶shp-1抑制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物技术领域，具体涉及山奈酚在制备SHP‑1抑制剂和制备治疗与SHP‑1相关疾病药物中的应用。本发明提供了山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP‑1抑制剂中的应用。在本发明中，山奈酚能够在体外抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP‑1的活性，而且无毒副作用，能够用于制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP‑1抑制剂。本发明提供的山奈酚能够抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP‑1的活性从而可以制备治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP‑1活力过高或过表达异常相关疾病的药物。

Description

山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用。
背景技术
糖尿病是由以高血糖为主要特征的一组疾病组成，主要分为两种类型：Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病占发病总数的80％～90％，病因主要是组织对胰岛素抵抗和胰岛β细胞胰岛素分泌相对不足。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官或靶组织如肝脏、肌肉、脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计的正常水平。
可逆性的蛋白磷酸化过程是生物自身的调节机制，在细胞信号转导的众多调节过程中，蛋白质的磷酸化与去磷酸化是十分重要的环节，特定细胞蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化是细胞信号转导的重要调节机制，而且磷酸化过程主导着细胞的命运，调节着细胞的功能。对蛋白质酪氨酸磷酸化的研究已经成为生命科学的研究热点。
经过多年的研究发现SHP-1(SH2-containing tyrosine phosphatase 1)是主要表达于造血细胞的酪氨酸磷酸酶，以前也称造血细胞磷酸酶(HCP)、SHPTP-1、SHP、PTP1C、PTPN6。20世纪90年代初由华盛顿大学等研究组相继分离纯化，并成功克隆其cDNA，SHP-1全长共641个氨基酸残基，分子量为70510Da。
研究证明，人体内的SHP-1能够在控制血糖方面发挥作用，先天功能性缺失SHP-1蛋白的Ptpn6me-v/me-v小鼠，与其同时出生的野生型小鼠相比，该种小鼠加强了肝脏和肌肉中的对IRS-PI3K-Akt的胰岛素受体信号及增强了CEACAM1的磷酸化，具有明显的葡萄糖耐受性及胰岛素敏感性，这预示着通过抑制SHP-1蛋白在体内的活性，有可能恢复糖尿病人对血糖的控制能力。此外，研究人员还发现，SHP-1在肝脏附近能够抑制胰岛素的分解，这解释了为什么因新陈代谢紊乱而引起的肥胖症患者的胰岛素浓度会升高。
因此，筛选SHP-1的特异性抑制剂有望提高机体对胰岛素的敏感性，有效地治疗Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖等疾病。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用，山奈酚能够抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的活性，而且能够用于制备治疗与SHP-1活力过高或过表达相关疾病的药物。
为了解决上述技术问题，本发明提供了山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用。
优选的，所述抑制剂为竞争性抑制剂。
优选的，所述抑制剂包括药物，所述药物为用于治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关的疾病。
优选的，所述与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关疾病包括糖尿病、肥胖症、白血病或免疫缺陷。
优选的，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
优选的，所述药物的剂型包括注射剂、片剂或胶囊。
本发明提供了山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用。在本发明的体外试验中，山奈酚能够抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的活性，而且无毒副作用，能够用于制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂。本发明提供的山奈酚能够抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的活性从而可以制备治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关疾病的药物。
附图说明
图1为反应溶液中山奈酚的浓度和抑制率的点线图；
图2为1/V0和1/[S]为的点线图；
图3为[I]和κ的点线图；
图4为各实验组小组血糖值对比柱状图。
具体实施方式
本发明提供了山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用。在本发明中，所述山奈酚的结构是如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003207140980000031
在本发明中，所述抑制剂优选为竞争性抑制剂；所述抑制剂的半数抑制浓度为10.8μmol/L，山奈酚对蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1的解离常数为8.0μM。
SHP-1是一种去磷酸化酶，它可以使磷酸化的蛋白质去磷酸化。对硝基苯磷酸二钠盐(pNPP)可以被SHP-1去磷酸化，变成对硝基苯酚，颜色呈黄色。本发明的实施例中优选通过检测待测溶液405nm处光吸收值的变化来间接检测SHP-1活性的变化情况，以确定山奈酚对SHP-1的抑制性。在本发明中，所述待测溶液优选按照如下制备方法制备得到：
将山奈酚溶解于二甲基亚砜中，得到山奈酚溶液；
将MOPS缓冲液、SHP-1和山奈酚溶液混合后预热；
将预热后的溶液和对硝基苯磷酸二钠盐混合进行反应，利用碳酸氢钠水溶液终止反应，得到待测溶液。
本发明将山奈酚溶解于二甲基亚砜中，得到山奈酚溶液。本发明对所述溶解无特殊限定，只要能够溶解完全即可。本发明对所述山奈酚溶液的浓度无特殊要求，只要能够使MOPS缓冲液、SHP-1和山奈酚溶液混合后的溶液中山奈酚的浓度达到所需要求即可。本发明优选将山奈酚溶液于4℃保存备用。
得到山奈酚溶液后，本发明将MOPS缓冲液、SHP-1和山奈酚溶液混合后预热。在本发明中，所述MOPS缓冲液的pH值优选为6.8～7.2，更优选为7；所述MOPS缓冲液中3-吗啉丙磺酸的摩尔浓度优选为48～52mmol/L，更优选为50mmol/L；所述MOPS缓冲液中二硫苏糖醇(DTT)的摩尔浓度优选为1.8～2.2mmol/L，更优选为2mmol/L；所述MOPS缓冲液中牛血清白蛋白(BSA)的质量浓度优选为1.8～2.2mg/mL，更优选为2mg/mL；所述MOPS缓冲液中氯化钠的摩尔浓度优选为0.18～0.22mol/L，更优选为0.2mol/L。在本发明中，所述MOPS缓冲液、SHP-1和山奈酚溶液混合后溶液中山奈酚的浓度优选为5μmol/L、10μmol/L、50μmol/L和100μmol/L。
本发明对所述混合无特殊限定，只要能够混合均匀即可。在本发明中，所述预热的温度优选为35～39℃，更优选为37℃；时间优选为4.5～5.5min，更优选为5min。
预热后，本发明将预热后的溶液和对硝基苯磷酸二钠盐混合进行反应，利用碳酸氢钠水溶液终止反应，得到待测溶液。在本发明中，所述反应的反应溶液中对硝基苯磷酸二钠盐的摩尔浓度优选为98～102mmol/L，更优选为100mmol/L；所述反应的反应溶液中山奈酚溶液的体积分数优选为9.8～10.2％，更优选为10％。在本发明中所述反应的温度优选为35～39℃，更优选为37℃；时间优选为18～22min，更优选为20min。
在本发明中所述碳酸氢钠水溶液的摩尔浓度优选为0.08～0.12mol/L，更优选为0.1mol/L。在本发明中，所述碳酸氢钠水溶液的体积和反应溶液的体积优选为0.8～1.2:1，更优选为1:1。
在本发明中，山奈酚对SHP-1的抑制率按照公式1计算得到：
Figure BDA0003207140980000041
其中A0为空白对照组(未添加山奈酚)光吸收值；A为加入山奈酚溶液的待测溶液的光吸收值。
在本发明中，所述抑制剂优选包括药物，所述药物优选用于治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关的疾病。在本发明中，所述与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关疾病优选包括糖尿病、肥胖症、白血病或免疫缺陷。在本发明中，所述糖尿病优选为Ⅱ型糖尿病；所述糖尿病优选为链脲佐菌素诱导的。
在本发明中，所述药物的剂型优选包括注射剂、片剂或胶囊。
在本发明中，当所述药物治疗糖尿病时，优选采用静脉注射的方式，以山奈酚的质量计，所述药物的给药量优选为20～80mg/kg，更优选为40～60mg/kg。
为了进一步说明本发明，下面结合测试例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
半数抑制浓度(IC50)的测定
将山奈酚溶解于二甲基亚砜中，制备得到山奈酚溶液；
将90μLMOPS缓冲液(50mmol/L，pH7.0，含2mmol/L DTT，0.2mol/LNaCl，2mg/mlBSA)、1μgSHP-1和10μL山奈酚溶液混合后37℃预热5min；预热后将预热溶液和0.01mol p-NPP混合，得到体积为100μL的反应溶液，37℃反应20min后用100μL摩尔浓度为0.1mol/L的碳酸氢钠水溶液终止反应，得到待测溶液；
将待测溶液在405nm波长处测定其光吸收值，根据公式1计算不同浓度的山奈酚对SHP-1的抑制率，其结果列于表1中。
表1不同浓度的山奈酚对SHP-1的抑制率
Figure BDA0003207140980000051
根据表1的数据以反应溶液中山奈酚的浓度为横坐标，以山奈酚对SHP-1的抑制率为纵坐标绘制点线图，如图1所示。由图1可知山奈酚对SHP-1的半数抑制浓度为10.8μmol/L。
抑制类型的确定
按照上述半数抑制浓度(IC50)的测定方法制备待测溶液，不同之处在于，配制得到的反应溶液中山奈酚的浓度为0μmol/L时，p-NPP的初始浓度为0.25mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、4mmol/L和10mmol/L；反应溶液中山奈酚的浓度为20μmol/L时，p-NPP的初始浓度为0.25mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、4mmol/L和10mmol/L；反应溶液中山奈酚的浓度为50μmol/L时，p-NPP的初始浓度为0.25mmol/L、0.5mmol/L、1mmol/L、2mmol/L、4mmol/L和10mmol/L。
根据检测结果得到酶促反应的初速率(V0)并以1/V0为纵坐标，以1/[S]为横坐标绘制点线图，如图2所示。其中[S]为初始底物浓度即p-NPP的初始浓度。
由图2可知，不同抑制剂浓度的L-B方程交于Y轴上，证明山奈酚对SHP-1的抑制为竞争性抑制。
解离常数的确定
根据公式2计算κ，其结果列于表3中：
Figure BDA0003207140980000061
其中Km为米氏常数，Vm是酶促反应的最大速度，[I]是抑制剂浓度，Ki是抑制常数。
表3解离常数和抑制剂浓度的数据
[I](μmol/L) 0 125 200
κ 0 152 265
以[I]为横坐标，κ为纵坐标作图，得一直线，如图3所示。由图3可知其与X轴的交点确定山奈酚对SHP-1解离常数为8.0μmol/L。
山奈酚对链脲佐菌素(STZ)诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠的降糖作用
本实验的小鼠为昆明小鼠，由吉林大学实验动物中心提供，雄性，8周龄，体重18～22g；饲养在22～25℃，12/12小时昼夜循环的清洁级常规动物实验室。
本实验的药物与试剂：
高糖高脂饲料：猪油10％，蔗糖20％，胆固醇2.5％，胆酸钠1％，基础饲料66.5％。
正常饲料：基础基料。
柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液(pH4.2～4.4)：2.1g柠檬酸溶于100mL超纯水，配成A液，2.94g柠檬酸钠溶于100mL超纯水，配成B液，11.4mLB液与8.6mLA液混合配成柠檬酸缓冲液。
链脲佐菌素(STZ)：称取50mg STZ，溶解于10mL摩尔浓度为0.1mol/L的柠檬酸缓冲液中，浓度为5mg/mL，冰上避光操作，临用前配制。
糖尿病小鼠模型的建立：
将65只昆明小鼠随机分为两组，其中正常组10只，造模组55只。正常组喂养正常饲料，造模组喂养高糖高脂饲料。喂养4周后，各组小鼠禁食不禁水8h，正常组小鼠腹腔注射摩尔浓度为0.1mol/L，pH值为4.2的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液；造模组小鼠腹腔注射STZ溶液(35mg/kg)，连续注射5天。2周后造模组小鼠空腹8小时后，测量其空腹血糖(FBG)，其值>11.1mmol/L的小鼠为建模成功的Ⅱ型糖尿病模型(T2DM)小鼠。
血糖及体重的检测：
为观测实验过程中小鼠血糖及体重的变化情况，将小鼠空腹8小时后，在小鼠尾静脉处取血，用强生血糖仪测定血糖值，用电子天平称量小鼠的体重值，记录结果，每周测定一次，统计其变化情况。
实验分组：
将Ⅱ型糖尿病模型(T2DM)小鼠按血糖和体重随机分为5组，即：Ⅱ型糖尿病模型组、二甲双胍组(阳性药物组)、山奈酚低剂量给药组(20mg/Kg)组、山奈酚中剂量给药组(40mg/Kg)、山奈酚高剂量给药组(80mg/Kg)组，每组10只，继续喂养高糖高脂饲料。正常组为10只正常小鼠，喂养正常饲料。各组小鼠均供应蒸馏水。
各组小鼠每天同一时间灌胃给药，连续8周。每天观察小鼠一般状态、摄食、饮水、以及排尿量的变化情况。每周按照上述方法测定小鼠的空腹血糖值，其结果列于表4中。
表4各实验组小鼠的血糖值
Figure BDA0003207140980000071
根据表4的数据绘制柱状图，如图4所示。结合表4和图4可知，与正常组相比，Ⅱ型糖尿病模型组小鼠空腹血糖呈现逐渐上升的趋势，且趋势明显。在8周给药期间，与Ⅱ型糖尿病模型组相比山奈酚给药组和二甲双胍给药组小鼠空腹血糖均呈现逐渐下降的趋势，且趋势明显。其中经过8周给药，Ⅱ型糖尿病模型组小鼠空腹血糖值(28.10±2.34)明显高于正常组(6.43±1.08)；而山奈酚低剂量给药组(20mg/Kg)空腹血糖值(20.12±1.53)，与Ⅱ型糖尿病模型组相比P<0.05，说明具有显著性差异；山奈酚中剂量给药组(40mg/Kg)空腹血糖值(16.75±2.01)与Ⅱ型糖尿病模型组相比P<0.01，说明具有极显著性差异；山奈酚高剂量给药组(80mg/Kg)空腹血糖值(14.80±1.06)与Ⅱ型糖尿病模型组相比P<0.01，说明具有极显著性差异，并且高剂量山奈酚给药组与二甲双胍给药组(13.88±1.36)相比无显著差异。这一实验结果证明了和山奈酚能够降低由链脲佐菌素诱导的Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (6)

1.山奈酚在制备蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1抑制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述抑制剂为竞争性抑制剂。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述抑制剂包括药物，所述药物为用于治疗与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关的疾病。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述与蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1活力过高或过表达异常相关疾病包括糖尿病、肥胖症、白血病或免疫缺陷。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述糖尿病为Ⅱ型糖尿病。
6.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述药物的剂型包括注射剂、片剂或胶囊。
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