CN113577119A - 三七对于缺血性脑卒中的作用机制及其应用 - Google Patents

三七对于缺血性脑卒中的作用机制及其应用 Download PDF

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黄建敏
简崇东
唐雄林
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黄晓华
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Abstract

本发明公开了三七对于缺血性脑卒中的作用机制及其应用，提出了三七通过PI3K‑Akt信号通路、钙离子信号通路、cGMP‑PKG信号通路和AMPK信号通路整体作用于缺血性脑卒中后神经血管单元的保护；通过本发明提出的三七用于治疗缺血性脑卒中，并提出了三七用于治疗缺血性脑卒中的作用机制，基于以上两点对于临床研制治疗缺血性脑卒中的药物有重要的应用价值。

Description

三七对于缺血性脑卒中的作用机制及其应用
技术领域
本发明属于药物治疗缺血性脑卒中技术领域，具体涉及三七对于缺血性脑卒中的作用机制及其应用。
背景技术
缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉(颈动脉和椎动脉)狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织坏死的总称；主要包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性脑梗死以及短暂性脑缺血发作；其中脑血栓形成主要是因为大脑动脉粥样硬化引起的，而引起大脑动脉粥样硬化的基础疾病，主要是高血压病、高脂血症、糖尿病、高尿酸血症以及高同型半胱氨酸血症；脑栓塞是因为体循环的栓子脱落进入到大脑动脉引起的脑梗死，常见的病因是快速房颤以及长骨骨折；短暂性脑缺血发作以及腔隙性脑梗死主要是因为长期的高血压并没有控制引起的；
目前对于缺血性脑卒中还没有完全有效的药物，所以了解某种药物及该种药物对于缺血性脑卒中的作用和作用机制对于研制治疗缺血性脑卒中有重要的临床意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提出了三七对于缺血性脑卒中的作用机制及应用；
三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用；
优选的，所述三七通过PI3K-Akt信号通路、钙离子信号通路、 cGMP-PKG信号通路和AMPK信号通路整体作用于缺血性脑卒中后神经血管单元的保护；
优选的，所述PI3K-Akt信号通路是通过上调基因Lpar4、Col6a5、 Ppp2r3c；下调基因Foxo3、Flt1、Bcl2、Gsk3b、Pdpk1、Erbb2、Epha2、 Gnb4、Igf1r、Fn1、Kdr、Chrm2、Itga1和Ppp2r2c形成作用；
优选的，所述钙离子信号通路是通过上调基因Ppp3r1；下调基因Adora2a、Itpr2、Itpkb、Erbb2、Itpr1、Adra1a、Ednrb、Plce1、Cysltr2、Camk2a、Grin2a、Chrm2和Adcy1形成作用；
优选的，所述cGMP-PKG信号通路是通过上调基因Rock1、Ppp3r1；下调基因Itpr2、Adcy5、Adora1、Itpr1、Adra1a、Oprd1、Ednrb、 Gucy1a2和Adcy1形成作用；
优选的，所述AMPK信号通路是通过上调基因Ppp2r3c、Cftr；下调基因Foxo3、Camkk2、Pdpk1、Adipor2、Adra1a、Scd、Igf1r、 Ppp2r2c形成作用；
优选的，所述三七可以减轻缺血性脑卒后血管单元的超微结构损伤，改善神经功能缺损；
优选的，所述药物包括中药汤剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、片剂。
本发明的有益效果是：
本发明提出了三七用于治疗缺血性脑卒中，并提出了三七用于治疗缺血性脑卒中的作用机制，基于以上两点对于临床研制治疗缺血性脑卒中的药物有重要的应用价值。
附图说明
图1是差异表达基因火山图与聚类图；
图2是RT-qPCR验证RNA-seq的部分DEGs；
图3是MCAO/PN组差异表达基因的GO富集分析；
图4是48个关键基因KEGG前30位通路柱状图。
具体实施方式
通过以下实施例，对本发明的技术方案做详细说明。
实施例1
动物实验分组为：对照组(MCAO组)、假手术组(Sham组)、三七组(PN组)；
对基因表达量按P-value<0.05和Fold change大于2倍及小于0.5 倍筛选差异表达基因(DEGs)，对照组(MCAO组)与假手术组(Sham 组)比较得到1104个差异表达基因(上调414个，下调690个)，对照组(MCAO组)与三七组(PN组)比较得到817个差异表达基因(上调390个，下调427个)，对差异基因进行类聚分析；MCAO/Sham 的差异表达基因反应了缺血性脑卒中发病的基因变化，而MCAO/PN 的差异表达基因则体现了三七治疗后缺血性脑卒中的基因改变，见图 1；
为了验证MCAO/PN组差异表达基因(DEGs)的可靠性，将β-actin 作为内参，对以下基因进行RT-qPCR实验验证：Cttn、Cxcl1、Snap25、 Nox1、Bcl2、Kdr、Foxo3和Notch3，如表1；通过2-DDCt计算基因相对表达量，结果与DEGs中的表达趋势一致，见图2；
表1 qRT-PCR引物序列
Figure RE-GDA0003242232470000031
实施例2
按照实施例1的实验分组，为了更好的了解三七治疗后缺血性脑卒中差异表达基因(DEGs)的功能，分别将MCAO/PN组的上调和下调基因进行GO(包括生物学过程BP、分子功能MF和细胞成分 CC)功能注释。结果显示，上调基因主要的生物功能包括：减数***染色体分离(go:0045132)、减数***细胞周期(go:0051321)、蛋白-DNA复合物组装(go:0065004)、DNA复制的调控(go:0006275)、端粒酶活性(go:0003720)、RNA导向的DNA聚合酶活性(go:0003964)、花生四烯酸结合(go:0050544)和着丝点(go:0000776)等。下调基因主要的生物功能包括：神经递质转运(GO:0006836)、化学突触传递的调节(GO:0050804)、突触可塑性的调节(GO:0048167)、第二信使介导的信号传导(GO:0019932)、膜电位调节(GO:0042391)、谷氨酸受体结合(GO:0035254)、转录因子活性，RNA聚合酶II核心启动子近端区序列特异性结合(GO:0000982)、离子型谷氨酸受体结合(GO:0035255)、金属离子跨膜转运活性(GO:0046873)、门控通道活动(GO:0022836)、钠转运体活性(GO:0015370)、突触膜(GO:0097060)、神经元间突触(GO:0098984)、突触后膜 (GO:0045211)、树突棘(GO:0043197)、神经元棘(GO:0044309) 和神经递质转运(GO:0006836)等。这些功能大部分都参与了神经生成、神经传导、化学突触传导及离子通道等生物过程。根据功能注释的富集程度，展示排前10位的生物过程、分子功能和细胞组成(图 3，表2和表3)。
表2 MCAO/PN组上调基因的GO富集(Top30)
Figure RE-GDA0003242232470000041
Figure RE-GDA0003242232470000051
表3 MCAO/PN组下调基因的GO富集(Top30)
Figure RE-GDA0003242232470000052
Figure RE-GDA0003242232470000061
实施例3
KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)是***分析基因(及其编码产物)间关系、基因功能、基因组信息的数据库，它有助于进一步了解三七治疗缺血性脑卒中可能的分子通路；817个DEGs 进行KEGG分析，p-value<0.05有39条通路(图4)，其中钙信号通路(上调基因Ppp3r1；下调基因Adora2a、Itpr2、Itpkb、Erbb2、 Itpr1、Adra1a、Ednrb、Plce1、Cysltr2、Camk2a、Grin2a、Chrm2 和Adcy1)、PI3K-Akt信号通路(上调基因Lpar4、Col6a5、Ppp2r3c；下调基因Foxo3、Flt1、Bcl2、Gsk3b、Pdpk1、Erbb2、Epha2、Gnb4、 Igf1r、Fn1、Kdr、Chrm2、Itga1和Ppp2r2c)、AMPK信号通路(上调基因Ppp2r3c、Cftr；下调基因Foxo3、Camkk2、Pdpk1、Adipor2、 Adra1a、Scd、Igf1r、Ppp2r2c)、cGMP-PKG信号通路(上调基因Rock1、 Ppp3r1；下调基因Itpr2、Adcy5、Adora1、Itpr1、Adra1a、Oprd1、 Ednrb、Gucy1a2和Adcy1)、神经营养因子信号通路(上调基因 Rps6ka6；下调基因Foxo3、Bcl2、Gsk3b、Pdpk1、Rapgef1、Shc3、 Camk2a)等可能是三七参与抗缺血性脑卒中的起关键作用的基因和潜在机制见表4；
表4 DEGs共有39条显著富集的KEGG信号通路
Figure RE-GDA0003242232470000071
Figure RE-GDA0003242232470000081
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (8)

1.三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用。
2.根据权利要求1所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述所述三七通过PI3K-Akt信号通路、钙离子信号通路、cGMP-PKG信号通路和AMPK信号通路整体作用于缺血性脑卒中后神经血管单元的保护。
3.根据权利要求2所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述PI3K-Akt信号通路是通过上调基因Lpar4、Col6a5、Ppp2r3c；下调基因Foxo3、Flt1、Bcl2、Gsk3b、Pdpk1、Erbb2、Epha2、Gnb4、Igf1r、Fn1、Kdr、Chrm2、Itga1和Ppp2r2c形成作用。
4.根据权利要求2所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述钙离子信号通路是通过上调基因Ppp3r1；下调基因Adora2a、Itpr2、Itpkb、Erbb2、Itpr1、Adra1a、Ednrb、Plce1、Cysltr2、Camk2a、Grin2a、Chrm2和Adcy1形成作用。
5.根据权利要求2所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述cGMP-PKG信号通路是通过上调基因Rock1、Ppp3r1；下调基因Itpr2、Adcy5、Adora1、Itpr1、Adra1a、Oprd1、Ednrb、Gucy1a2和Adcy1形成作用。
6.根据权利要求2所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述AMPK信号通路是通过上调基因Ppp2r3c、Cftr；下调基因Foxo3、Camkk2、Pdpk1、Adipor2、Adra1a、Scd、Igf1r、Ppp2r2c形成作用。
7.根据权利要求1所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述三七可以减轻缺血性脑卒后血管单元的超微结构损伤，改善神经功能缺损。
8.根据权利要求1所述三七在治疗缺血性脑卒中的药物研制中的应用，其特征在于，所述药物包括中药汤剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、片剂。
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