CN113603572B - 一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法 - Google Patents
一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种2,6‑二叔丁基‑4‑溴苯甲醚的制备方法，包括：在酸催化下向4‑溴苯甲醚中加入叔丁基化试剂进行反应，得到2,6‑二叔丁基‑4‑溴苯甲醚。本发明的制备方法以便宜易得的4‑溴苯甲醚作为原料，无需使用溶剂，仅通过一步法就可得到2,6‑二叔丁基‑4‑溴苯甲醚，具有生产效率高、生产成本低的优势，且反应过程中所使用的原料和辅助试剂毒性都较小，对环境更为友好。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法。
背景技术
大位阻的卤代芳烃类化合物具有广泛的生物活性，该类化合物在农药、医药以及工业催化和材料化学领域具有广泛的应用。
2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚作为重要的有机合成和化工医药中间体，是一种典型的大位阻的卤代芳烃类化合物。目前现有的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法主要是以2,6-二叔丁基苯酚为原料，在2,6-二叔丁基苯酚的对位上溴，再使用甲基化试剂，如碘甲烷或硫酸二甲酯，将2,6-二叔丁基上的酚羟基转化为甲氧基，或者是先将2,6-二叔丁基苯酚上的酚羟基用碘甲烷或硫酸二甲酯转化为甲氧基后，再在甲氧基对位上溴。
然而上述两种制备方法都是通过两步反应才能得到目标产物，生产效率低，成本高，且需使用碘甲烷、硫酸二甲酯、溴素等毒性大的试剂，不利于环保。
发明内容
针对现有技术中存在的的缺陷，本发明提供一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法，该方法以便宜易得的4-溴苯甲醚作为原料，反应过程无需使用溶剂，仅通过一步法就可得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。本发明所提供的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法具有生产效率高、生产成本低的优势，且反应过程中所使用的所有原料以及辅助试剂都具有较小的毒性，对环境更为友好。
本发明提供一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法，包括：在酸的催化下向4-溴苯甲醚中加入叔丁基化试剂进行反应，得到所述2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
如上所述的制备方法，其中，所述叔丁基化试剂选自异丁烯、叔丁醇或卤代叔丁烷中的一种。
如上所述的制备方法，其中，所述4-溴苯甲醚与所述叔丁基化试剂的摩尔比为1：(2～4)。
如上所述的制备方法，其中，所述酸选自硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯化铝中的至少一种。
如上所述的制备方法，其中，所述酸与所述4-溴苯甲醚的摩尔比为(0.03～1):1。
如上所述的制备方法，其中，所述反应的温度为0～80℃。
如上所述的制备方法，其中，所述反应的时间为2～6h。
如上所述的制备方法，其中，还包括对反应体系进行分离提纯，所述分离提纯包括：
向反应体系中加入去离子水后分液，得到有机相；
向所述有机相中加入结晶溶剂搅拌，待有固体析出后在0～10℃下继续搅拌2-6h，抽滤烘干后得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
如上所述的制备方法，其中，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
如上所述的制备方法，其中，所述结晶溶剂质量与理论产品质量之比为(0.5～10):1。
本发明的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法以便宜易得的4-溴苯甲醚作为原料，反应过程无需使用溶剂，仅通过一步法就可得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，具有生产效率高、生产成本低的优势，且反应过程中所使用的原料和辅助试剂的毒性都比较小，对环境更为友好，有利于应用到工业化生产中。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的1HNMR图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法，包括：在酸的催化下向4-溴苯甲醚中加入叔丁基化试剂进行反应，得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
上述制备方法可用如下反应式表示：
上述反应本质上是傅-克烷基化反应，首先在酸的催化作用下，叔丁基化试剂形成叔丁基碳正离子中间体，叔丁基碳正离子中间体作为亲电试剂与原料4-溴苯甲醚发生亲电取代反应，甲氧基和溴都为邻对位定位基，但甲氧基对苯环的致活能力强于溴对苯环的致活能力，因此两个叔丁基生成在甲氧基的邻位，从而得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
本发明的制备方法以便宜易得的4-溴苯甲醚作为原料，反应过程无需使用溶剂，仅通过一步法就可得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，具有生产效率高、生产成本低的优势，且反应过程中所使用的原料和辅助试剂毒性都较小，对环境更为友好，有利于应用到工业化生产中。
在一种具体的实施方式中，反应中所使用的叔丁基化试剂选自异丁烯、叔丁醇或卤代叔丁烷中的一种。
其中，卤代叔丁烷可以是氟代叔丁烷、氯代叔丁烷、溴代叔丁烷、碘代叔丁烷等。
上述叔丁基化试剂在酸催化后均能产生叔丁基碳正离子，能够顺利与4-溴苯甲醚发生亲电取代反应得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
可以理解的是，由于需要在4-溴苯甲醚化合物的甲氧基邻位形成两个叔丁基基团，因此至少控制叔丁基化试剂的物质的量是4-溴苯甲醚物质的量的两倍。
一般的，当4-溴苯甲醚与叔丁基化试剂的摩尔比为1：(2～4)时，既可利于底物完全转化，也不会浪费过多原料。
进一步地，当叔丁基化试剂为异丁烯时，异丁烯和4-溴苯甲醚分别是气相和液相，两者处于非均相状态会增加反应的难度，可使4-溴苯甲醚与异丁烯的摩尔比为1：(3～4)，以便于有更多的异丁烯可与4-溴苯甲醚接触反应，促进反应的进行。
本发明对上述酸催化中酸催化剂的选择不作具体限定，只要能够促进叔丁基化试剂形成叔丁基碳正离子中间体，有助于与4-溴苯甲醚发生傅-克烷基化反应即可。
具体的，本发明制备2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚所采用的酸可以是质子酸和/或路易斯酸，包括但不局限于硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氯化铝中的至少一种。
在实际的反应过程中，可根据所选择叔丁基化试剂的反应活性不同，选择与之反应活性相匹配的酸作为催化剂。
进一步的，酸与4-溴苯甲醚的摩尔比为(0.03～1):1，在此摩尔比范围内，酸均可起到良好的催化作用，促进4-溴苯甲醚与叔丁基化试剂顺利进行傅-克烷基化反应。
进一步的，4-溴苯甲醚与叔丁基化试剂的反应温度为0～80℃，具体的，根据所使用叔丁基化试剂的反应活性的不同，反应温度在上述范围内也会有所差异。
当叔丁基化试剂为卤代叔丁烷时，反应活性较高，4-溴苯甲醚与卤代叔丁烷可在0～30℃下完成反应；
当叔丁基化试剂为叔丁醇时，反应活性适中，4-溴苯甲醚与叔丁醇可在30～50℃下完成反应；
当叔丁基化试剂为异丁烯时，异丁烯与4-溴苯甲醚分别处于气相和液相两种相态，反应活性较低，需加热才能完成反应，4-溴苯甲醚与异丁烯的反应可在50～80℃下进行反应。
一般的，可使用本领域常用方法对4-溴苯甲醚与叔丁基化试剂的反应进程进行监测，包括但不局限于薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)以及核磁共振谱(NMR)等。
通过以上任意一种监测手段对反应进行监测可发现，当4-溴苯甲醚与叔丁基化试剂反应2～6小时，反应即可完成。
待反应完成后，还需要对反应体系进行分离提纯以便得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚纯品。
具体的，分离提纯包括以下步骤：
S1：向反应体系中加入去离子水后分液，得到有机相；
S2：向有机相中加入结晶溶剂搅拌，待有固体析出后在0～10℃下继续搅拌4h，抽滤烘干后得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
进一步的，步骤S1中，待反应完成后，无需对反应体系进行降温，在反应原有温度下加入去离子水，能够使去离子水较好的溶解反应体系中的水溶性杂质。
步骤S2中，分液后无需对有机相进行降温，向有机相中加入结晶溶剂搅拌，此过程为结晶的过程，待搅拌至发现有固体析出后，控制有机相溶液在0～10℃下继续搅拌2-6h，能够更快更完全的析出产品2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚。
经HPLC检测发现，结晶后获得的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的纯度能达到98％以上。
具体的，结晶溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。采用以上溶剂进行结晶所得到的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚均具有较高的纯度。
发明人研究发现，当结晶溶剂质量与理论产品质量之比为(0.5～10):1时，纯化后得到的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚兼具较高的纯度与收率。其中，理论产品质量是指当反应收率为100％时，所得到2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的质量。
具体的，可根据所使用结晶溶剂对2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚溶解性的不同，在上述所限定的质量比范围内选择适宜的结晶溶剂用量对反应体系进行结晶。
以下将结合具体的实施例对本发明所提供的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法进行详细地介绍。
在下述实施例中，如无特殊说明，所涉及的实验方法方法均是本领域常用的方法，所涉及的原料以及反应过程中所用到的辅助试剂均可通过商购或常规方法制备得到。
实施例1
本实施例的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备过程可以采用以下反应式表示：
具体制备方法包括以下步骤：
1、室温下，向烧瓶中先加入4-溴苯甲醚186g(1mol)以及浓硫酸5g(浓度为98％，0.05mol)进行搅拌，然后向烧瓶中通入异丁烯气体将烧瓶中的空气完全置换，待置换完成后，在搅拌状态下将反应体系升温至55～65℃，升温完成后继续向反应体系中通入异丁烯气体168g(3mol)，在55～65℃下继续反应2小时；
反应2小时后，采样，通过HPLC检测到4-溴苯甲醚原料反应完全，判定反应结束；
2、在55～65℃下向反应体系中加入100g的去离子水，搅拌10min后静置分液，收集有机相；
3、在55～65℃下向有机相中加入300mL乙醇(237g)搅拌，30min后开始析出固体，将有机相溶液通过3小时左右的时间缓慢降温至0℃继续搅拌4h，使固体析出完全，抽滤烘干后得到产物2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚259g，收率为87％。
图1为本发明实施例1制备得到的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的1H NMR图，如图1所示，实施例1制备得到的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚通过1H NMR表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),3.66(s,3H),1.40(s,18H).
实施例2
本实施例的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备过程可以采用以下反应式表示：
具体制备方法包括以下步骤：
1、室温下，向烧瓶中先加入4-溴苯甲醚186g(1mol)以及浓硫酸200g(浓度为98％，2mol)，并搅拌混合均匀，接着将反应体系升温至35～45℃，并在此温度下将叔丁醇185g(2.5mol)滴加到4-溴苯甲醚与浓硫酸的混合溶液中，滴加完成后在35～45℃下继续反应2小时；
反应2小时后，采样，通过HPLC检测到4-溴苯甲醚原料反应完全，判定反应结束；
2、在55～65℃下向反应体系中加入100g的去离子水，搅拌10min后静置分液，收集有机相；
3、在55～65℃下向有机相中加入300mL乙醇(237g)搅拌，30min后开始析出固体，将有机相溶液通过3小时左右的时间缓慢降温至0℃继续搅拌4h，使固体析出完全，抽滤烘干后得到固体产物241g；
经1H NMR确认得到的固体产物为2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，收率为81％。
实施例3
本实施例的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备过程可以采用以下反应式表示：
具体制备方法包括以下步骤：
1、室温下，向烧瓶中加入4-溴苯甲醚186g(1mol)以及粉状三氯化铝6.6g(0.05mol)进行搅拌，然后向烧瓶中通过氮气将烧瓶中的空气完全置换，待置换完成后，在搅拌状态下将反应体系降温至0～5℃，降温完成后控温0～5℃向反应体系中继续滴加氯代叔丁烷232g(2.5mol)，滴加完成后，在0～5℃下继续反应5小时；
反应5小时后，采样，通过HPLC检测到4-溴苯甲醚原料反应完全，判定反应结束；
2、在55～65℃下向反应体系中加入100g的去离子水，搅拌10min后静置分液，收集有机相；
3、在55～65℃下向有机相中加入300mL乙醇(237g)搅拌，30min后开始析出固体，将有机相溶液通过3小时左右的时间缓慢降温至0℃继续搅拌4h，使固体析出完全，抽滤烘干后得到固体产物250g；
通过1H NMR确认得到的固体产物为2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，收率为84％。
实施例4
本实施例的2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备过程可以采用以下反应式表示：
具体制备方法包括以下步骤：
1、室温下，向烧瓶中先加入4-溴苯甲醚186g(1mol)、粉状三氯化铝6.6g(0.05mol)以及对甲苯磺酸(p-TSA)8.6g(0.05mol)进行搅拌，然后向烧瓶中通入异丁烯气体将烧瓶中的空气完全置换，待置换完成后，在搅拌状态下将反应体系升温至55～65℃，升温完成后继续向反应体系中通入异丁烯气体168g(3mol)，在55～65℃下继续反应2小时；
反应2小时后，采样，通过HPLC检测到4-溴苯甲醚原料反应完全，判定反应结束；
2、在55～65℃下向反应体系中加入100g的去离子水，搅拌10min后静置分液，收集有机相；
3、在55～65℃下向有机相中加入300mL乙醇(237g)搅拌，30min后开始析出固体，将有机相溶液通过3小时左右的时间缓慢降温至0℃继续搅拌4h使固体析出完全，抽滤烘干后得到固体产物259g；
通过1H NMR确认得到的固体产物为2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，收率为87％。
实施例5
本实施例的2,6-二叔丁基-4-溴苯基醚的制备过程可以采用以下反应式表示：
具体制备方法包括以下步骤：
1、室温下，向烧瓶中先加入4-溴苯甲醚186g(1mol)以及浓硫酸5g(浓度为98％，0.05mol)进行搅拌，然后向烧瓶中通入异丁烯气体将烧瓶中的空气完全置换，待置换完成后，在搅拌状态下将反应体系升温至55～65℃，升温完成后继续向反应体系中通入异丁烯气体168g(3mol)，在55～65℃下继续反应2小时；
反应2小时后，采样，通过HPLC检测到4-溴苯甲醚原料反应完全，判定反应结束；
2、在55～65℃下向反应体系中加入100g的去离子水，搅拌10min后静置分液，收集有机相；
3、在55～65℃下向有机相中加入150mL乙酸乙酯(135g)搅拌，然后再滴加750mL正庚烷(513g)，将体系通过3小时左右的时间缓慢降温至0℃后继续搅拌4h，使固体析出完全，抽滤烘干后得到固体产物240g；
通过1H NMR确认得到的固体产物为2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚，收率为80％。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (3)
1.一种2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚的制备方法，其特征在于，包括：在酸的催化下向4-溴苯甲醚中加入叔丁基化试剂进行反应，对反应体系进行分离提纯，所述分离提纯包括：
向反应体系中加入去离子水后分液，得到有机相；
向所述有机相中加入结晶溶剂搅拌，待有固体析出后在0～10℃下继续搅拌2～6h，抽滤烘干后得到所述2,6-二叔丁基-4-溴苯甲醚；
其中，4-溴苯甲醚与所述叔丁基化试剂的摩尔比为1：(2～4)；
所述酸选自硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的至少一种；
所述酸与所述4-溴苯甲醚的摩尔比为(0.03～1):1；
所述反应的温度为0～80℃；
所述结晶溶剂质量与理论产品质量之比为(0.5～10):1；
所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正庚烷、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述叔丁基化试剂选自异丁烯、叔丁醇或卤代叔丁烷中的一种。
3.根据权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为2～6h。
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