CN113437951A - 一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器 - Google Patents

一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，包括谐振电源、高频变压器、整流电路、驱动控制模块以及脉冲发生电路，由于使用了谐振充电的方式，因此与传统的细胞电穿孔电源相比提高了充电效率；由于具有高频变压器，因此输出电压幅值高；由于驱动控制模块能够改变脉冲发生电路的工作模式，因此该高压脉冲发生器能够同时输出高压窄脉冲以及低压宽脉冲。应用于细胞电穿孔中时，与只采用高压窄脉冲或低压宽脉冲的脉冲发生器相比，该高压脉冲发生器的作用极大降低了细胞存活率，增大了细胞消融面积。此外，本发明的高压脉冲发生器还具有控制简单、结构紧凑的优点。

Description

一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器
技术领域
本发明属于脉冲功率技术领域，具体涉及一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器。
背景技术
电穿孔已被广泛用于通过使用高压脉冲电场来增加细胞膜透性。电脉冲后，细胞膜上的孔可能会持续几秒钟到几分钟，并且细胞存活，这就是所谓的可逆电穿孔。该过程可用于实现各种分子的细胞内摄取、电融合和纳米电穿孔。如果使用更强的电脉冲作用于细胞膜，孔隙可能变得太大而无法恢复，从而对细胞膜造成不可逆的损伤，导致细胞死亡，这种现象被称为不可逆电穿孔(Irreversible Electroporation，IRE)，IRE被广泛用于细菌灭活、肿瘤消融和食品加工等技术。
脉冲电源作用于细胞不可逆电穿孔已经有了很长一段时间，不可逆电穿孔(IRE)利用脉冲电场破坏细胞膜进行细胞肿瘤消融，虽然已经取得了比较良好的初步临床结果，但由于消融区域的限制，实际的作用效果并不理想。
使用IRE技术取得了比较满意的临床结果，但治疗仅限于小于3厘米的肿瘤细胞，并且治疗效果会随着肿瘤细胞大小的增加而减少，参见《Optimization of IrreversibleElectroporation Protocols for In-Vivo Myocardial Decellularization》以及《Thermal Energy during Irreversible Electroporation and the Influence ofDifferent Ablation Parameters》。在使用IRE技术时，通过改变脉冲参数，例如施加的脉冲电压、脉冲宽度、脉冲数等，可以增加受影响的面积。此外，也可以通过使用多个电极同时作用于肿瘤细胞来增加受影响的面积。但是，使用多个电极会使控制程序变的复杂，并且增加了实验操作时间，参见《Irreversible electroporation for nonthermal tumorablation in the clinical setting:a systematic review of safety and efficacy》以及《Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in theclinical setting:a systematic review of safety and efficacy》。因此，一些研究人员致力于通过使用具有两个针电极的电脉冲来扩大消融区域。Rubinsky等人表明，将脉冲电穿孔与DC电流相结合会产生更大的组织消融面积，参见《Synergistic Combination ofElectrolysis and Electroporation for Tissue Ablation》以及《Tissue Ablation bya Synergistic Combination of Electroporation and Electrolysis Delivered by aSingle Pulse》。艾维等人发现，相比使用传统IRE消除肿瘤细胞，使用高频IRE可以消除更大面积的肿瘤细胞，参见《Targeted Cellular Ablation Based On the Morphology ofMalignant Cells》。此外，Sano等人发现，与对称高频IRE相比，使用不对称高频IRE会产生更大的消融面积，参见《Asymmetric Waveforms Decrease Lethal Thresholds in HighFrequency Irreversible Electroporation Therapies》。但目前还缺乏相应的应用于细胞电穿孔的、能够产生不对称高频脉冲的脉冲发生器。
发明内容
本发明是为解决上述问题而进行的，目的在于提供一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于，包括：谐振电源；高频变压器，用于对谐振电源进行升压以及隔离，得到高压交流电；整流电路，用于将高压交流电转换为高压直流电；脉冲发生电路，用于产生具有特定电压幅值与电压脉宽的方波脉冲；以及驱动控制模块，用于改变脉冲发生电路的工作模式，使脉冲发生电路同时输出高压窄方波脉冲以及低压宽方波脉冲，其中，谐振电源与高频变压器的原边电连接，高频变压器的副边与整流电路电连接，整流电路与脉冲发生电路电连接，驱动控制模块与脉冲发生电路电连接。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，脉冲发生电路具有储能电容，通过储能电容的充放电来产生方波脉冲。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，高频变压器具有线圈，脉冲发生电路具有半导体开关，电压幅值通过改变线圈的匝数比来调节，以及通过增减高频变压器的电路级数来调节，电压脉宽通过半导体开关的驱动信号的开通时间来调节。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，驱动控制模块采用光纤隔离的同步驱动方式。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，驱动控制模块的控制信号由FPGA提供。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，脉冲发生电路至少包括2个储能电容。
本发明提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，还可以具有这样的技术特征，其中，高压窄方波脉冲的电压幅值为2200V，高压窄方波脉冲的电压脉宽为1μS，低压宽方波脉冲的电压幅值为200V，低压宽方波脉冲的电压脉宽为50μS。
发明作用与效果
根据本发明的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，包括谐振电源、高频变压器、整流电路、驱动控制模块以及脉冲发生电路，由于使用了谐振充电的方式，因此与传统的细胞电穿孔电源相比提高了充电效率；由于具有高频变压器，因此输出电压幅值高，并且可以通过改变变压器线圈匝比和增减电路级数来调节输出电压；由于驱动控制模块能够改变脉冲发生电路的工作模式，因此该高压脉冲发生器能够同时输出高压窄脉冲以及低压宽脉冲，应用于细胞电穿孔时，不需要多个电极，不仅如此，与只采用高压窄脉冲或低压宽脉冲的脉冲发生器相比，该高压脉冲发生器的作用极大降低了细胞存活率，增大了细胞消融面积。此外，本发明的高压脉冲发生器还具有控制简单、结构紧凑的优点。
附图说明
图1是本发明实施例中高压脉冲发生器的整体框架图；
图2是本发明实施例中高压脉冲发生器的电路图；
图3是本发明实施例中两级脉冲发生电路的电路图；
图4是本发明实施例中高压窄脉冲放电示意图；
图5是本发明实施例中低压宽脉冲放电示意图；
图6是本发明实施例中脉冲发生电路输出波形的示意图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器作具体阐述。
<实施例>
图1是本发明实施例中高压脉冲发生器的整体框架图。
如图1所示，用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器包括工频整流电路1和5、谐振电源2和6、高频变压器3和7、整流电路4和8、FPGA 9、驱动控制模块10以及脉冲发生电路11。
其中工频整流电路1、谐振电源2、高频变压器3、整流电路4、脉冲发生电路11、FPGA9以及驱动控制模块10构成第一路脉冲发生器；工频整流电路5、谐振电源6、高频变压器7、整流电路8、脉冲发生电路11、FPGA 9以及驱动控制模块10构成第二路脉冲发生器。
工频整流电路1、5分别与谐振电源2、6电连接，用于对谐振电源2、6进行整流滤波。
高频变压器3、7用于对谐振电源2、6进行升压以及隔离，从而得到高压交流电输出。高频变压器3、7的原边分别与谐振电源2、6电连接，高频变压器3、7的副边分别与整流电路4、8电连接。
整流电路4、8用于将高频变压器3、7所输出的高压交流电转换为高压直流电。
FPGA 9用于向驱动控制模块10提供控制信号。
驱动控制模块10用于改变脉冲发生电路11的工作模式，使得脉冲发生电路11能够同时输出高压窄方波脉冲以及低压宽方波脉冲。
脉冲发生电路11用于产生具有特定电压幅值与电压脉宽的方波脉冲。脉冲发生电路11的工作模式包括高压窄脉冲模式以及低压宽脉冲模式。
图2是本发明实施例中高压脉冲发生器的电路图。
以第一路脉冲发生器为例，如图2所示，工频整流电路1各包括工频整流二极管V1、V2、V3、V4以及隔直电容C5。
串联的工频整流二极管V1和工频整流二极管V2与串联的工频整流二极管V3和工频整流二极管V4并联，并联后再与隔直电容C5并联，隔直电容C5的两端连接到高频变压器3的原边；谐振电源2的一端连接到工频整流二极管V1和工频整流二极管V2之间，谐振电源2的另一端连接到工频整流二极管V3和工频整流二极管V4之间。
高频变压器3包括谐振电容Cr，谐振电感Lr，半导体开关T5、T6、T7、T8，线圈N1以及线圈N2。其中半导体开关T5、T6、T7、T8为MOSFET。
串联的半导体开关T5和半导体开关T6与串联的半导体开关T7和半导体开关T8并联；谐振电容Cr的一端连接到半导体开关T5和半导体开关T6之间，谐振电容Cr的另一端连接到线圈N2；谐振电感Lr的一端连接到半导体开关T7和半导体开关T8之间，谐振电感Lr的另一端连接到线圈N1。
整流电路4包括整流桥V5、V6。
整流桥V5的输入端连接到线圈N1，整流桥V5的输出端连接到储能电容C1的两端，也即连接到脉冲发生电路11；整流桥V6的输入端连接到线圈N2，整流桥V6的输出端连接到储能电容C3的两端，也即连接到脉冲发生电路11。
第二路脉冲发生器中，工频整流电路5、高频变压器7以及整流电路8的结构与工作原理分别与第一路脉冲发生器中的工频整流电路1、高频变压器3以及整流电路4相一致，在此不再赘述。
图3是本发明实施例中两级脉冲发生电路的电路图。
如图3所示，脉冲发生电路11由互相叠加的高压脉冲发生电路以及低压脉冲发生电路构成。
脉冲发生电路11包括储能电容C1、C2、C3、C4，半导体开关S1、S2、S3、S4，二极管D1、D2、D3、D4、D5、D6以及负载Rf。其中半导体开关S1、S2、S3、S4为MOSFT，负载Rf为100Ω的阻性负载。
储能电容C1的正极连接到储能电容C2的负极，储能电容C1的负极连接到负载Rf的一端；储能电容C2的正极连接到半导体开关S1的一端；半导体开关S1的另一端连接到二极管D1的阳极；储能电容C2、半导体开关S1以及二极管D1串联后与二极管D2并联，二极管D2的阳极连接到储能电容C2的负极，二极管D2的阴极连接到二极管D1的阴极；二极管D1的阴极连接到半导体开关S2的一端；半导体开关S2的另一端连接到二极管D4的阳极；二极管D4的阴极连接到储能电容C3的负极；半导体开关S2、二极管D4以及储能电容C3串联后与二极管D3并联，二极管D3的阳极连接到半导体开关S2的一端，二极管D3的阴极连接到储能电容C3的正极；储能电容C3的正极连接到储能电容C4的负极；储能电容C4的正极连接到半导体开关S3的一端；半导体开关S3的另一端连接到二极管D5的阳极；半导体开关S4的一端连接到储能电容C4的负极，半导体开关S4的另一端连接到二极管D6的阳极；二极管D6的阴极连接到二极管D5的阴极；储能电容C4、半导体开关S3以及二极管D5串联后与串联的半导体开关S4和二极管D6并联，并联后连接到负载Rf的另一端。
驱动控制模块10的控制信号由FPGA 9提供，驱动控制模块10通过控制关导体开关S1、S2、S3、S4改变脉冲发生电路11的工作模式。
本实施例中，首先调整谐振电源2、5的工作频率，使谐振电源2、5工作在谐振状态，谐振电源2、5的输出分别作为高频变压器3、7的原边，通过高频变压器3、7来进行升压、隔离，高频变压器3、7的副边连接到整流电路4、8，通过整流桥V5、V6、V7、V8改变输出电流方向。
由于高频变压器3的线圈匝数比不同于高频变压器7的线圈匝数比，因此每一极相邻的储能电容上的电压值的大小不同，例如，储能电容C2上的电压值高于储能电容C1上的电压值，而储能电容C1的电容值远远大于储能电容C2的电容值。同时，FPGA 9产生多路延时信号，驱动控制模块10通过该多路延时信号控制半导体开关S1、S2、S3、S4的通断，从而实现隔离驱动，使脉冲发生电路11同时产生高压窄言方波脉冲以及低压宽方波脉冲。
以下将结合附图具体描述脉冲发生电路11在两种工作模式下的工作过程。
图4是本发明实施例中高压窄脉冲放电示意图。
如图4中箭头方向所示，当脉冲发生电路11工作在高压窄脉冲模式时，驱动控制模块10控制半导体开关S1、S2、S3使其导通，此时，二极管D2承受储能电容C2的反向电压，二极管D3承受储能电容C3的反向电压，因此二极管D2、D3都不导通，而二极管D1、D4、D5导通。依次连接的储能电容C1、储能电容C2、半导体开关S1、半导体开关S1、储能电容C3、储能电容C4、半导体开关S3以及负载Rf形成串联回路，储能电容C1、C2、C3、C4对负载Rf放电。由于此时脉冲发生电路11中所有储能电容串联放电，因此负载Rf上得到一个较高的电压值。此时脉冲发生电路11输出高压窄方波脉冲。
图5是本发明实施例中低压宽脉冲放电示意图。
如图5中箭头方向所示，当脉冲发生电路11工作在低压宽脉冲模式时，驱动控制模块10控制半导体开关S1、S3使其关断，并控制半导体开关S2、S4使其导通，此时，二极管D3承受储能电容C3的反向电压，因此二极管D3不导通，而二极管D2、D4、D6导通。依次连接的储能电容C1、半导体开关S2、储能电容C3、半导体开关S4以及负载Rf形成串联回路，储能电容C1、C3对负载Rf放电。由于此时脉冲发生电路11中电压较低的储能电容串联放电，因此负载Rf上得到一个低电压值。此时脉冲发生电路11输出低压宽方波脉冲。
图6是本发明实施例中脉冲发生电路输出波形的示意图。
如图6所示，用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器能够同时输出高压窄方波脉冲以及低压宽方波脉冲，高压窄方波脉冲的电压幅值为2200V，其电压脉宽为1μS；低压宽方波脉冲的电压幅值为200V，其电压脉宽为50μS。
本实施例中，用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器可以通过改变高频变压器3、7的多个线圈的匝数比来调节输出电压幅值，以及可以通过增减高频变压器3、7的电路级数来调节电压幅值。同时，该高压脉冲发生器可以通过改变半导体开关S1、S2、S3、S4的驱动信号的开通时间来调节输出电压的脉宽。
实施例作用与效果
根据本实施例提供的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，包括工频整流电路1和5、谐振电源2和4、高频变压器3和7、整流电路4和8、FPGA 9、驱动控制模块10以及脉冲发生电路11，由于使用了谐振充电的方式，因此与传统的细胞电穿孔电源相比提高了充电效率；由于具有高频变压器3、7，因此输出电压幅值高；由于驱动控制模块10能够改变脉冲发生电路11的工作模式，因此该高压脉冲发生器能够同时输出高压窄脉冲以及低压宽脉冲，应用于细胞电穿孔中时，不需要多个电极，不仅如此，与只采用高压窄脉冲或低压宽脉冲的脉冲发生器相比，该高压脉冲发生器的作用极大降低了细胞存活率，增大了细胞消融面积。此外，本发明的高压脉冲发生器还具有控制简单、结构紧凑的优点。
进一步地，由于高频变压器3、7具有线圈，因此可以通过改变线圈的匝数比来调节输出的方波脉冲的电压幅值；由于脉冲发生电路11具有由驱动控制模块10进行控制的半导体开关S1、S2、S3、S4，因此可以通过改变半导体开关S1、S2、S3、S4驱动信号的开通时间来调节输出的方波脉冲的电压脉宽。
上述实施例仅用于举例说明本发明的具体实施方式，而本发明不限于上述实施例的描述范围。

Claims (7)

1.一种用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于，包括：
谐振电源；
高频变压器，用于对所述谐振电源进行升压以及隔离，得到高压交流电；
整流电路，用于将所述高压交流电转换为高压直流电；
脉冲发生电路，用于产生具有特定电压幅值与电压脉宽的方波脉冲；以及
驱动控制模块，用于使所述脉冲发生电路同时输出高压窄方波脉冲以及低压宽方波脉冲，
其中，所述谐振电源与所述高频变压器的原边电连接，
所述高频变压器的副边与所述整流电路电连接，
所述整流电路与所述脉冲发生电路电连接，
所述驱动控制模块与所述脉冲发生电路电连接。
2.根据权利要求1所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述脉冲发生电路具有储能电容，通过所述储能电容的充放电来产生所述方波脉冲。
3.根据权利要求1所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述高频变压器具有多个线圈，
所述脉冲发生电路具有半导体开关，
所述电压幅值通过改变所述多个线圈的匝数比来调节，以及通过增减所述高频变压器的电路级数来调节，
所述电压脉宽通过所述半导体开关的驱动信号的开通时间来调节。
4.根据权利要求1所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述驱动控制模块采用光纤隔离的同步驱动方式。
5.根据权利要求1所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述驱动控制模块的控制信号由FPGA提供。
6.根据权利要求2所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述脉冲发生电路至少包括2个所述储能电容。
7.根据权利要求1所述的用于细胞电穿孔的新型宽窄脉冲结合的高压脉冲发生器，其特征在于：
其中，所述高压窄方波脉冲的所述电压幅值为2200V，所述高压窄方波脉冲的所述电压脉宽为1μS，
所述低压宽方波脉冲的所述电压幅值为200V，所述低压宽方波脉冲的所述电压脉宽为50μS。
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