CN113461689A - 一种甲氨蝶呤化合物的制备方法 - Google Patents

一种甲氨蝶呤化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于甲氨蝶呤合成领域，具体涉及一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，在高活性铜系催化剂的作用下，氯苯甲酰L‑谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L‑谷氨酸锌盐，然后与四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮合成甲氨蝶呤，并限定了氯苯甲酰L‑谷氨酸的制备方法。本发明解决了甲氨蝶呤纯度低的问题，利用高活性铜系催化剂的高效催化，配合固定床反应体系，不仅保证了催化效率，而且实现了催化剂的快速分离，有效的提升了产品的稳定。

Description

一种甲氨蝶呤化合物的制备方法
技术领域
本发明属于合成领域，具体涉及一种甲氨蝶呤化合物的制备方法。
背景技术
甲氨蝶呤，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。其自20世纪40年代发现以来即用于治疗儿童白血病，20世纪50年代开始用于银屑病的治疗，现在是临床常用的抗恶性肿瘤药物，主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性***、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖***肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、类风湿性关节炎/自体免疫病。
高纯度的甲氨喋呤对其治疗效果有着重大意义。现有技术公开的甲氨蝶呤的制备方法众多，其中，原料包括对甲氨基苯甲酰谷氨酸、四氨基嘧啶硫酸盐、1,3-二羟基丙酮等，并通过多步反应以及多步后处理工艺制备得到，该反应收率低、纯度低，方法复杂。
发明内容
针对现有技术中的问题，本发明提供一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，解决了甲氨蝶呤纯度低的问题，利用高活性铜系催化剂的高效催化，配合固定床反应体系，不仅保证了催化效率，而且实现了催化剂的快速分离，有效的提升了产品的稳定。
为实现以上技术目的，本发明的技术方案是：
一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸；
步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料，以高活性铜系催化剂为催化材料，合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；
步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤。
所述步骤1的合成步骤包括：s1，在反应釜中，将L-谷氨酸加入至蒸馏水中搅拌，并加入氢氧化钠溶液，溶解形成澄清液；所述L谷氨酸的加入量是1.1eq，所述蒸馏水的加入量是10V/m(L-谷氨酸)，所述氢氧化钠溶液的加入量是2eq，所述溶解的温度为25℃，pH控制在9-9.5间；s2，缓慢滴加对氯苯甲酰氯和氢氧化钠溶液，并在滴加完毕后保温反应2h；所述对氯苯甲酰氯的加入量是1eq，氢氧化钠溶液的加入量是1.5eq，所述滴加的温度为25℃，pH控制在9-9.5；s3，反应结束后加入活性炭搅拌0.5h，过滤后采用浓盐酸酸化滤液，并持续搅拌1h，然后过滤并水洗两次，得到粗品；所述活性炭的加入量是反应液质量的5％，所述酸化的pH为1.9-2.1；s4，将粗品加入至蒸馏水，并升温至95-100℃，得到溶解液，然后程序降温至20-25℃，并保温搅拌1h，得到沉淀液；经过滤、洗涤和烘干得到对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品；所述溶解液中的蒸馏水加入量是10V/m(L-谷氨酸)，烘干温度为50-80℃。
所述步骤2中的合成步骤如下：t1，在高压釜内，将对氯苯甲酰L-谷氨酸和甲胺水溶液加入，并加入高活性铜系催化剂恒温恒压反应6-9h，冷却至室温得到对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液；所述甲胺水溶液的甲胺质量为25％，所述甲胺水溶液的加入量是10eq，所述恒温恒压反应的温度为130-140℃，压力为0.5-0.6MPa，所述高活性铜系催化剂的加入量是0.1-0.2eq；t2，将蒸馏水和氢氧化钠溶液加入至对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液，再加入硫化钠恒温反应3h，然后将滤液减压蒸馏，得到压缩液；所述氢氧化钠溶液的加入量是2.2eq，且氢氧化钠的质量浓度为30％，所述恒温反应的温度为90℃；t3，将1.1eq氯化锌加入至8V蒸馏水中搅拌均匀，并采用浓盐酸调至pH为2.0，得到氯化锌溶解液；t4，将浓缩液滴加至氯化锌溶解液中，并采用浓盐酸维持pH为2，且滴加完毕后室温搅拌0.5h，加入活性炭持续搅拌0.5h，过滤得到滤液；所述滴加的温度为10-30℃；t5，采用氢氧化钠溶液调节滤液pH至5-5.5，持续搅拌1h后过滤烘干得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；所述过滤烘干的温度为70-80℃。
所述步骤3中的合成步骤如下：a1，在反应釜内，将对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐加入至蒸馏水中搅拌均匀，调节温度和pH，得到溶解液，然后加入四氨基嘧啶硫酸盐搅拌均匀，得到第一混合液，所述对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐在蒸馏水的质量浓度为8％，温度为50℃，pH为2.0，所述四氨基嘧啶硫酸盐的加入量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a2，将三溴丙酮加至***中搅拌溶解，形成三溴丙酮乙醇溶液，所述三溴丙酮在乙醇中的浓度为1g/mL，且三溴丙酮的使用量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a3，将一般的三溴丙酮乙醇液加入至第一混合液中恒温反应15min，然后加入剩余的三溴丙酮乙醇液继续反应3h，冷却至室温，过滤并采用稀盐酸洗涤得到滤饼；恒温反应的温度为49-51℃，pH为2,；继续反应的pH为2，温度为50℃，所述室温的温度为25-30℃，所述稀盐酸的质量浓度为0.4％；a4，将滤饼加入蒸馏水中打浆，然后恒温搅拌并缓慢滴加氢氧化钠溶液至pH为9.5，滴加完毕后室温搅拌15min以上，得到均匀的悬浊物，加入活性炭恒温搅拌15min以上，过滤洗涤得到滤液；恒温搅拌的温度为35-45℃；a5，将丙酮滴加至滤液中直至晶体完全析出，过滤后丙酮洗涤得到粗品钠盐，所述丙酮滴加的温度为25-30℃；a6，将粗品钠盐溶解在蒸馏水中，加入活性炭脱色，然后滴加丙酮析晶至不再产生晶体，过滤得到晶体，再反复上述操作，得到精制钠盐；所述脱色的温度为35-45℃，所述析晶的温度为25-30℃；a7，将精制钠盐溶解在10倍蒸馏水中搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后在过滤后的滤液中加入稀硫酸，并冷却料液至25℃，过滤后的滤液依次采用蒸馏水和有机溶剂洗涤，烘干得到甲氨蝶呤；所述搅拌溶解的温度为30-35℃，脱色的温度为35-45℃，所述稀硫酸的质量浓度为5％，所述滴加稀硫酸的温度为36-40℃，且滴加稀硫酸后的pH为4-4.2；所述有机溶剂的温度为乙醇或者丙酮，所述烘干采用真空烘干，且烘干的温度为35-40℃。
所述高活性铜系催化剂以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂；高活性铜系催化剂的制备方法，包括：b1，在反应釜中，将一氧化钛加入至异丙醇铝的甲苯液搅拌均匀形成悬浊液，然后将水蒸气吹扫至反应釜内，直至沉淀不再产生，喷雾干燥得到混合沉淀；一氧化钛为微纳级粉末，所述异丙醇铝在甲苯液中的浓度为100-200g/L，所述一氧化钛在甲苯液中的浓度为100-200g/L，搅拌速度为100-200r/min，所述水蒸气的吹扫速度为2-4mL/min，温度为100-102℃，所述水蒸气通入至甲苯中形成曝气体系，所述喷雾干燥的喷雾量是2-5mL/min，且喷雾前进行搅拌均匀，干燥的温度为120-130℃；基于甲苯与水形成极微溶，能够形成少量水蒸气溶解，且溶解的水蒸气与异丙醇铝反应形成沉淀氢氧化铝，同时异丙醇在该温度下转化为气体，达到快速分离的效果；此时的沉淀为氢氧化铝和一氧化钛混合物；b2，将混合沉淀压制形成球状，然后浸泡至氢氧化钠溶液中形成多孔球，压制的压力为5-10MPa，温度为80-100℃，所述氢氧化钠溶液的pH为9-10，浸泡温度为40-70℃；b3，将氯化铜加入至无水乙醇中，得到铜醇液，然后将多孔球放入超声浸泡10-20min，取出后恒温烘干得到镀膜多孔球，所述氯化铜在无水乙醇的浓度为50-100g/L，所述超声浸泡的超声频率为40-70kHz，温度为10-20℃，恒温烘干的温度为90-100℃；b4，将镀膜多孔球放入反应釜内，并将氢氧化钠溶液喷雾至反应釜内，取出多孔球后烘干得到氧化铜-一氧化钛多孔球，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.02-0.04mol/L，喷雾量是2-4mL/cm2,烘干温度为120-150℃，烘干环境为氮气氛围；b5，将氧化铜-一氧化钛多孔球放入反应釜内，然后通入盐酸蒸气吹扫反应，经氮气吹扫后，得到活性铜系催化剂；盐酸蒸气中的氯化氢的体积占比为4-9％，水蒸气占比为3-6％，剩余为氮气，温度为100-110℃，吹扫速度为5-10mL/min，氮气吹扫的温度为120-140℃，速度为10-20mL/min。在该制备过程中，一氧化钛作为内核的活性铜系催化剂自身具备良好的缺氧体系，形成氧化物缺陷，同时作为表层的氧化铜体系受到内层缺氧体系的影响体现出氧缺失现象，从而造成表面的铜离子表面出亚铜的特性，并且在原位反应过程中，氯化氢蒸汽将表面的氧化铜转化为氯化铜，配合缺氧体系带来的表面铜离子活性裸露，形成氯离子的牵引；因此，该催化剂表面的铜离子具备不错的氯化反应催化剂，同时氯离子的附加，提升其稳定的催化特性。
从以上描述可以看出，本发明具备以下优点：
1.本发明解决了甲氨蝶呤纯度低的问题，利用高活性铜系催化剂的高效催化，配合固定床反应体系，不仅保证了催化效率，而且实现了催化剂的快速分离，有效的提升了产品的稳定。
2.本发明利用一氧化钛作为内核体系，利用其缺氧体系有效的提升了铜氧结构中的氧离子偏移，带来铜离子的裸露，从而达到提升催化效果的目的。
3.本发明利用以一氧化钛为内核，以氧化铜和氯化铜为表层的复合催化剂体系，能够起到良好的氯化催化效果，并且不会存在失活的问题。
具体实施方式
结合实施例详细说明本发明的一个具体实施例，但不对本发明的权利要求做任何限定。
实施例1
一种高活性铜系催化剂的制备方法，包括如下步骤：
b1，在反应釜中，将一氧化钛加入至异丙醇铝的10L甲苯液搅拌均匀形成悬浊液，然后将水蒸气吹扫至反应釜内，直至沉淀不再产生，喷雾干燥得到混合沉淀；一氧化钛为微纳级粉末，粒径为10μm，所述异丙醇铝在甲苯液中的浓度为100g/L，所述一氧化钛在甲苯液中的浓度为100g/L，搅拌速度为100r/min，所述水蒸气的吹扫速度为2mL/min，温度为100℃，所述水蒸气通入至甲苯中形成曝气体系，所述喷雾干燥的喷雾量是2mL/min，且喷雾前进行搅拌均匀，干燥的温度为120℃；b2，将混合沉淀压制形成球状，然后浸泡至氢氧化钠溶液中形成多孔球，压制的压力为5MPa，温度为80℃，所述氢氧化钠溶液的pH为9，浸泡温度为40℃；b3，将氯化铜加入至无水乙醇中，得到铜醇液，然后将多孔球放入超声浸泡10min，取出后恒温烘干得到镀膜多孔球，所述氯化铜在无水乙醇的浓度为50g/L，所述超声浸泡的超声频率为40kHz，温度为10℃，恒温烘干的温度为90℃；b4，将镀膜多孔球放入反应釜内，并将氢氧化钠溶液喷雾至反应釜内，取出多孔球后烘干得到氧化铜-一氧化钛多孔球，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.02mol/L，喷雾量是2mL/cm2,烘干温度为120℃，烘干环境为氮气氛围；b5，将氧化铜-一氧化钛多孔球放入反应釜内，然后通入盐酸蒸气吹扫反应，经氮气吹扫后，得到活性铜系催化剂；盐酸蒸气中的氯化氢的体积占比为4％，水蒸气占比为3％，剩余为氮气，温度为100℃，吹扫速度为5mL/min，氮气吹扫的温度为120℃，速度为10mL/min。上述步骤得到以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂。
一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，
步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸，具体步骤如下：s1，在反应釜中，将L-谷氨酸加入至蒸馏水中搅拌，并加入氢氧化钠溶液，溶解形成澄清液；所述L谷氨酸的加入量是1.1eq，所述蒸馏水的加入量是10V/m(L-谷氨酸)，所述氢氧化钠溶液的加入量是2eq，所述溶解的温度为25℃，pH控制在9-9.5；s2，缓慢滴加对氯苯甲酰氯和氢氧化钠溶液，并在滴加完毕后保温反应2h；所述对氯苯甲酰氯的加入量是1eq，氢氧化钠溶液的加入量是1.5eq，所述滴加的温度为25℃，pH控制在9-9.5；s3，反应结束后加入活性炭搅拌0.5h，过滤后采用浓盐酸酸化滤液，并持续搅拌1h，然后过滤并水洗两次，得到粗品；所述活性炭的加入量是反应液质量的5％，所述酸化的pH为1.9；s4，将粗品加入至蒸馏水，并升温至95℃，得到溶解液，然后程序降温至20℃，并保温搅拌1h，得到沉淀液；经过滤、洗涤和烘干得到对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品；所述溶解液中的蒸馏水加入量是10V/m(L-谷氨酸)，烘干温度为50℃；
步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐，具体步骤如下：t1，在高压釜内，将对氯苯甲酰L-谷氨酸和甲胺水溶液加入，并加入高活性铜系催化剂恒温恒压反应6h，冷却至室温得到对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液；所述甲胺水溶液的甲胺质量为25％，所述甲胺水溶液的加入量是10eq，所述恒温恒压反应的温度为130℃，压力为0.5MPa，所述高活性铜系催化剂的加入量是0.1eq；t2，将蒸馏水和氢氧化钠溶液加入至对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液，再加入硫化钠恒温反应3h，然后将滤液减压蒸馏，得到压缩液；所述氢氧化钠溶液的加入量是2.2eq，且氢氧化钠的质量浓度为30％，所述恒温反应的温度为90℃；t3，将1.1eq氯化锌加入至8V蒸馏水中搅拌均匀，并采用浓盐酸调至pH为2.0，得到氯化锌溶解液；t4，将浓缩液滴加至氯化锌溶解液中，并采用浓盐酸维持pH为2，且滴加完毕后室温搅拌0.5h，加入活性炭持续搅拌0.5h，过滤得到滤液；所述滴加的温度为10℃；t5，采用氢氧化钠溶液调节滤液pH至5，持续搅拌1h后过滤烘干得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；所述过滤烘干的温度为70℃；
步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤，具体步骤如下：a1，在反应釜内，将对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐加入至蒸馏水中搅拌均匀，调节温度和pH，得到溶解液，然后加入四氨基嘧啶硫酸盐搅拌均匀，得到第一混合液，所述对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐在蒸馏水的质量浓度为8％，温度为50℃，pH为2.0，所述四氨基嘧啶硫酸盐的加入量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a2，将三溴丙酮加至***中搅拌溶解，形成三溴丙酮乙醇溶液，所述三溴丙酮在乙醇中的浓度为1g/mL，且三溴丙酮的使用量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a3，将一般的三溴丙酮乙醇液加入至第一混合液中恒温反应15min，然后加入剩余的三溴丙酮乙醇液继续反应3h，冷却至室温，过滤并采用稀盐酸洗涤得到滤饼；恒温反应的温度为49℃，pH为2,；继续反应的pH为2，温度为50℃，所述室温的温度为25℃，所述稀盐酸的质量浓度为0.4％；a4，将滤饼加入蒸馏水中打浆，然后恒温搅拌并缓慢滴加氢氧化钠溶液至pH为9.5，滴加完毕后室温搅拌15min，得到均匀的悬浊物，加入活性炭恒温搅拌15min，过滤洗涤得到滤液；恒温搅拌的温度为35℃；a5，将丙酮滴加至滤液中直至晶体完全析出，过滤后丙酮洗涤得到粗品钠盐，所述丙酮滴加的温度为25℃；a6，将粗品钠盐溶解在蒸馏水中，加入活性炭脱色，然后滴加丙酮析晶至不再产生晶体，过滤得到晶体，再反复上述操作，得到精制钠盐；所述脱色的温度为35℃，所述析晶的温度为25℃；a7，将精制钠盐溶解在10倍蒸馏水中搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后在过滤后的滤液中加入稀硫酸，并冷却料液至25℃，过滤后的滤液依次采用蒸馏水和有机溶剂洗涤，烘干得到甲氨蝶呤；所述搅拌溶解的温度为30-35℃，脱色的温度为35℃，所述稀硫酸的质量浓度为5％，所述滴加稀硫酸的温度为36℃，且滴加稀硫酸后的pH为4；所述有机溶剂的温度为乙醇，所述烘干采用真空烘干，且烘干的温度为35℃。
本实施例的甲氨蝶呤的收率为55.8％，同时采用高效液相色谱对制备的甲氨蝶呤纯度进行检测，纯度为99.54％。
实施例2
一种高活性铜系催化剂的制备方法，包括如下步骤：b1，在反应釜中，将一氧化钛加入至异丙醇铝的甲苯液搅拌均匀形成悬浊液，然后将水蒸气吹扫至反应釜内，直至沉淀不再产生，喷雾干燥得到混合沉淀；一氧化钛为微纳级粉末，粒径为100nm，所述异丙醇铝在甲苯液中的浓度为200g/L，所述一氧化钛在甲苯液中的浓度为200g/L，搅拌速度为200r/min，所述水蒸气的吹扫速度为4mL/min，温度为102℃，所述水蒸气通入至甲苯中形成曝气体系，所述喷雾干燥的喷雾量是5mL/min，且喷雾前进行搅拌均匀，干燥的温度为130℃；b2，将混合沉淀压制形成球状，然后浸泡至氢氧化钠溶液中形成多孔球，压制的压力为10MPa，温度为100℃，所述氢氧化钠溶液的pH为10，浸泡温度为70℃；b3，将氯化铜加入至无水乙醇中，得到铜醇液，然后将多孔球放入超声浸泡20min，取出后恒温烘干得到镀膜多孔球，所述氯化铜在无水乙醇的浓度为100g/L，所述超声浸泡的超声频率为70kHz，温度为20℃，恒温烘干的温度为100℃；b4，将镀膜多孔球放入反应釜内，并将氢氧化钠溶液喷雾至反应釜内，取出多孔球后烘干得到氧化铜-一氧化钛多孔球，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.04mol/L，喷雾量是4mL/cm2,烘干温度为150℃，烘干环境为氮气氛围；b5，将氧化铜-一氧化钛多孔球放入反应釜内，然后通入盐酸蒸气吹扫反应，经氮气吹扫后，得到活性铜系催化剂；盐酸蒸气中的氯化氢的体积占比为9％，水蒸气占比为6％，剩余为氮气，温度为110℃，吹扫速度为10mL/min，氮气吹扫的温度为140℃，速度为20mL/min。上述步骤得到以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂。
一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，
步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸，具体步骤如下：s1，在反应釜中，将L-谷氨酸加入至蒸馏水中搅拌，并加入氢氧化钠溶液，溶解形成澄清液；所述L谷氨酸的加入量是1.1eq，所述蒸馏水的加入量是10V/m(L-谷氨酸)，所述氢氧化钠溶液的加入量是2eq，所述溶解的温度为25℃，pH控制在9-9.5间；s2，缓慢滴加对氯苯甲酰氯和氢氧化钠溶液，并在滴加完毕后保温反应2h；所述对氯苯甲酰氯的加入量是1eq，氢氧化钠溶液的加入量是1.5eq，所述滴加的温度为25℃，pH控制在9-9.5；s3，反应结束后加入活性炭搅拌0.5h，过滤后采用浓盐酸酸化滤液，并持续搅拌1h，然后过滤并水洗两次，得到粗品；所述活性炭的加入量是反应液质量的5％，所述酸化的pH为2.1；s4，将粗品加入至蒸馏水，并升温至100℃，得到溶解液，然后程序降温至25℃，并保温搅拌1h，得到沉淀液；经过滤、洗涤和烘干得到对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品；所述溶解液中的蒸馏水加入量是10V/m(L-谷氨酸)，烘干温度为80℃；
步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐，具体步骤如下：t1，在高压釜内，将对氯苯甲酰L-谷氨酸和甲胺水溶液加入，并加入高活性铜系催化剂恒温恒压反应9h，冷却至室温得到对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液；所述甲胺水溶液的甲胺质量为25％，所述甲胺水溶液的加入量是10eq，所述恒温恒压反应的温度为140℃，压力为0.6MPa，所述高活性铜系催化剂的加入量是0.2eq；t2，将蒸馏水和氢氧化钠溶液加入至对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液，再加入硫化钠恒温反应3h，然后将滤液减压蒸馏，得到压缩液；所述氢氧化钠溶液的加入量是2.2eq，且氢氧化钠的质量浓度为30％，所述恒温反应的温度为90℃；t3，将1.1eq氯化锌加入至8V蒸馏水中搅拌均匀，并采用浓盐酸调至pH为2.0，得到氯化锌溶解液；t4，将浓缩液滴加至氯化锌溶解液中，并采用浓盐酸维持pH为2，且滴加完毕后室温搅拌0.5h，加入活性炭持续搅拌0.5h，过滤得到滤液；所述滴加的温度为30℃；t5，采用氢氧化钠溶液调节滤液pH至5.5，持续搅拌1h后过滤烘干得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；所述过滤烘干的温度为80℃；
步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤，具体步骤如下：a1，在反应釜内，将对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐加入至蒸馏水中搅拌均匀，调节温度和pH，得到溶解液，然后加入四氨基嘧啶硫酸盐搅拌均匀，得到第一混合液，所述对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐在蒸馏水的质量浓度为8％，温度为50℃，pH为2.0，所述四氨基嘧啶硫酸盐的加入量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a2，将三溴丙酮加至***中搅拌溶解，形成三溴丙酮乙醇溶液，所述三溴丙酮在乙醇中的浓度为1g/mL，且三溴丙酮的使用量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a3，将一般的三溴丙酮乙醇液加入至第一混合液中恒温反应15min，然后加入剩余的三溴丙酮乙醇液继续反应3h，冷却至室温，过滤并采用稀盐酸洗涤得到滤饼；恒温反应的温度为51℃，pH为2,；继续反应的pH为2，温度为50℃，所述室温的温度为30℃，所述稀盐酸的质量浓度为0.4％；a4，将滤饼加入蒸馏水中打浆，然后恒温搅拌并缓慢滴加氢氧化钠溶液至pH为9.5，滴加完毕后室温搅拌15min以上，得到均匀的悬浊物，加入活性炭恒温搅拌15min以上，过滤洗涤得到滤液；恒温搅拌的温度为45℃；a5，将丙酮滴加至滤液中直至晶体完全析出，过滤后丙酮洗涤得到粗品钠盐，所述丙酮滴加的温度为30℃；a6，将粗品钠盐溶解在蒸馏水中，加入活性炭脱色，然后滴加丙酮析晶至不再产生晶体，过滤得到晶体，再反复上述操作，得到精制钠盐；所述脱色的温度为45℃，所述析晶的温度为30℃；a7，将精制钠盐溶解在10倍蒸馏水中搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后在过滤后的滤液中加入稀硫酸，并冷却料液至25℃，过滤后的滤液依次采用蒸馏水和有机溶剂洗涤，烘干得到甲氨蝶呤；所述搅拌溶解的温度为35℃，脱色的温度为45℃，所述稀硫酸的质量浓度为5％，所述滴加稀硫酸的温度为40℃，且滴加稀硫酸后的pH为4.2；所述有机溶剂的温度为乙醇，所述烘干采用真空烘干，且烘干的温度为40℃。
本实施例的甲氨蝶呤的收率为56.3％，纯度为99.61％。
实施例3
一种高活性铜系催化剂的制备方法，包括如下步骤：b1，在反应釜中，将一氧化钛加入至异丙醇铝的20L甲苯液搅拌均匀形成悬浊液，然后将水蒸气吹扫至反应釜内，直至沉淀不再产生，喷雾干燥得到混合沉淀；一氧化钛为微纳级粉末，粒径为2μm，所述异丙醇铝在甲苯液中的浓度为150g/L，所述一氧化钛在甲苯液中的浓度为150g/L，搅拌速度为150r/min，所述水蒸气的吹扫速度为3mL/min，温度为101℃，所述水蒸气通入至甲苯中形成曝气体系，所述喷雾干燥的喷雾量是4mL/min，且喷雾前进行搅拌均匀，干燥的温度为125℃；b2，将混合沉淀压制形成球状，然后浸泡至氢氧化钠溶液中形成多孔球，压制的压力为8MPa，温度为90℃，所述氢氧化钠溶液的pH为9，浸泡温度为60℃；b3，将氯化铜加入至无水乙醇中，得到铜醇液，然后将多孔球放入超声浸泡15min，取出后恒温烘干得到镀膜多孔球，所述氯化铜在无水乙醇的浓度为80g/L，所述超声浸泡的超声频率为60kHz，温度为15℃，恒温烘干的温度为95℃；b4，将镀膜多孔球放入反应釜内，并将氢氧化钠溶液喷雾至反应釜内，取出多孔球后烘干得到氧化铜-一氧化钛多孔球，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.03mol/L，喷雾量是3mL/cm2,烘干温度为140℃，烘干环境为氮气氛围；b5，将氧化铜-一氧化钛多孔球放入反应釜内，然后通入盐酸蒸气吹扫反应，经氮气吹扫后，得到活性铜系催化剂；盐酸蒸气中的氯化氢的体积占比为8％，水蒸气占比为5％，剩余为氮气，温度为105℃，吹扫速度为8mL/min，氮气吹扫的温度为130℃，速度为15mL/min。上述步骤得到以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂。
一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，
步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸，具体步骤如下：s1，在反应釜中，将L-谷氨酸加入至蒸馏水中搅拌，并加入氢氧化钠溶液，溶解形成澄清液；所述L谷氨酸的加入量是1.1eq，所述蒸馏水的加入量是10V/m(L-谷氨酸)，所述氢氧化钠溶液的加入量是2eq，所述溶解的温度为25℃，pH控制在9.3；s2，缓慢滴加对氯苯甲酰氯和氢氧化钠溶液，并在滴加完毕后保温反应2h；所述对氯苯甲酰氯的加入量是1eq，氢氧化钠溶液的加入量是1.5eq，所述滴加的温度为25℃，pH控制在9.4；s3，反应结束后加入活性炭搅拌0.5h，过滤后采用浓盐酸酸化滤液，并持续搅拌1h，然后过滤并水洗两次，得到粗品；所述活性炭的加入量是反应液质量的5％，所述酸化的pH为2.0；s4，将粗品加入至蒸馏水，并升温至95-100℃，得到溶解液，然后程序降温至24℃，并保温搅拌1h，得到沉淀液；经过滤、洗涤和烘干得到对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品；所述溶解液中的蒸馏水加入量是10V/m(L-谷氨酸)，烘干温度为60℃；
步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐，具体步骤如下：t1，在高压釜内，将对氯苯甲酰L-谷氨酸和甲胺水溶液加入，并加入高活性铜系催化剂恒温恒压反应7h，冷却至室温得到对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液；所述甲胺水溶液的甲胺质量为25％，所述甲胺水溶液的加入量是10eq，所述恒温恒压反应的温度为135℃，压力为0.6MPa，所述高活性铜系催化剂的加入量是0.1eq；t2，将蒸馏水和氢氧化钠溶液加入至对甲氨基甲酰L-谷氨酸溶液，再加入硫化钠恒温反应3h，然后将滤液减压蒸馏，得到压缩液；所述氢氧化钠溶液的加入量是2.2eq，且氢氧化钠的质量浓度为30％，所述恒温反应的温度为90℃；t3，将1.1eq氯化锌加入至8V蒸馏水中搅拌均匀，并采用浓盐酸调至pH为2.0，得到氯化锌溶解液；t4，将浓缩液滴加至氯化锌溶解液中，并采用浓盐酸维持pH为2，且滴加完毕后室温搅拌0.5h，加入活性炭持续搅拌0.5h，过滤得到滤液；所述滴加的温度为10-30℃；t5，采用氢氧化钠溶液调节滤液pH至5.3，持续搅拌1h后过滤烘干得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；所述过滤烘干的温度为75℃；
步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤，具体步骤如下：a1，在反应釜内，将对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐加入至蒸馏水中搅拌均匀，调节温度和pH，得到溶解液，然后加入四氨基嘧啶硫酸盐搅拌均匀，得到第一混合液，所述对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐在蒸馏水的质量浓度为8％，温度为50℃，pH为2.0，所述四氨基嘧啶硫酸盐的加入量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a2，将三溴丙酮加至***中搅拌溶解，形成三溴丙酮乙醇溶液，所述三溴丙酮在乙醇中的浓度为1g/mL，且三溴丙酮的使用量与对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐的摩尔量相同；a3，将一般的三溴丙酮乙醇液加入至第一混合液中恒温反应15min，然后加入剩余的三溴丙酮乙醇液继续反应3h，冷却至室温，过滤并采用稀盐酸洗涤得到滤饼；恒温反应的温度为50℃，pH为2,；继续反应的pH为2，温度为50℃，所述室温的温度为28℃，所述稀盐酸的质量浓度为0.4％；a4，将滤饼加入蒸馏水中打浆，然后恒温搅拌并缓慢滴加氢氧化钠溶液至pH为9.5，滴加完毕后室温搅拌15min以上，得到均匀的悬浊物，加入活性炭恒温搅拌15min以上，过滤洗涤得到滤液；恒温搅拌的温度为40℃；a5，将丙酮滴加至滤液中直至晶体完全析出，过滤后丙酮洗涤得到粗品钠盐，所述丙酮滴加的温度为28℃；a6，将粗品钠盐溶解在蒸馏水中，加入活性炭脱色，然后滴加丙酮析晶至不再产生晶体，过滤得到晶体，再反复上述操作，得到精制钠盐；所述脱色的温度为40℃，所述析晶的温度为30℃；a7，将精制钠盐溶解在10倍蒸馏水中搅拌溶解，加入活性炭脱色，然后在过滤后的滤液中加入稀硫酸，并冷却料液至25℃，过滤后的滤液依次采用蒸馏水和有机溶剂洗涤，烘干得到甲氨蝶呤；所述搅拌溶解的温度为30℃，脱色的温度为40℃，所述稀硫酸的质量浓度为5％，所述滴加稀硫酸的温度为40℃，且滴加稀硫酸后的pH为4；所述有机溶剂的温度为丙酮，所述烘干采用真空烘干，且烘干的温度为40℃。
本实施例的甲氨蝶呤的收率为56.1％，纯度为99.57％。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案。本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1，以L-谷氨酸、对氯苯甲酰氯为原料合成对氯苯甲酰L-谷氨酸；
步骤2，以对氯苯甲酰L-谷氨酸、甲胺和氯化锌为原料合成对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐；
步骤3，以对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐和三溴丙酮为原料合成甲氨蝶呤。
2.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1采用水系反应体系，即在水中进行反应。
3.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1所述步骤1是将对氯苯甲酰氯的碱溶液滴加至L-谷氨酸碱溶液中进行反应。
4.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1所述步骤1将对氯苯甲酰L-谷氨酸粗品溶解，并程序降温结晶的方式获得精制品。
5.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的对氯苯甲酰L-谷氨酸精制品在甲胺水溶液中以高活性铜系催化剂为催化材料制备对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液。
6.根据权利要求5所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述高活性催化剂以一氧化钛为载体的铜系壳核催化剂。
7.根据权利要求5所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸溶液在碱性条件下与硫化钠反应，然后与氯化锌酸溶液反应，得到对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌。
8.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐在三溴丙酮乙醇液中反应。
9.根据权利要求1所述的甲氨蝶呤化合物的制备方法，其特征在于：所述三溴丙酮乙醇液分两次加入，即，第一次作为溶剂溶解对甲氨基苯甲酰L-谷氨酸锌盐、四氨基嘧啶硫酸盐，第二次在反应中段中作为反应液加入。
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