CN113461519A - 一种十八烷二酸单叔丁酯-pfp的制备方法 - Google Patents

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张自超
贾晨锐
张静
于洪远
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    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Abstract

本发明公开了一种十八烷二酸单叔丁酯‑PFP的制备方法，包括化合物1的制备和十八烷二酸单叔丁酯‑PFP的制备；十八烷二酸单叔丁酯‑PFP的制备包括如下步骤：A1、在反应釜中，加入化合物1，吡啶约，DMF，开启搅拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固体，再反应；A2、后处理：反应液抽滤，收集微黄色或白色固体，DMF打浆抽滤，收集产物，真空干燥得1.4Kg，制备的化合物1反应和后处理简单，也可直接用于制备十八烷二酸单叔丁酯‑PFP，而制备十八烷二酸单叔丁酯‑PFP的反应产生的固体即是产物，只需简单打浆即得到高纯度的产物，制备索马鲁肽等多肽侧链使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶联难度较大，而十八烷二酸单叔丁酯‑PFP只需加碱即可反应，反应效率高。

Description

一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体为一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法。
背景技术
十八烷二酸是一类重要的化工原料，属于长链二元酸的一种，长链二元酸有着非常广泛的用途，以长链二元酸为原料可以合成特种尼龙、高级香料、高档热熔胶、耐寒增塑剂、高级润滑油、高级防锈剂、高级油漆和涂料等；
但是目前市场上制备索马鲁肽等多肽侧链使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶联难度较大，纯度低，无法适合推广生产。
发明内容
本发明提供一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，可以有效解决上述背景技术中提出目前市场上制备索马鲁肽等多肽侧链使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶联难度较大，纯度低，无法适合推广生产的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，包括化合物1的制备和十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备；
其中化合物1的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000011
S1、在反应釜中，加入十八烷二酸，甲苯，叔丁醇，开启搅拌，加热后加(Boc)2O反应再室温搅拌过夜；
S2、后处理：10L反应液减压旋蒸至5L，加入DCM溶液稀释至10L，用10L的水洗再过滤分液留有机层，再用10L的5％磷酸水溶液洗涤后分液留有机层，最后用10L饱和食盐水洗涤分液留有机层；
S3、有机层减压旋蒸至不再滴液后冷却凝固，用ACN在水浴溶解，自然冷却结晶凝固加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，再加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，收集产物；
十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000021
A1、在反应釜中，加入化合物1，吡啶约，DMF，开启搅拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固体，再反应；
A2、后处理：反应液抽滤，收集微黄色或白色固体，DMF打浆抽滤，收集产物，真空干燥得1.4Kg。
根据上述技术方案，所述化合物1中S1的反应釜为50L，加热温度为70度，反应时间为4.5h。
根据上述技术方案，所述化合物1中S3的ACN在60℃水浴溶解。
根据上述技术方案，所述十八烷二酸单叔丁酯-PFP中反应釜为50L，加入化合物1为2Kg，吡啶1.5L，DMF16L，三氟乙酸五氟苯酚酯为2.3L，反应时间为2.5-3h。
根据上述技术方案，所述化合物1在有机溶剂、催化剂的作用下十八烷二酸与叔丁醇、(Boc)2O反应生成；
所述有机溶剂为二氯甲烷、THF、甲苯、DMF中的任意一种或几种任意比例的混合溶剂；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述反应温度为55-80℃，反应时间为4.5-24h，反应产物经后处理得到化合物1；
十八烷二酸:叔丁醇:DMAP:(Boc)2O的摩尔比为1:8-10:0.1-0.5:1.0-1.5。
根据上述技术方案，所述十八烷二酸单叔丁酯-PFP有所述化合物1与三氟乙酸五氟苯酯在有机溶剂、有机碱作用下进行酯化反应；
所述有机溶液为THF、二氯甲烷、DMF、乙醇、甲醇、甲苯中的任意一种或几种任意比例的混合溶剂；
所述有机碱为N-甲基***啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶；
化合物1与吡啶、三氟乙酸五氟苯酯的质量比为(1:0.5-1.5:1.5-2.5)。
与现有技术相比，本发明的有益效果：制备的化合物1反应和后处理简单，也可直接用于制备十八烷二酸单叔丁酯-PFP，而制备十八烷二酸单叔丁酯-PFP的反应产生的固体即是产物，只需简单打浆即得到高纯度的产物，制备索马鲁肽等多肽侧链使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶联难度较大，而十八烷二酸单叔丁酯-PFP只需加碱即可反应，反应效率高。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
在附图中：
图1是本发明的十八烷二酸单叔丁酯-PFP反应结束HPLC图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
如图1所示，本发明提供技术方案，一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，
包括化合物1的制备和十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备；
其中化合物1的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000041
S1、在反应釜中，加入十八烷二酸，甲苯，叔丁醇，开启搅拌，加热后加(Boc)2O反应再室温搅拌过夜；
化合物1中S1的反应釜为50L，加热温度为70度，反应时间为4.5h；
S2、后处理：10L反应液减压旋蒸至5L，加入DCM溶液稀释至10L，用10L的水洗再过滤分液留有机层，再用10L的5％磷酸水溶液洗涤后分液留有机层，最后用10L饱和食盐水洗涤分液留有机层；
S3、有机层减压旋蒸至不再滴液后冷却凝固，用ACN在水浴溶解，自然冷却结晶凝固加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，再加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，收集产物；
化合物1中S3的ACN在60℃水浴溶解。
十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000051
A1、在反应釜中，加入化合物1，吡啶约，DMF，开启搅拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固体，再反应；
A2、后处理：反应液抽滤，收集微黄色或白色固体，DMF打浆抽滤，收集产物，真空干燥得1.4Kg。
根据上述技术方案，十八烷二酸单叔丁酯-PFP中反应釜为50L，加入化合物1为2Kg，吡啶1.5L，DMF16L，三氟乙酸五氟苯酚酯为2.3L，反应时间为2.8h。
根据上述技术方案，化合物1在有机溶剂、催化剂的作用下十八烷二酸与叔丁醇、(Boc)2O反应生成；
且有机溶剂为甲苯；
其中催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，反应温度为65℃，反应时间为8h，反应产物经后处理得到化合物1；
十八烷二酸:叔丁醇:DMAP:(Boc)2O的摩尔比为1:9:0.3:1.2。
根据上述技术方案，十八烷二酸单叔丁酯-PFP有化合物1与三氟乙酸五氟苯酯(perfluorophenyl 2,2,2-trifluoroacetate)在有机溶剂、有机碱作用下进行酯化反应；
有机溶液为DMF；
有机碱为吡啶；
化合物1与吡啶、三氟乙酸五氟苯酯的质量比为(1:0.8:2.2)。
实施例2：
如图1所示，本发明提供技术方案，一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，
包括化合物1的制备和十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备；
其中化合物1的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000061
S1、在反应釜中，加入十八烷二酸，甲苯，叔丁醇，开启搅拌，加热后加(Boc)2O反应再室温搅拌过夜；
S2、后处理：10L反应液减压旋蒸至5L，加入DCM溶液稀释至10L，用10L的水洗再过滤分液留有机层，再用10L的5％磷酸水溶液洗涤后分液留有机层，最后用10L饱和食盐水洗涤分液留有机层；
S3、有机层减压旋蒸至不再滴液后冷却凝固，用ACN在水浴溶解，自然冷却结晶凝固加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，再加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，收集产物；
十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备包括如下步骤：
Figure BDA0003207926700000062
A1、在反应釜中，加入化合物1，吡啶约，DMF，开启搅拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固体，再反应；
A2、后处理：反应液抽滤，收集微黄色或白色固体，DMF打浆抽滤，收集产物，真空干燥得1.4Kg。
根据上述技术方案，化合物1中S1的反应釜为50L，加热温度为70度，反应时间为4.5h。
根据上述技术方案，化合物1中S3的ACN在60℃水浴溶解。
根据上述技术方案，十八烷二酸单叔丁酯-PFP中反应釜为50L，加入化合物1为2Kg，吡啶1.5L，DMF16L，三氟乙酸五氟苯酚酯为2.3L，反应时间为2.5h。
根据上述技术方案，化合物1在有机溶剂、催化剂的作用下十八烷二酸与叔丁醇、(Boc)2O反应生成；
有机溶剂为二氯甲烷；
催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，反应温度为70℃，反应时间为5.5h，反应产物经后处理得到化合物1；
十八烷二酸:叔丁醇:DMAP:(Boc)2O的摩尔比为1:9:0.3:1.3。
根据上述技术方案，十八烷二酸单叔丁酯-PFP由化合物1与三氟乙酸五氟苯酯(perfluorophenyl 2,2,2-trifluoroacetate)在有机溶剂、有机碱作用下进行酯化反应；
有机溶液为THF；
有机碱为N-甲基***啉(NMM)；
化合物1与吡啶、三氟乙酸五氟苯酯的质量比为(1:0.9:1.8)。
与现有技术相比，本发明的有益效果：制备的化合物1反应和后处理简单，也可直接用于制备十八烷二酸单叔丁酯-PFP，而制备十八烷二酸单叔丁酯-PFP的反应产生的固体即是产物，只需简单打浆即得到高纯度的产物，制备索马鲁肽等多肽侧链使用的十八烷二酸或者十八烷二酸的叔丁酯的偶联难度较大，而十八烷二酸单叔丁酯-PFP只需加碱即可反应，反应效率高。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于：包括化合物1的制备和十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备；
其中化合物1的制备包括如下步骤：
Figure FDA0003207926690000011
S1、在反应釜中，加入十八烷二酸，甲苯，叔丁醇，开启搅拌，加热后加(Boc)2O反应再室温搅拌过夜；
S2、后处理：10L反应液减压旋蒸至5L，加入DCM溶液稀释至10L，用10L的水洗再过滤分液留有机层，再用10L的5％磷酸水溶液洗涤后分液留有机层，最后用10L饱和食盐水洗涤分液留有机层；
S3、有机层减压旋蒸至不再滴液后冷却凝固，用ACN在水浴溶解，自然冷却结晶凝固加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，再加入ACN打浆，布氏漏斗抽滤，收集产物；
十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备包括如下步骤：
Figure FDA0003207926690000012
A1、在反应釜中，加入化合物1，吡啶约，DMF，开启搅拌，完全溶解，滴加三氟乙酸五氟苯酚酯,析出固体，再反应；
A2、后处理：反应液抽滤，收集微黄色或白色固体，DMF打浆抽滤，收集产物，真空干燥得1.4Kg。
2.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于，所述化合物1中S1的反应釜为50L，加热温度为70度，反应时间为4.5h。
3.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于，所述化合物1中S3的ACN在60℃水浴溶解。
4.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于，所述十八烷二酸单叔丁酯-PFP中反应釜为50L，加入化合物1为2Kg，吡啶1.5L，DMF16L，三氟乙酸五氟苯酚酯为2.3L，反应时间为2.5-3h。
5.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于，所述化合物1在有机溶剂、催化剂的作用下十八烷二酸与叔丁醇、(Boc)2O反应生成；
所述有机溶剂为二氯甲烷、THF、甲苯、DMF中的任意一种或几种任意比例的混合溶剂；
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述反应温度为55-80℃，反应时间为4.5-24h，反应产物经后处理得到化合物1；
十八烷二酸:叔丁醇:DMAP:(Boc)2O的摩尔比为1:8-10:0.1-0.5:1.0-1.5。
6.根据权利要求1所述的一种十八烷二酸单叔丁酯-PFP的制备方法，其特征在于，所述十八烷二酸单叔丁酯-PFP有所述化合物1与三氟乙酸五氟苯酯在有机溶剂、有机碱作用下进行酯化反应；
所述有机溶液为THF、二氯甲烷、DMF、乙醇、甲醇、甲苯中的任意一种或几种任意比例的混合溶剂；
所述有机碱为N-甲基***啉(NMM)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶；
化合物1与吡啶、三氟乙酸五氟苯酯的质量比为(1:0.5-1.5:1.5-2.5)。
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