CN113490671B - 草铵膦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及草铵膦的制备方法。
背景技术
草铵膦是一种重要的除草剂。
发明内容
本发明提供了一种式(I)草铵膦或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
b)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到草铵膦(I)或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：Hal1和Hal2各自独立地为卤素；PG为氢或氨基保护基；R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、苯基或取代的苯基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；手性碳原子标有*。
本发明进一步提供了一种制备式(I)对映体纯的草铵膦
或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a1)使对映体纯的式(II)化合物或其盐
与式(III)化合物反应，
或者与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
b1)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到对映体纯的草铵膦(I)或其盐；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：Hal1和Hal2各自独立地为卤素；PG为氢或氨基保护基；R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、苯基或取代的苯基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；手性碳原子标有*。
在一些具体的实施方式中，采用的为一种式(III)化合物，例如氯(乙氧基)(甲基)膦。
在一些具体的实施方式中，采用的为一种式(IV)化合物与一种式(V)化合物的混合物，例如甲基二氯化膦与甲基亚膦酸二乙酯的混合物，在混合物中还可以加入任意比例的式(III)化合物，例如氯(乙氧基)(甲基)膦。
进一步地，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶(L)-对映体。
进一步，前述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。
进一步地，前述PG为氢。
进一步地，前述Hal1为氯原子。
进一步地，前述Hal2为氯原子。
进一步地，前述R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基。
进一步地，前述R1为乙基。
进一步地，前述R2为乙基。
进一步地，前述R3为乙基。
进一步地，前述R4为乙基。
在一些具体的实施方式中，前述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶l或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
进一步地，前述步骤a)或a1)中，反应在室温下即可发生，反应的温度可以是20～200℃，考虑到反应的效率，优选90～140℃。
进一步地，前述步骤a)或a1)在碱的存在下进行。
进一步地，前述步骤a)或a1)中的碱为有机碱或氨。
进一步地，前述步骤a)或a1)中，有机碱选自有机胺、吡啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
进一步地，前述所述有机碱选自三乙胺、哌啶或吡啶。
进一步地，前述所述步骤a)或a1)中，碱与式(III)化合物和式(V)化合物用量之和摩尔比为(1～10)∶1。
进一步地，前述所述步骤a)或a1)中，反应在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。
进一步地，前述步骤a)或a1)中，惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上；优选地，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
进一步地，前述步骤a)或a1)中，所述惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮)、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
进一步地，前述步骤a)或a1)中，所述式(III)化合物或所述混合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)；或者式(II)化合物与式(III)化合物或所述混合物的摩尔比为1∶(0.8～10)，优选1∶(1～3)。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，加入无机酸或有机酸。
进一步地，前述无机酸为盐酸或硫酸。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，碱为无机碱或有机碱。
进一步地，前述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。
进一步地，前述碱为NaOH、KOH或Ba(OH)2。
进一步地，前述步骤b)或b1)中，反应的温度为20～150℃。
作为一种具体的实施方式，使式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物反应
再加入酸(例如盐酸)反应得到L-草铵膦。
本发明还进一步提供了式(III)化合物
其中，Hal2和R2如前述定义。
本发明还进一步提供前述了式(III)化合物，尤其是式(IIIa)化合物在制备草铵膦或其盐、或L-草铵膦或其盐中的用途
本发明还提供了包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中，Hal2、R2、R3和R4如前述所定义。
进一步地，前述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1或者(0.05～1.1)∶1。
进一步地，前述式(IV)化合物为甲基亚膦酸二乙酯，式(V)化合物为甲基二氯化膦。
本发明还进一步提供了前述混合物在制备草铵膦或其盐、或L-草铵膦或其盐中的用途。
本发明方法尤其适合于草铵膦的制备，大幅缩短了现有制备工艺的步骤。尤其，在L-草铵膦的制备中，产物可以有效保持原料的ee值。例如，在使用对映体纯(例如对映体过量百分比(％ee)大于90％)的原料时，所制备的L-草铵膦的对映体过量百分比(％ee)为例如大于50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
术语“氨基保护基”指可连接至氨基上的氮原子从而保护所述氨基不参与反应并且其可在后面的反应中容易地除去的基团。合适的氨基保护基包括，但不限于下述保护基：
式-C(O)O-R的氨基甲酸酯基团，其中R例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-，等等；式-C(O)-R′的酰胺基团，其中R′例如甲基、乙基、苯基、三氟甲基，等等；式-SO2-R″的N-磺酰基衍生物-基团，其中R″例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯，等等。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至18个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以为卤素、硝基、磺酰基、醚氧基、醚硫基、酯基、硫代酯基或氰基。
C1-C4烷基是直链的或支链的，包含1至4个碳原子的饱和烃链。它可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团。
如本文中所使用，“所有比例的对映异构体的混合物”与“任意比例的对映异构体的混合物”含义相同。
具体实施方式
化合物1的制备
称量L-高丝氨酸内酯盐酸盐(ee值99％，137.56g/mol，0.073mol)10g到反应容器中，加入乙醇(46.07g/mol，0.886mol，0.816g/mL)50mL，高丝氨酸内酯盐酸盐与乙醇的摩尔比为1∶12.1。将体系温度降至10℃，开始缓慢滴加二氯亚砜(118.97g/mol，0.182mol)21.7g，L-高丝氨酸内酯盐酸盐与二氯亚砜的摩尔比为1∶2.5。维持体系温度10℃，搅拌反应30min。逐渐升温至35℃，搅拌反应20h，过程中持续有气泡产生，利用LC-MS监测反应的进程，终止反应。将体系温度降至室温，减压蒸馏除去剩余的二氯亚砜和乙醇，固体残渣用30mL正己烷/乙酸乙酯混合溶剂打浆(正己烷和乙酸乙酯的体积比为2：1)，过滤并烘干，得氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐(202.08g/mol，0.0657mol)13.69g，HPLC纯度97％，基于反应物L-高丝氨酸内酯盐酸盐的量计算的收率为90％。
将氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐固体与饱和碳酸钠溶液反应，体系pH调节至7-8，加入乙酸乙酯萃取，总计萃取3次，3次萃取过程的乙酸乙酯的用量分别为30mL、10mL和10mL。收集有机相并浓缩，得油状目标产品化合物氯代高丝氨酸乙酯(165.62g/mol，0.0591mol)10.30g，HPLC纯度95％，ee值99％，基于中间产物氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐的收率为90％。
MS(ESI)：m/z[M+H]+C6H13ClNO2计算值：166.06；实测值：166.0.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.48(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，2.05(dddd，J＝14.7，8.5，6.4，4.6Hz，1H)，1.87-1.64(m，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ：175.3，61.0，51.6，41.5，37.0，14.1.
实施例1
在氮气氛围下，在圆底烧瓶中加入甲基亚膦酸二乙酯(65.9g，484.8mmol，1.0eq)，溶剂1，4-二氧六环(66g)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(62.3g，533.3mmol，1.1eq)的1，4-二氧六环(63g)溶液，室温下搅拌过夜，减压蒸馏出1，4-二氧六环和氯(乙氧基)(甲基)膦(无色液体，85.8g，收率70％)。
1H NMR(D2O，43MHz)δ：3.92-2.96(m，2H)，1.31(d，J＝12.8Hz，3H)，0.84(t，J＝7.0Hz，3H).
实施例2
在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和氯苯(81.9g，727.2mmol，3.0eq)，三乙胺(29.4g，290.9mmol，1.2eq)，滴加氯(乙氧基)(甲基)膦(36.8g，290.9mmol，1.2eq)，室温下搅拌2h后，升温至100℃下，反应20h，MS检测原料消失，自然冷却至室温下，滴加36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)，加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂后，加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，38.4g，收率88％，98％ee)。
MS(ESI)：m/z[M+H]+C5H13NO4P计算值：182.05；实测值：182.1.
1H NMR(D2O，400MHz)δ：4.08(t，J＝6.2Hz，1H)，2.11(dddd，J＝14.6，11.0，8.7，6.0Hz，2H)，1.99-1.73(m，2H)，1.44(d，J＝14.2Hz，3H).
13C NMR(D2O，100MHz)δ：171.0，52.8，52.6，25.5，24.6，22.6，22.5，13.9，13.0.
31p NMR(D2O，160MHz)δ：53.8.
实施例3
在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和氯苯(81.9g，727.2mmol，3.0eq)，吡啶(23.0g，290.9mmol，1.2eq)，滴加氯(乙氧基)(甲基)膦(36.8g，290.9mmol，1.2eq)，室温下搅拌2h后，升温至100℃下，反应20h，MS检测原料消失，自然冷却至室温下，滴加36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)，加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂后，加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，35.3g，收率81％，96％ee)。
实施例4
在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和氯苯(81.9g，727.2mmol，3.0eq)，哌啶(24.8g，290.9mmol，1.2eq)，滴加氯(乙氧基)(甲基)膦(36.8g，290.9mmol，1.2eq)，室温下搅拌2h后，升温至100℃下，反应20h，MS检测原料消失，自然冷却至室温下，滴加36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)，加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂后，加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，33.2g，收率76％，94％ee)。
实施例5
在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和氯苯(81.9g，727.2mmol，3.0eq)，滴加氯(乙氧基)(甲基)膦(36.8g，290.9mmol，1.2eq)的同时，鼓入氨气至饱和，室温下搅拌2h后，升温至100℃下，反应20h，MS检测原料消失，自然冷却至室温下，滴加36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)，加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂后，加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，38g，收率87％，97％ee)。
实施例6
在氮气氛围下，往三口瓶中分别加入化合物1(40.0g，242.4mmol，1.0eq)和1，4-二氧六环(64g，727.2mmol，3.0eq)，三乙胺(29.4g，290.9mmol，1.2eq)，滴加氯(乙氧基)(甲基)膦(36.8g，290.9mmol，1.2eq)，室温下搅拌2h后，升温至100℃下，反应20h，MS检测原料消失，自然冷却至室温下，滴加36％HCl(294.9mL，3432.6mmol，14.0eq)加热回流至原料反应完全，蒸干溶剂后，加入95％乙醇(200mL)和水(20mL)回流直至产物完全溶解，冷却结晶，过滤，干燥得到L-草铵膦(白色晶体，36.2g，收率83％，97％ee)。
实施例7
在氮气氛围下，室温(20℃)下在圆底烧瓶中加入甲基二氯化膦(520.5mmol，0.6eq，90％纯度)，用恒压滴液漏斗滴加甲基亚膦酸二乙酯(1735mmol，2.0eq，98％纯度)，滴加完毕后继续搅拌10min，向其中滴加化合物1(867.5mmol，1.0eq，96％纯度，ee值99％)和三乙胺(107.5g，1041mmol，1.2eq，98％纯度)的1，4-二氧六环(500g)溶液，滴加完毕后继续搅拌1.5h，随后将反应液升温至90℃下继续反应20h。使反应液自然冷却至室温，抽滤，用1，4-二氧六环(150mL x 3)洗滤饼，取滤液旋蒸干1，4-二氧六环，向其中加入100mL浓盐酸(36％)加热至90℃下反应10h后，旋干溶剂，继续补加200mL浓盐酸(36％)继续在90℃下反应10h，MS检测中间体消失，此时对反应液进行检测表明，反应液中L-草铵膦的对映体过量百分比(％ee)为92％。使反应液自然冷却至室温，旋干溶剂，然后加入95％乙醇(300mL)回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶，过滤，干燥得到化合物L-草铵膦(收率69％，97％ee)。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的各种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (45)
1.式(I)草铵膦或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a)使式(II)化合物或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物
与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
b)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到草铵膦(I)或其盐、对映异构体或所有比例的对映异构体的混合物；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
Hal1和Hal2各自独立地为卤素；
PG为氢或氨基保护基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、苯基或取代的苯基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
2.式(I)对映体纯的草铵膦
或其盐的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
a1)使对映体纯的式(II)化合物或其盐
与式(III)化合物反应，
或者与一种或更多种式(III)化合物或混合物反应；
所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
b1)不论中间体是否分离，在水与酸或碱存在的条件下反应得到对映体纯的草铵膦(I)或其盐；
PG为氨基保护基时，还可包括脱去氨基保护基的步骤；
其中：
Hal1和Hal2各自独立地为卤素；
PG为氢或氨基保护基；
R1、R2、R3和R4各自独立地为烷基、苯基或取代的苯基，且当混合物中包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物时，或当混合物中包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物时，R2为R3和R4中的任一种；
手性碳原子标有*。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体或(D)∶(L)-对映体。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述对映体比值是50.5∶49.5至99.5∶0.5的(L)∶(D)-对映体。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述PG为氢。
6.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述Hal1为氯原子。
7.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述Hal2为氯原子。
8.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-C6烷基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述R1、R2、R3和R4各自独立地为C1-C4烷基。
10.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述R1为乙基。
11.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述R2为乙基。
12.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述R3为乙基。
13.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述R4为乙基。
14.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1；或者所述混合物为一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
16.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，反应的温度为20～200℃。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，反应的温度为90～140℃。
18.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)在碱的存在下进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中的碱为有机碱或氨。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，有机碱为有机胺。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，有机碱选自吡啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的吡啶衍生物、哌啶或具有1～3个连接到该杂环的一个或多个碳原子上的取代基的哌啶衍生物。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、哌啶或吡啶。
23.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，碱与式(III)化合物和式(V)化合物用量之和摩尔比为(1～10)∶1。
24.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，反应在无溶剂条件下或惰性溶剂中进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，惰性溶剂选自酰胺类溶剂、烃类溶剂、卤代烃类溶剂、砜或亚砜类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，所述惰性溶剂选自苯类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂中的任一种或一种以上。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，所述惰性溶剂为苯类溶剂。
28.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，惰性溶剂选自氯苯、三甲苯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、二甲亚砜、氮甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、石油醚、正庚烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或一种以上。
29.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤a)或a1)中，式(III)化合物或所述混合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶(0.8～10)；或者式(II)化合物与式(III)化合物或所述混合物的摩尔比为1∶(0.8～10)。
30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于：式(III)化合物或所述混合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶(1～3)；或者式(II)化合物与式(III)化合物或所述混合物的摩尔比为1∶(1～3)。
31.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，加入无机酸或有机酸。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于：所述无机酸为盐酸或硫酸。
33.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，碱为无机碱或有机碱。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐。
35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述碱为NaOH、KOH或Ba(OH)2。
36.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤b)或b1)中，反应的温度为20～150℃。
37.制备L-草铵膦或其盐的方法，其特征在于：使式(IIa)化合物与式(IIIa)化合物反应
再加入酸反应得到L-草铵膦。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述酸为盐酸。
39.式(III)化合物在制备草铵膦或其盐、或L-草铵膦或其盐中的用途：
其中，Hal2和R2如权利要求1-13任一项中所定义。
40.式(IIIa)化合物在制备草铵膦或其盐、或L-草铵膦或其盐中的用途
41.混合物，其特征在于：包含一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物；或，包含一种或更多种式(III)化合物、一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(V)化合物的混合物；
其中，Hal2、R2、R3和R4如权利要求1-13任一项中所定义。
42.权利要求41所述的混合物，其特征在于：所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.05～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.05～1.1)∶1。
43.权利要求42所述的混合物，其特征在于：所述混合物为一种或更多种式(IV)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(IV)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1；或者所述混合物为包含一种或更多种式(V)化合物与一种或更多种式(III)化合物的混合物，式(V)化合物与式(III)化合物的摩尔比为(0.9～1.1)∶1。
44.权利要求41-43中任一项所述的混合物，其特征在于：所述式(IV)化合物为甲基亚膦酸二乙酯，式(V)化合物为甲基二氯化膦。
45.权利要求41-44中任一项所述混合物在制备草铵膦或其盐、或L-草铵膦或其盐中的用途。
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