CN113398080B - 一种注射用肌苷及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用肌苷及其制备方法。本发明注射用肌苷的制备方法,包括以下步骤:将肌苷添加于金属盐和注射用水配置的pH为7.0‑8.0的溶解液中,然后加入氢氧化钠,待肌苷完全溶解后得到澄清液;调节澄清液的pH至8.0‑9.0;向澄清液中加入甘露醇,搅拌至溶解后;过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷。本发明制备方法操作简单,且能够制备得到质量稳定、临床应用更加安全的注射用肌苷。本发明注射用肌苷的原料包括以下组分:肌苷、金属盐、氢氧化钠、稀盐酸、甘露醇和注射用水,其原料组分中未包含易至不良反应的组分,且具有质量稳定的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,尤其涉及一种注射用肌苷及其制备方法。
背景技术
注射用肌苷,具有改善机体代谢的作用,应用于各种原因所致的白细胞减少和血小板减少、心力衰竭、心绞痛、肝炎等的辅助治疗,也可应用于视神经萎缩、中心性视网膜炎的辅助治疗。
注射用肌苷的主要成份为肌苷,是由次黄嘌呤与核糖结合而成的核苷类化合物;肌苷为人体的正常成份,为腺嘌呤的前体,可直接透过细胞膜进入体细胞内,参与体内核酸代谢、能量代谢和蛋白质的合成,可提高辅酶A与丙酮酸氧化酶的活性,从而使细胞在低能缺氧状态下进行正常代谢。
注射用肌苷一般为白色或类白色的疏松块状物或粉末,现有注射用肌苷主要采用冻干粉的形式进行保存,但由于肌苷的自身性质及制备工艺的局限,成品普遍存有质量不稳定的问题;因此,现有注射用肌苷冻干粉的保存期限常具有较大波动范围,临床使用风险较大。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的之一在于提供一种注射用肌苷的制备方法,简化制备操作方法,提高注射用肌苷的质量稳定性及临床应用的安全性。
为实现上述目的,本发明提供了一种注射用肌苷的制备方法,包括以下步骤:将肌苷添加于金属盐和注射用水配置的pH为7.0-8.0的溶解液中,然后加入氢氧化钠,待肌苷完全溶解后得到澄清液;调节澄清液的pH至8.0-9.0;向澄清液中加入甘露醇,搅拌至溶解后;过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷。
进一步的,所述金属盐为NaCl、KCl或CaCl2。
进一步的,所述溶解液中金属盐的浓度为0.005-0.05mol/L。
进一步的,所述溶解液的温度为10-40℃,优选为20℃;肌苷溶解过程中保持恒温。
进一步的,所述澄清液的初始pH为11.5-13.1。
进一步的,用稀盐酸调节澄清液的pH值。
进一步的,还包括脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
本发明注射用肌苷的制备方法的有益效果为:
1、本发明在制备注射用肌苷时,先将肌苷初溶于pH为7.0-8.0的溶解液中,再添加氢氧化钠等物质,溶解液由金属盐和注射用水配置而成,金属盐优选为NaCl、KCl或CaCl2;已知肌苷在中性和碱性环境中稳定性较好,但研究发现碱性物质的添加以及过碱环境仍会造成肌苷的降解,影响成品中有关物质的含量;而如Na+、K+、Ca2+类金属离子的引入,可在不影响氢氧化钠功用的基础上,抑制肌苷的降解,进而降低制备过程中产生的杂质量,保证成品的质量;并且,通过筛选具体的金属盐种类,可确定优选项NaCl、KCl和CaCl2均不易引起不良反应;
2、本发明在制备注射用肌苷时,通过限定金属盐的浓度、用量及温度等参数,进一步提高了成品注射用肌苷的稳定性。
3、本发明制备得到的澄清液在完全溶解甘露醇后,仍为无色且澄清度高,可选择性的省去活性炭脱色除杂的工序,简化制备过程,避免其他物质的引入,保证主药肌苷的含量,进一步提高了本发明的实用性。
本发明的另一目的在于提供一种质量稳定、临床应用更加安全的注射用肌苷。
为了实现上述目的,本发明还提供了上述的注射用肌苷的制备方法制得的注射用肌苷。
进一步的,所述注射用肌苷的原料包括以下组分:肌苷、金属盐、氢氧化钠、稀盐酸、甘露醇和注射用水。
进一步的,所述金属盐为NaCl、KCl或CaCl2。
本发明注射用肌苷的有益效果为:本发明的注射液肌苷稳定性高,质量稳定,且组分中未引入其他易导致不良反应的组分,综合性能提高,临床应用更加安全。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施,本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广,因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其具体制备方法如下:
将NaCl溶于注射用水中,制备得到浓度为0.005mol/L的溶解液,测定溶解液的pH为7.08,备用;
将200g肌苷添加于温度为10℃的4L溶解液中,溶解过程中保持温度恒定,然后搅拌并缓慢加入4g氢氧化钠,直至肌苷完全溶解后,得到澄清液,测得澄清液的pH值为12.46(澄清液的初始pH处于11.5-13.1即可);
向澄清液中滴加浓度为0.01mol/L的稀盐酸,将澄清液的pH回调至8.0-9.0之间;
向澄清液中加入250g甘露醇,搅拌至其完全溶解后;脱色除杂后,过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
冻干操作:将灌装完成的制品置于冷冻干燥机内降温冻干,降温速度为0.1℃/min,降温至-45℃后,保温2小时;将冻干的制品进行抽真空干燥,真空度为5帕;然后进行第一次升温升华干燥,升温速度为0.5℃/min,升至-10℃后,保温至冰晶小时后18个小时,使制品中的水分完全冻干;进行第二次升温干燥,升温速度为1℃/min,升温至35℃后斑纹2小时;最后进行压力合格检测,压全胶塞,出箱,冻干结束,得到成品注射用肌苷。
实施例2
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其具体制备方法如下:
将NaCl溶于注射用水中,制备得到浓度为0.01mol/L的溶解液,测定溶解液的pH为7.06,备用;
将200g肌苷添加于温度为20℃的4L溶解液中,溶解过程中保持温度恒定,然后搅拌并缓慢加入4g氢氧化钠,直至肌苷完全溶解后,得到澄清液,测得澄清液的pH值为12.33;
向澄清液中滴加浓度为0.01mol/L的稀盐酸,将澄清液的pH回调至8.0-9.0之间;
向澄清液中加入250g甘露醇,搅拌至其完全溶解后;脱色除杂后,过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
实施例3
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其具体制备方法如下:
将NaCl溶于注射用水中,制备得到浓度为0.05mol/L的溶解液,测定溶解液的pH为7.02,备用;
将200g肌苷添加于温度为40℃的4L溶解液中,溶解过程中保持温度恒定,然后搅拌并缓慢加入4g氢氧化钠,直至肌苷完全溶解后,得到澄清液,测得澄清液的pH值为12.35;
向澄清液中滴加浓度为0.01mol/L的稀盐酸,将澄清液的pH回调至8.0-9.0之间;
向澄清液中加入250g甘露醇,搅拌至其完全溶解后;脱色除杂后,过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
实施例4
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的区别在于其中溶解液中添加的金属盐为KCl,具体制备方法如下:
将KCl溶于注射用水中,制备得到浓度为0.01mol/L的溶解液,测定溶解液的pH为7.05,备用;
将200g肌苷添加于温度为20℃的4L溶解液中,溶解过程中保持温度恒定,然后搅拌并缓慢加入4g氢氧化钠,直至肌苷完全溶解后,得到澄清液,测得澄清液的pH值为12.29;
向澄清液中滴加浓度为0.01mol/L的稀盐酸,将澄清液的pH回调至8.0-9.0之间;
向澄清液中加入250g甘露醇,搅拌至其完全溶解后;脱色除杂后,过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
实施例5
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的区别在于其中的溶解液中添加的金属盐为CaCl2,且需要补充的是,配置的溶解液需滴加少量氢氧化钠溶液,以使其pH处于7.0-8.0之间;具体制备方法如下:
将200g肌苷添加于温度为20℃的4L溶解液中,溶解过程中保持温度恒定,然后搅拌并缓慢加入4g氢氧化钠,直至肌苷完全溶解后,得到澄清液,测得澄清液的pH值为12.41;
向澄清液中滴加浓度为0.01mol/L的稀盐酸,将澄清液的pH回调至8.0-9.0之间;
向澄清液中加入250g甘露醇,搅拌至其完全溶解后;脱色除杂后,过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱碳。
实施例6
本实施例提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其具体制备方法与实施例2相同,区别在于不包括活性炭脱色除杂操作。
对比例1
对比例1提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的区别在于溶解液中添加的金属盐为CaCl2,且溶解液的pH小于7。
对比例2
对比例2提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的制备过程相同,区别在于溶解液中金属盐的浓度为0.001mol/L。
对比例3
对比例3提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的制备过程相同,区别在于溶解液中金属盐的浓度为0.1mol/L。
对比例4
对比例4提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的制备过程相同,区别在于肌苷溶解过程中,溶解液的温度为50℃。
对比例5
对比例5提供一种注射用肌苷,为冻干粉针剂,每支0.2g,其与实施例2的制备过程相同,区别在于肌苷溶解过程中,溶解液的温度为5℃。
对比例6
注射用肌苷,每支0.2g,由海南通用康力制药有限公司生产(参见发明专利,公开号为CN104324010A,发明名称为一种注射用肌苷冻干粉及其制备方法)。
检验与表征
(一)选取实施例1-6中得到的注射用肌苷,分别测定有关物质含量、澄明度和细菌内毒素,测试方法如下:
有关物质:取本品,加水溶解并稀释制成每1ml中含肌苷0.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液;照肌苷有关物质项下的方法测定,记录色谱图至主峰保留时间的4倍;供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)。
溶液的澄清度:取本品适量,加水溶解并稀释制成每1ml中约含肌苷10mg的溶液,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在430nm的波长处测定透光率,不得低于98.0%。
细菌内毒素:取本品,依法检查(通则1143),每1mg肌苷中含内毒素的量应小于0.25EU。
测试结果如表1所示。
表1实施例1-6检测结果
结合表1数据可知,本发明制备得到的注射用肌苷均具有较低的有关物质含量和较优的澄清度,细菌内毒素测定也均为阴性,符合药典所规定的标准。
比较实施例6与实施例1-3的数据可知,在本发明选用NaCl溶液作为溶解液时,即使制备过程中澄清液未经活性炭过滤操作,成品的有关物质含量、澄清度和细菌内毒素仍符合标准。
制备过程中的澄清液未经活性炭过滤等操作时,其制备得到的的注射用肌苷的澄明度和细菌内毒素均符合规定,因此,不需要加活性炭吸附。
(二)选取对比例1-6中得到的注射用肌苷,分别测定其有关物质含量和澄明度,检测结果如表2所示。
表2对比例1-6检测结果
结合表1和表2的数据可知,溶解液的pH、溶解液中金属盐的浓度以及溶解液的温度均会对肌苷溶解时产生的有关物质的量造成影响。本发明通过对制备工艺的调整以及金属盐种类的筛选、溶解液温度、浓度及pH值的进一步限定,使制备得到的注射用肌苷中有关物质的含量明显降低,质量稳定性提高。
显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
Claims (8)
1.一种注射用肌苷的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将肌苷添加于金属盐和注射用水配置的pH为7.0-8.0的溶解液中,然后加入氢氧化钠,待肌苷完全溶解后得到澄清液;调节澄清液的pH至8.0-9.0;
向澄清液中加入甘露醇,搅拌至溶解后;过滤,灌装,冻干,得到注射用肌苷;
所述金属盐为NaCl、KCl或CaCl2;
所述溶解液中金属盐的浓度为0.005-0.05mol/L;
所述溶解液的温度为10-40℃。
2.根据权利要求1所述的注射用肌苷的制备方法,其特征在于,所述溶解液的温度为20℃;肌苷溶解过程中保持恒温。
3.根据权利要求1所述的注射用肌苷的制备方法,其特征在于,所述澄清液的初始pH为11.5-13.1。
4.根据权利要求1所述的注射用肌苷的制备方法,其特征在于:用稀盐酸调节澄清液的pH值。
5.根据权利要求4所述的注射用肌苷的制备方法,其特征在于,还包括脱色除杂操作:向甘露醇已完全溶解的澄清液中加入活性炭,搅拌均匀后,先后经过0.45μm微孔滤膜和0.22μm微孔滤膜过滤脱炭 。
6.权利要求1-5任一项所述的注射用肌苷的制备方法制得的注射用肌苷。
7.根据权利要求6所述的注射用肌苷,其特征在于,所述注射用肌苷的原料包括以下组分:肌苷、金属盐、氢氧化钠、稀盐酸、甘露醇和注射用水。
8.根据权利要求7所述的注射用肌苷,其特征在于,所述金属盐为NaCl、KCl或CaCl2。
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GR01 | Patent grant | ||
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