CN113321606A - 一种(s)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑1‑(苄氧羰基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑甲酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，成本高、纯度低等技术问题，本发明具体包括以下步骤：第一步，由L‑谷氨酸和苄氧羰基供体制备得N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸，第二步，将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸进行分子内缩合环化制得N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸粗品；第三步，将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸粗品和有机胺碱混合，利用产品在溶剂中的溶解度制得其有机胺盐式，第四将N‑苄氧羰基‑L‑谷氨酸有机胺盐式脱盐后制备得(S)‑1‑(苄氧羰基)‑5‑氧代吡咯烷‑2‑甲酸。本发明制备得到高纯度的产品，收率和品质都得到了较大的提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法。
背景技术
目前现有技术中，(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备报道的有方法一：由h-gln-oh出发，先做成z-gln-oh，再经过缩合环化做成z-pyr-oh，申请人按此途径未能得到目标物质；方法二、经由h-pyr-oh和z-基供体直接合成，常规合成中，申请人多次试验未能得到目标分子（美国专利：US6034058A）；3、经由h-pyr-oh到h-pyr-otbu，再到z-pyr-otbu，再脱除叔丁酯，这样步骤反复繁琐，得率低，且要用到异丁烯加压反应，危险性增加，而且往往由于旋光不在范围、手性超标而导致目标产物品质下降，给后处理带来了很***烦（欧洲化学杂志，伪肽折叠物:焦谷氨酸的同源低聚物；Chemistry-A European Journal，Pseudopeptide Foldamers: The Homo-Oligomers of Pyroglutamic Acid，17 May2002）。
发明内容
本发明目的在于克服原工艺中的周期长，成本高，收率低、产品质量不达标等技术问题，提供一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，该方法简单易控制，尤其一步达到了产品的性质，得到了合格产品，大大提升了经济效益，且适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将L-谷氨酸酸和苄氧羰基供体混合于水中，之后降温，在碱性条件下制备N-苄氧羰基-L-谷氨酸，TLC检测反应进程，反应结束后经提杂并酸化萃取，之后浓缩结晶，过滤，晶体用石油醚洗涤、真空干燥得白色晶体，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸；
第二步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸和缩合环化剂混合于DCM中，之后加入催化剂反应，TLC跟踪反应进程，混合反应好后，之后经少量水洗、饱和盐水洗制得N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液；
第三步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温，之后加入有机胺碱，利用粗品中各有机物的有机胺盐在溶剂中的溶解度制得N-苄氧羰基-L-谷氨酸胺盐；
第四步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸胺盐用酸脱除盐后，制得(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸，经NMR、IR等检测符合标准。
所述第一步中，L-谷氨酸和苄氧羰基供体的物质的量比为1:1-1.5，所述苄氧羰基供体为：cbz-cl或cbz-osu，优选z-cl。
所述第二步中，所述谷氨酸、脱水剂、催化剂的摩尔比为：1:1-1.5:0.5-1，所述脱水剂为：HATU或DCC中的一种，优选DCC。所述的催化剂为：DMAP或三烷基磷，优选DMAP。第二步反应时间为48小时。
所述第三步中，所述有机胺碱为二环己胺或环己胺，优选二环己胺。
所述第四步中，所述脱除盐的酸为：盐酸或柠檬酸，优选柠檬酸。
所述TLC跟踪监测条件为：1）正丁醇:冰醋酸:水的体积比=2:1:1；2）三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2。
本发明的有益效果：本发明通过L-glu-oh 制备Z-pyr-oh，工艺简单，成本低，适用于大规模生产，尤其是通过简单易掌握的方法大大改善产品的品质，使得产品一步达到质量要求，符合客观，达到前所未有的经济效益。
附图说明
图1为本发明产品的核磁共振图谱。
图2为本发明产品的红外光谱。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但他们不是对本发明的进一步限制。
实施例1
1.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入116g（0.68mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC(正丁醇:冰醋酸:水的体积比=2:1:1)跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体135.5g（0.48mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
1.2，将135.5g（0.48mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1355ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入99g（0.48mol） DCC，再加入29.3g（0.24mol）DMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
1.3，将1.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 140g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得87.7g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
1.4，将87.7g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于100ml水和200ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到47.6g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。见图1，图2。
实施例2
2.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入145g（0.85mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体167g（0.59mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
2.2，将167g（0.59mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1670ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入152g（0.74mol） DCC和54g（0.44mol）DMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
2.3，将2.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 175g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得131.2g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
2.4，将131.2g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于150ml水和300ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到71.8g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
实施例3
3.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入174g（1.02mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体171g（0.608mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
3.2，将171g（0.608mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1710ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入188.1g（0.91mol） DCC，再加入74.3g（0.608mol）DMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
3.3，将3.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入CHA 100g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得100.7g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸环己胺盐。
3.4，将100.7gN-苄氧羰基-L-谷氨酸环己胺盐悬浮于100ml水和200ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到67.2g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
实施例4
4.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入145g（0.85mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体166g（0.59mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
4.2，将166g（0.59mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1660ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入280.4g （0.74mol）HATU和72.1g（0.59mol）DMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
4.3，将4.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 175g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得121.4g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
4.4，将121.4g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于120ml水和250ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到68.3g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
实施例5
5.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入z-osu（170g，0.68mol）的dmf（680ml）溶液，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC(三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2)跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体166g（0.59mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
5.2，将166g（0.59mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1660ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入152g DCC和72gDMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
5.3，将4.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 175g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得133.6g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
5.4，将133.6g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于150ml水和300ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到71.4g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
实施例6
6.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入116g（0.68mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体135.5g（0.48mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
6.2，将135.5g（0.48mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1355ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入99g（0.48mol） DCC，再加入29.3g（0.24mol）DMAP混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
6.3，将1.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 140g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得87.7g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
6.4，将87.7g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于100ml水和200ml的醋酸乙酯中，之后加入6N盐酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到45.2g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
实施例7
7.1，在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-glu-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入145g（0.85mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体167g（0.59mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸。
7.2，将167g（0.59mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酸溶于1670ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入152g（0.74mol） DCC和89.4g（0.44mol）三烷基磷混合搅拌反应48h，降温至-5℃，之后过滤除去白色固体，母液经少许水洗，饱和盐水洗，所得为N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液，保留待用。
7.3，将2.2步所得的N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温至5℃左右，之后加入DCHA 175g左右至pH值在8左右，之后过滤，滤饼用DCM带洗一次，烘干得131.2g，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐。
7.4，将131.2g N-苄氧羰基-L-谷氨酸二环己胺盐悬浮于150ml水和300ml的醋酸乙酯中，之后加入柠檬酸调节体系pH值为2-3，并使体系固体全溶，之后油相保留，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并油相并用水少许柠檬酸水洗涤1次，饱和盐水洗涤一次，浓缩加正己烷结晶，过滤烘干得到71.8g，经NMR、IR等检测符合要求，即为(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
对照实施例1
在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.68mol） L-gln-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入145g（085mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，反应结束后经萃洗杂质、酸化萃取、浓缩结晶，过滤，晶体用乙正己烷洗涤、烘干得白色晶体166.2g（0.59mol），即为N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺，之后将166.2g（0.59mol）N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺溶于3200ml的DCM中，之后降温至-5℃，之后加入152g DCC和72gDMAP混合搅拌反应48h，TLC跟踪未见明显反应物，说明工艺方案不可行。
对照实施例2
在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.77mol） L-pyr-oh，机械搅拌，降温，2N氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8-9，之后滴加入165g（0.97mol）z-cl，全部滴加完后，控制pH值为8-9，自然升温反应6h左右， TLC跟踪反应进程，无明显反应物产生。
对照实施例3
在3000ml的三口瓶中加入1000mlDCM，之后加入100g（0.77mol） L-pyr-oh，机械搅拌，降温，-5℃时加入300g对甲苯磺酸，并通入200g异丁烯，密封反应4天，之后降温并释放多余的异丁烯，之后用碳酸钠调节pH值为7-8，之后分成，DCM相再用质量百分浓度10%的碳酸钠水溶液洗2次，饱和盐水洗一次，干燥并浓缩得油100g即为h-pyr-otbu的粗品，将油溶于DMF中，之后加入z-osu，再加入DMAP，之后反应过夜，加醋酸乙酯溶解，并用水洗涤2次，饱和盐水洗涤一次，之后干燥，浓缩加正己烷结晶，烘干得43g即为z-pyr-otbu，之后将所得的z-pyr-otbu经酸解脱除叔丁酯，最终得到z-pyr-oh 27g，此方案虽然最终得到了目标分子，但是得率偏低，且过程使用异丁烯需要加压反应，属高危工艺。
本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下：
h-glu-oh：L-谷氨酸
h-gln-oh:L-谷氨酰胺
z-gln-oh：N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺
Z-CL：氯甲酸苄酯
h-pyr-otbu：L-焦谷氨酸叔丁酯
h-pyr-oh：L-焦谷氨酸
z-pyr-otbu：N-苄氧羰基-L-焦谷氨叔丁酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基砒啶
DCC：N,N-二环己基碳二亚胺
HATU: 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
EDCI: 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
z-osu：苄氧羰基琥珀酰亚胺
DCM:二氯甲烷
CHA:环己胺
z-pyr-oh：N-苄氧羰基-L-焦谷氨酸
DCHA：二环己胺
TLC：薄板层析
NMR：核磁共振（氢谱）
IR：红外光谱。
Claims (7)
1.一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将L-谷氨酸酸和苄氧羰基供体混合于水中，之后降温，在碱性条件下制备N-苄氧羰基-L-谷氨酸，TLC检测反应进程，反应结束后经提杂并酸化萃取，之后浓缩结晶，过滤，晶体用石油醚洗涤、真空干燥得白色晶体，即为N-苄氧羰基-L-谷氨酸；
第二步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸和缩合环化剂混合于DCM中，之后加入催化剂反应，TLC跟踪反应进程，混合反应好后，经水洗、饱和盐水洗制得N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液；
第三步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸粗品的DCM溶液降温，之后加入有机胺碱，利用粗品中各有机物的有机胺盐在溶剂中的溶解度制得N-苄氧羰基-L-谷氨酸胺盐；
第四步，将N-苄氧羰基-L-谷氨酸胺盐用酸酸化并醋酸乙酯萃取脱除盐后，制得(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第一步中，L-谷氨酸 和苄氧羰基供体的物质的量比为1:1-1.5，所述苄氧羰基供体为：cbz-cl或cbz-osu。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第二步中，所述谷氨酸、脱水剂、催化剂的摩尔比为：1:1-1.5:0.5-1，所述脱水剂为：HATU或DCC，所述的催化剂为：DMAP或三烷基磷。
4.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第三步中，所述有机胺碱为二环己胺或环己胺。
5.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第四步中，所述脱除盐的酸为：盐酸或柠檬酸。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第一步，TLC检测反应进程的监测条件为：1）正丁醇:冰醋酸:水的体积比=2:1:1；2）三氯甲烷:甲醇:乙酸体积比=90:8:2。
7.根据权利要求1-5所述的一种(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸的制备方法，其特征在于，所述第一步中，所述苄氧羰基供体为：cbz-cl；所述第二步中，所述脱水剂为：DCC，所述的催化剂为：DMAP；所述第三步中，所述有机胺碱为二环己胺；所述第四步中，所述脱除盐的酸为：柠檬酸。
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