CN113527245B - 一种芦荟松的合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及酪氨酸酶抑制剂技术领域,特别涉及一种芦荟松的合成方法及其用途。
背景技术
酪氨酸酶是黑素生成的关键酶,仅由黑素细胞产生,它在内质网和高尔基体内产生并加工后,转运到黑素小体,在黑素小体中合成为黑色素。因此,通过抑制酪氨酸酶来调节黑色素合成是防止色素沉着的主要方式。目前有许多酪氨酸酶抑制剂如对苯二酚(HQ)、熊果苷、曲酸、壬二酸、L-抗坏血酸、鞣花酸、氨甲环酸等已被用作美白剂,但也存在一定的缺点。对苯二酚(HQ)除了可以诱变哺乳动物细胞,还有一些不良反应包括接触性皮炎、过敏、暂时性红斑,灼烧,刺痛感,白斑病,栗点指甲,色素不足和褐黄病。熊果苷,一种对苯二酚的前体药物,是一种天然成分,减少或抑制酪氨酸酶活性从而抑制合成黑色素。然而,熊果苷的天然形态在化学上是不稳定的,可释放对苯二酚,分解为含苯代谢物,对骨髓具有潜在的毒性。由于曲酸的致癌性和贮存过程中的不稳定性,其在化妆品中的应用受到限制;L-抗坏血酸对热敏感,易变质;鞣花酸不溶于水,因此生物可利用性差,而对氨甲环酸而言,其抑制黑素生成途径仍未确定。因此,迫切需要开发具有药物性质的新型酪氨酸酶抑制剂。
芦荟在美白、保湿、防晒、延缓皮肤衰老以及瘦身减肥等美容保健领域得到普遍应用,被誉为绿色护肤品、天然美容师。芦荟苦素为其美白、抗氧化、防晒和抗衰老的有效成分,被收入化妆品原料目录。然而,芦荟苦素在芦荟中的含量极低,分离纯化成本过高,另一方面由于分子中的C-糖苷部分化学合成困难,工业化不易,限制了芦荟苦素的广泛应用。芦荟松(aloesone)是芦荟苦素的苷元,也是芦荟表皮中特有的化学成分。芦荟松在芦荟中的含量也低,相关药理活性的研究也少。鉴于天然芦荟松的获取难度大,因此,开发一种廉价、简单、高收率的芦荟松合成方法具有重大意义。
发明内容
鉴于此,本发明提出一种芦荟松的合成方法,成本低、容易合成、产率高,较好工业化生产。
本发明的技术方案是这样实现的:
一种芦荟松的合成方法,包括以下步骤:
将化合物A、氯化氢溶液和异丙醇混合,所述化合物A和氯化氢的摩尔比为1:4.0~4.5,加热至40-50℃搅拌反应1.4-1.6h;优选地,所述化合物A和氯化氢的摩尔比为1:4,所述搅拌反应条件:加热至45℃搅拌反应1.5h,反应后减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物用柱层析纯化,得到目标产物芦荟松;
所述化合物A的结构如式(a)所示:
进一步的,所述异丙醇和化合物A的摩尔比为30-40:1。
进一步的,所述柱层析的溶剂由石油醚和乙酸乙酯混合制得,混合体积比为1-5︰1,优选5:1。
进一步的,所述化合物A的合成方法:取化合物B、氢氧化钠和二甲基亚砜混合,20-30℃下搅拌反应7.5-8.5h,反应后用乙酸乙酯和水萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物经柱层析纯化,所述柱层析的溶剂由体积比为4.8-5.2︰1的石油醚和乙酸乙酯混合制得,得到化合物A。
所述化合物B的结构如式(b)所示:
所述化合物B和氢氧化钠的摩尔比为1:2.2-2.8;
所述化合物B和二甲基亚砜的摩尔体积比mol/L为1:4.0-4.2。
进一步的,所述化合物B的合成方法:
取化合物C、苹果酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合,冰浴搅拌反应至0℃后,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,20-30℃下搅拌反应5.8-6.2h;
反应后用二氯甲烷和水萃取,取二氯甲烷层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物经柱层析纯化,所述柱层析的溶剂由体积比为5.8-6.2︰1的石油醚和乙酸乙酯混合制得,得到化合物B;
所述化合物C的结构如式(c)所示:
所述化合物C、苹果酸和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.1;
所述化合物C和二氯甲烷的摩尔体积比mol/L为1:4.0-4.2。
酪氨酸酶抑制剂或美白剂,包括本发明任一项所述的合成方法得到的所述目标产物芦荟松。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明以价廉易得的3,5-二羟基甲苯为原料,经过酰基化反应、酯化反应、取代反应等合成了芦荟苦素的苷元芦荟松,其中,在异丙醇溶剂条件下,采用一定比例的化合物A和氯化氢进行反应,结合一定反应温度和反应时间,使得反应完全,纯化后得到目标产物芦荟松,其抑制酪氨酸酶活性是芦荟苦素的4倍,而且芦荟松比芦荟苦素分子较小,极性更小,更容易进入细胞,美白效果比芦荟苦素更佳;而且在产率相对较高的基础上,成本低、对环境友好,还易于合成,可较好工业化生产。本发明制备的芦荟松可较好地应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂。
附图说明
图1为本发明实施例1合成芦荟松的氢谱图;
图2为本发明实施例1合成芦荟松的碳谱图。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
本发明中使用化合物中文名称见下表1:
表1化合物中文名称
本发明化合物A为化合物1-4;
本发明化合物B为化合物1-3;
本发明化合物C为化合物1-2。
本发明实施例反应物HCl使用原料为市售浓盐酸,为含HCl质量浓度为38%的氯化氢溶液。
芦荟松的合成路线
实施例1芦荟松的合成
(1)中间体的合成
化合物1-1的合成
在100mL圆底烧瓶中加入化合物3,5-二羟基甲苯(10mmol,1.24g)和乙酸(8mmol,0.48g)和三氟化硼***(2.48ml,20mmol),在80℃油浴下磁力搅拌反应12h。反应完毕后冷却至室温,用乙酸乙酯和水萃取,萃取三次,取乙酸乙酯层,加入到饱和NaHCO3溶液(10ml)中,将混合物搅拌10min,使溶液中的乙酸反应完全。然后用乙酸乙酯和水萃取,萃取三次,取乙酸乙酯层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,加入乙酸乙酯使浓缩物溶解,再加入适量石油醚后静置重结晶。抽滤后得到黄色粉末固体,即化合物1-1。
化合物1-2的合成
在200mL圆底烧瓶中加入化合物1-1(10mmol,1.66g)和二氯甲烷35ml,DIPEA(8.4ml,65mmol),冰浴磁力搅拌反应至0℃后,加入MEM-Cl(10mmol,1.25ml),室温下磁力搅拌反应12h。反应完毕后用乙酸乙酯和水萃取,萃取三次,取乙酸乙酯层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=6︰1,v/v)纯化得到油状液体,即化合物1-2。
化合物1-3的合成
在100ml圆底烧瓶中加入化合物1-2(10mmol,2.54g)、苹果酸(10mmol,2.19g)、DMAP(1.22g,10mmol)和二氯甲烷(40ml),冰浴磁力搅拌反应至0℃后。加入EDC.HCl(3.82g,20mmol),室温下磁力搅拌反应6h。反应完毕后用二氯甲烷和水萃取,萃取三次,取二氯甲烷层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=6︰1,v/v)纯化得到无色油状液体,即化合物1-3(1.72g,产率45%)。
化合物1-4的合成
在200ml圆底烧瓶中加入化合物1-3(10mmol,3.82g)和NaOH(0.96g,24mmol)和DMSO(40ml),室温下磁力搅拌反应8h。反应完毕后用乙酸乙酯和水萃取,萃取三次,取乙酸乙酯层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=5︰1,v/v)纯化,减压浓缩,得到黄色油状液体,即化合物1-4(1.92g,产率50%)。
(2)芦荟松的合成
在200ml圆底烧瓶中加入化合物1-4(10mmol,3.82g)和浓盐酸(3.4ml,按HCl计40mmol)和异丙醇(327mmol,20ml),加热至45℃磁力搅拌反应1.5h。反应完毕后减压浓缩除去大部分溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=5︰1,v/v)纯化,减压浓缩,得到白色固体,即化合物1-5(1.49g,产率64%)。
芦荟松核磁数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),6.62(s,1H),6.60(s,1H),6.03(s,1H),3.85(s,2H),2.65(s,3H),2.21(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ202.87,178.22,161.09,160.62,159.27,141.65,116.70,114.39,112.92,100.58,47.58,29.89,22.48.
实施例2芦荟松的合成
在实施例1基础上,调整步骤(2)芦荟松的合成工艺参数,具体为:
在200ml圆底烧瓶中加入化合物1-4(10mmol)和浓盐酸(按HCl计40mmol)和异丙醇(300mmol),加热至40℃磁力搅拌反应1.6h。反应完毕后减压浓缩除去大部分溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=5︰1,v/v)纯化,减压浓缩,得到白色固体,即化合物1-5,产率62%。
实施例3芦荟松的合成
本实施例与实施例1区别在于步骤(2)芦荟松的合成,具体为:
在200ml圆底烧瓶中加入化合物1-4(10mmol)和浓盐酸(按HCl计45mmol)和异丙醇(400mmol),加热至50℃磁力搅拌反应1.4h。反应完毕后减压浓缩除去大部分溶剂,得到浓缩物用柱层析(石油醚︰乙酸乙酯=5︰1,v/v)纯化,减压浓缩,得到白色固体,即化合物1-5,产率63%。
对比例1
在实施例1基础上,将步骤(2)异丙醇替换为1,4-二氧六环、丙酮、甲醇、二甲基亚砜。结果如下表2:
当使用1,4-二氧六环为溶剂时,产率为50%,反应过程中析出的固体为不纯的产物,且不便再次提纯。使用丙酮为溶剂时,其产率为60%,低于异丙醇,而且丙酮为易制毒化学品。当使用甲醇作溶剂时,产率为20%。使用二甲基亚砜作溶剂时,几乎不反应。本发明采用异丙醇作为反应溶剂,不但利于反应充分,而且比较安全。
表2溶剂对比试验结果
对比例2
在实施例1基础上,调整步骤(2)HCl加入量,即调整浓盐酸加入量。结果如下表3:当化合物1-4和HCl的摩尔比为1:3时,反应不完全;当化合物1-4和HCl的摩尔比为1:5时,与实施例1相比,即提高了浓盐酸加入量,其产率反而有所下降。本发明加入一定量HCl,不但提高反应效率,而且节约成本。
表3 HCl加入量对比试验结果
对比例3
在实施例1基础上,调整步骤(2)芦荟松合成步骤的搅拌反应时间。结果如下表4:反应时间为0.5h或1h时,反应不完全;反应时间为2h或2.5h,反应副产物明显增加。本发明优选一定反应时间,不但反应充分,而且减少副产物产生,提高反应效率。
表4反应时间对比试验结果
对比例4
在实施例1基础上,调整步骤(2)芦荟松合成步骤的搅拌反应温度。结果如下表5:反应温度偏低或偏高,其反应效果均欠佳。本发明采用一定反应温度,使得反应充分,而且有效提高反应效率,还节约能耗。
表5反应温度对比试验结果
试验例
将实施例1制得化合物1-6(芦荟松)进行抑制酪氨酸酶的活性测定
按照表6向96孔板中加入磷酸缓冲液、样品溶液(芦荟松)、酪氨酸溶液,于37℃下加热10min后,然后加入酪氨酸酶液,混匀,再在37℃下加热10min,用酶标仪在475nm处测定吸光度Aa、Ab、Ac、Ad,然后按下列公式计算样品对酪氨酸酶的抑制率。
抑制率=[1-(Ad-Ac/(Ab-Aa)]*100%
表6反应液的组成
表7芦荟松抑制酪氨酸酶活性
测试结果显示(表7),本发明制备的芦荟松抑制酪氨酸酶抑制活性是芦荟苦素的4倍,芦荟松没有糖基,极性比芦荟苦素小,分子也比芦荟苦素小,易于被细胞吸收,芦荟松易于化学合成,表明芦荟松可以应用于制备酪氨酸酶抑制剂或美白剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种芦荟松的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
将化合物A、浓盐酸和异丙醇混合,所述化合物A和氯化氢的摩尔比为1:4.0~4.5,加热至40-50℃搅拌反应1.4-1.6h;
反应后减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物用柱层析纯化,得到目标产物芦荟松;
所述化合物A的结构如式(a)所示:
所述异丙醇和化合物A的摩尔比为30-40:1;
所述柱层析的溶剂由石油醚和乙酸乙酯混合制得;
所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1-5︰1;
所述化合物A的合成方法:
取化合物B、氢氧化钠和二甲基亚砜混合,20-30℃下搅拌反应7.5-8.5 h,反应后用乙酸乙酯和水萃取,取乙酸乙酯层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物经柱层析纯化,所述柱层析的溶剂由体积比为4.8-5.2︰1的石油醚和乙酸乙酯混合制得,得到化合物A;
所述化合物B的结构如式(b)所示:
所述化合物B和氢氧化钠的摩尔比为1:2.2-2.8;
所述化合物B和二甲基亚砜的摩尔体积比mol/L为1:4.0-4.2。
2.根据权利要求1所述的芦荟松的合成方法,其特征在于,所述化合物A和氯化氢的摩尔比为1:4。
3.根据权利要求1所述的芦荟松的合成方法,其特征在于,所述化合物B的合成方法:
取化合物C、苹果酸、4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷混合,冰浴搅拌反应至0℃后,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,20-30℃下搅拌反应5.8-6.2h;
反应后用二氯甲烷和水萃取,取二氯甲烷层,减压浓缩除去溶剂,得到浓缩物,将浓缩物经柱层析纯化,所述柱层析的溶剂由体积比为5.8-6.2︰1的石油醚和乙酸乙酯混合制得,得到化合物B;
所述化合物C的结构如式(c)所示:
所述化合物C、苹果酸和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.1;
所述化合物C和二氯甲烷的摩尔体积比mol/L为1:4.0-4.2。
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