CN113603618B - 一种肌酸-d3的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种肌酸‑D3的制备方法，包括以下步骤：(1)化合物SM‑1与化合物SM‑2进行酰胺化反应，得到化合物IM‑1；(2)化合物IM‑1与化合SM‑3进行酯化反应，得到化合物IM‑2；(3)化合物IM‑2与氘代甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物IM‑3；(4)化合物IM‑3脱去保护基得到所述的肌酸‑D3。该制备方法原料廉价易得，反应条件温和，便于操作，并且得到的产品具有较高的收率和纯度。

Description

一种肌酸-D3的制备方法
技术领域
本发明属于同位素标记物制备领域，具体涉及一种肌酸-D3的制备方法。
背景技术
肌酸是由甘氨酸、精氨酸和甲硫氨酸在肝脏内合成的一种氨基酸，其98％分布于肌肉，尤以骨骼肌、心肌、神经肌肉内含量丰富，人体的红细胞内也含有丰富的肌酸。血清肌酸的测定在严重的肌肉损伤、多发性肌炎、皮肌炎、进行性肌萎缩及甲状腺机能亢进、肌营养不良、神经性肌萎缩等疾病中广泛应用。
串联质谱法能准确测定肌酸的浓度，且方法特异性好、抗干扰能力强，被公认为是检测人血清肌酸的金标准。采用串联质谱法检测血清中肌酸的含量时，有时候需要用到同位素标记内标物肌酸-D3，研究肌酸-D3的合成方法是十分必要的。
公开号为CN98110909A的中国专利申请公开了一种高纯度肌酸及其一水合物的生产工艺，该生产工艺采用氯乙酸、甲胺和氰胺水溶液合成肌酸，美国专利申请也公开了一种肌酸的制备方法，该方法用氨基氰与肌氨酸钠或肌氨酸钾在水中或在水与有机溶剂的混合物中，在温度为20℃～150℃，pH为7～14条件下进行反应，得到肌酸。采用上述方法得到的都是肌酸，不是肌酸-D3，并且反应收率不高，例如CN98110909A的收率只有30～40％左右。
发明内容
本发明提供了一种肌酸-D3的制备方法，该制备方法原料廉价易得，反应条件温和，便于操作，并且得到的产品具有较高的收率和纯度。
本发明的技术方案如下：
一种肌酸-D3的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物SM-1与化合物SM-2进行酰胺化反应，得到化合物IM-1；
(2)化合物IM-1与化合SM-3进行酯化反应，得到化合物IM-2；
(3)化合物IM-2与氘代甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物IM-3；
(4)化合物IM-3脱去保护基得到所述的肌酸-D3；
反应式如下：
Figure BDA0003160818250000021
步骤(3)中，所述氘代甲基化试剂为碘甲烷-D3、硫酸二甲酯-D6、碳酸二甲酯-D6中的一种或者多种，作为优选，所述的氘代甲基化试剂为碘甲烷-D3。
作为优选，步骤(1)中，所述酰胺化反应在无机碱的作用下进行，该无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者多种；作为进一步的优选，所述的无机碱为碳酸钾。
作为优选，步骤(1)中，所述酰胺化反应在水和醇的混合溶剂中进行，所述的醇为甲醇、乙醇和异戊醇中的一种或者多种；作为进一步的优选，所述的醇为甲醇。作为进一步的优选，所述的甲醇和水的体积比为1:1～1.2，所述的甲醇与化合物SM-1的用量比为250～300mL：1g，反应结束之后，减压浓缩除去甲醇和85～95％的水，然后析出产物。
作为优选，步骤(2)中，所述的酯化反应在有机胺的作用下进行，所述的有机胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP中的一种或者多种。
作为优选，步骤(2)中，所述的酯化反应在DMF或者DMSO中进行。
作为优选，步骤(3)中，所述的甲基化反应在碱和溶剂中进行；
所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；
所述的溶剂为DMF。
作为优选，步骤(3)中，所述的氘代甲基化试剂采用滴加的方式加入，滴加温度为-5～5℃。
作为优选，步骤(3)中，滴加完成之后，在室温下继续反应，反应时间为12～24h。
作为优选，步骤(4)中，脱去保护基在钯碳和氢气的作用下进行。
作为优选，步骤(4)中，脱去保护基所用的溶剂为甲醇或者乙醇。
作为优选，步骤(4)中，反应温度为40～50℃。
作为优选，步骤(4)中，反应结束之后，趁热过滤，并用热甲醇洗涤滤饼，除去溶剂得产物。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明避免使用复杂或不易得的标记化合物作为起始原料，直接使用市面上容易得到的标记碘甲烷-D3作为起始原料，使肌酸的合成成本大大降低；
(2)本发明合成的肌酸-D3既可填补国内空白，又有助于满足国内和国际市场的巨大需要；
(3)本发明反应条件温和，基本实现最大化得到高纯度肌酸-D3，且直接由碘甲烷-D3一步合成，大大缩短反应时间和成本。
具体实施方式
实施例1
反应式如下：
Figure BDA0003160818250000031
制备方法如下：
(1)IM-1的合成：1L单口烧瓶中加入SM-1(1.17g,10mmol,1.0eq),水300ml，甲醇300ml,碳酸钾(4.14g,30mmol,3eq)溶解后降温至0℃滴加SM-2(2.05g,12mmol,1.2eq),加完自然升温至室温,室温反应过夜，HPLC检测反应完毕，减压除去甲醇和绝大部分水(保留20-30ml水)降温至0℃搅拌1小时，过滤并分别用冷水和乙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼烘干得IM-11.95g,(yield 77.68％)。
(2)IM-2的合成：100ml单口烧瓶中加IM-1(1.95g,7.77mmol,1.0eq)，DMF(20ml),三乙胺(2.36g,23.31mmol,3.0eq)降温至0℃滴加SM-3(1.98g,11.66mmol,1.5eq),加完自然升温至室温,室温反应过夜，HPLC检测反应完毕。向反应液中加200ml水，用50ml×3乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析(PE:EA＝3:1)得IM-2 2.13g(yield 80.35％)。
(3)IM-3的合成：100ml单口烧瓶中加IM-2(2.13g,6.24mmol,1.2eq)，DMF(20ml),碳酸钾(2.15g,15.6mmol,3.0eq)降温至0℃滴加碘甲烷-D3(764mg,5.2mmol,1.0eq)(99.5atom％D),加完自然升温至室温,室温反应过夜，HPLC检测反应完毕。向反应液中加200ml水，用50ml×3乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析(PE:EA＝4:1)得IM-3 1.35g(≥99atom％D)，HPLC检测含量99.5％(yield 72.48％)。
(4)肌酸-D3的合成：100ml单口烧瓶中加IM-3(1.35g,3.77mmol,1eq)，甲醇(40ml)，钯碳(5％)80mg，氢气置换5次，在45℃下氢气球反应过夜，HPLC检测反应完毕，趁热过滤，并用100ml热甲醇洗涤滤饼，除去溶剂得452mg(≥99atom％D)，HPLC检测含量99.0％(yield 89.4％)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，步骤(3)替换成以下步骤：
IM-3的合成：100ml单口烧瓶中加IM-2(2.13g,6.24mmol,1.2eq)，DMF(20ml),氢氧化钠(624mg,15.6mmol,3.0eq)降温至0℃滴加碘甲烷-D3(764mg,5.2mmol,1.0eq)(99.5atom％D),加完自然升温至室温,室温反应过夜，HPLC检测反应完毕。向反应液中加200ml水，用50ml×3乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析(PE:EA＝4:1)得IM-3 0.86g(≥99atom％D)，HPLC检测含量97.3％(yield 46.19％)。

Claims (6)

1.一种肌酸-D3的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）化合物SM-1与化合物SM-2进行酰胺化反应，得到化合物IM-1；
（2）化合物IM-1与化合SM-3进行酯化反应，得到化合物IM-2；
（3）化合物IM-2与氘代甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物IM-3；
（4）化合物IM-3脱去保护基得到所述的肌酸-D3；
反应式如下：
Figure QLYQS_1
步骤（3）中，所述氘代甲基化试剂为碘甲烷-D3；
步骤（3）中，所述的甲基化反应在碱和溶剂中进行；
所述的碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或者氢氧化锂；
所述的溶剂为DMF；
步骤（3）中，所述的氘代甲基化试剂采用滴加的方式加入，滴加温度为-5~5℃；
步骤（3）中，滴加完成之后，在室温下继续反应，反应时间为12~24h；
步骤（4）中，脱去保护基在钯碳和氢气的作用下进行。
2.根据权利要求1所述的肌酸-D3的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酰胺化反应在无机碱的作用下进行，该无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或者多种。
3.根据权利要求1所述的肌酸-D3的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酰胺化反应在水和醇的混合溶剂中进行，所述的醇为甲醇、乙醇和异戊醇中的一种或者多种。
4.根据权利要求1所述的肌酸-D3的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的酯化反应在有机胺的作用下进行，所述的有机胺为三乙胺、二异丙基乙基胺、DMAP中的一种或者多种。
5.根据权利要求1所述的肌酸-D3的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的酯化反应在DMF或者DMSO中进行。
6.根据权利要求1所述的肌酸-D3的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，脱去保护基所用的溶剂为甲醇或者乙醇。
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