CN113393944A - 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 - Google Patents
基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113393944A CN113393944A CN202110671023.5A CN202110671023A CN113393944A CN 113393944 A CN113393944 A CN 113393944A CN 202110671023 A CN202110671023 A CN 202110671023A CN 113393944 A CN113393944 A CN 113393944A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- astragalus
- heart failure
- pharmacokinetic
- ginseng
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000006533 astragalus Nutrition 0.000 claims description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 17
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 claims description 17
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 claims description 17
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 claims description 15
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 claims description 14
- GSZUGBAEBARHAW-UHFFFAOYSA-N sophoraflavone B Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C=2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C=2)C=C1 GSZUGBAEBARHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 13
- 241001061264 Astragalus Species 0.000 claims description 11
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 11
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 claims description 11
- 241000045403 Astragalus propinquus Species 0.000 claims description 10
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N Tanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)=CO1 AIGAZQPHXLWMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZZAJQOPSWWVMBI-UHFFFAOYSA-N calycosin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZZAJQOPSWWVMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HKQYGTCOTHHOMP-UHFFFAOYSA-N formononetin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O HKQYGTCOTHHOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KSDSYIXRWHRPMN-UHFFFAOYSA-N 4'-O-beta-D-Galactopyranoside-6''-p-Coumaroylprunin-4',5,7-Trihydroxyflavanone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)C=C1 KSDSYIXRWHRPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DEMKZLAVQYISIA-ONJCETCRSA-N Liquiritin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)c1ccc([C@@H]2Oc3c(C(=O)C2)ccc(O)c3)cc1 DEMKZLAVQYISIA-ONJCETCRSA-N 0.000 claims description 9
- DEMKZLAVQYISIA-UHFFFAOYSA-N Liquirtin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(C2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2)C=C1 DEMKZLAVQYISIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 claims description 9
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 9
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 claims description 9
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 JBQATDIMBVLPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DEMKZLAVQYISIA-ZRWXNEIDSA-N liquiritin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C([C@H]2OC3=CC(O)=CC=C3C(=O)C2)C=C1 DEMKZLAVQYISIA-ZRWXNEIDSA-N 0.000 claims description 9
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 claims description 8
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000009636 Huang Qi Substances 0.000 claims description 8
- 241000304195 Salvia miltiorrhiza Species 0.000 claims description 8
- 235000011135 Salvia miltiorrhiza Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 claims description 8
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 claims description 8
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000205585 Aquilegia canadensis Species 0.000 claims description 7
- GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N Cryptotanshinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1[C@@H](C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 7
- GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N Cryptotanshinone Natural products O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1C(C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- HARGZZNYNSYSGJ-UHFFFAOYSA-N 1,2 dihydrotanshinquinone Natural products C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2C(C)CO1 HARGZZNYNSYSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HARGZZNYNSYSGJ-JTQLQIEISA-N Dihydrotanshinone I Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CC=C2C(C(=O)C2=O)=C1C1=C2[C@@H](C)CO1 HARGZZNYNSYSGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 6
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims description 6
- KDSWDGKIENPKLB-QJDQKFITSA-N verbascoside Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC(=O)CCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H](CO)O[C@@H](OCCC=2C=C(O)C(O)=CC=2)[C@@H]1O KDSWDGKIENPKLB-QJDQKFITSA-N 0.000 claims description 6
- QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N verbascoside Natural products CC1OC(COC2C(O)C(COC3OC(C(O)C(O)C3O)C(=O)O)OC(Oc4cc(O)cc5OC(=CC(=O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)C2O)C(O)C(O)C1O QFRYQWYZSQDFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 3-(indol-3-yl)lactic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGILAAMKEQUXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 3-O-Caffeoylquinic acid Natural products O[C@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-FWCWNIRPSA-N 0.000 claims description 5
- PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N Caffeoylquinic acid Natural products CC(CCC(=O)C(C)C1C(=O)CC2C3CC(O)C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(=O)O PZIRUHCJZBGLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 5
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N Neochlorogenin-saeure Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O CWVRJTMFETXNAD-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 5
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 claims description 5
- 235000002226 Ranunculus ficaria Nutrition 0.000 claims description 5
- NTDLXWMIWOECHG-YRCFQSNFSA-N apiin Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@](O)(CO)CO1)O)O)CO)C(C=1)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1 NTDLXWMIWOECHG-YRCFQSNFSA-N 0.000 claims description 5
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N chlorogenic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)C[C@H]1OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CWVRJTMFETXNAD-JUHZACGLSA-N 0.000 claims description 5
- 229940074393 chlorogenic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000001368 chlorogenic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N chlorogenic acid Natural products O[C@@H]1C[C@](O)(C[C@@H](CC(=O)C=Cc2ccc(O)c(O)c2)[C@@H]1O)C(=O)O FFQSDFBBSXGVKF-KHSQJDLVSA-N 0.000 claims description 5
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N cis-3-O-p-coumaroylquinic acid Natural products O[C@H]1C[C@@](O)(C[C@@H](OC(=O)C=Cc2ccc(O)cc2)[C@@H]1O)C(=O)O BMRSEYFENKXDIS-KLZCAUPSSA-N 0.000 claims description 5
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 5
- RIKPNWPEMPODJD-UHFFFAOYSA-N formononetin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=COC2=CC=CC=C2C1=O RIKPNWPEMPODJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 claims description 5
- 235000008718 isoliquiritigenin Nutrition 0.000 claims description 5
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 claims description 5
- YOEBAVRJHRCKRE-UHFFFAOYSA-N o-methylhippuric acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NCC(O)=O YOEBAVRJHRCKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FURUXTVZLHCCNA-UHFFFAOYSA-N Liquiritigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 FURUXTVZLHCCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940107666 astragalus root Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims description 4
- FURUXTVZLHCCNA-AWEZNQCLSA-N liquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC=C2C(=O)C1 FURUXTVZLHCCNA-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001575 tandem quadrupole mass spectrometry Methods 0.000 claims description 4
- VRZJGNXBSRQZGM-UHFFFAOYSA-N xanthine-8-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C(=O)O)N2 VRZJGNXBSRQZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 3
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 claims description 2
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 claims 5
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 1
- 244000081426 Ranunculus ficaria Species 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 240000004371 Panax ginseng Species 0.000 description 10
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 6
- 241000227129 Aconitum Species 0.000 description 5
- 241001530126 Scrophularia Species 0.000 description 5
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 4
- YNWXJFQOCHMPCK-UHFFFAOYSA-N Isoliquiritin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C=C1)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O YNWXJFQOCHMPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- YNWXJFQOCHMPCK-LXGDFETPSA-N isoliquiritin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C=C1)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O YNWXJFQOCHMPCK-LXGDFETPSA-N 0.000 description 4
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- PULWZCUZNRVAHT-LOCDBSKESA-N benzoylmesaconine Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@]45[C@@H]6[C@@H](OC)[C@H]([C@@]([C@H]31)(O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H]4N(C)C[C@@]6([C@@H](C[C@@H]5OC)O)COC)C(=O)C1=CC=CC=C1 PULWZCUZNRVAHT-LOCDBSKESA-N 0.000 description 2
- PULWZCUZNRVAHT-UHFFFAOYSA-N benzoylmesaconine Natural products COC1CC(O)C2(COC)CN(C)C3C(C(C45)(O)C(O)C6OC)C(OC)C2C31C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 PULWZCUZNRVAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- YKAKNMHEIJUKEX-UHFFFAOYSA-N m-methylhippuric acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)NCC(O)=O)=C1 YKAKNMHEIJUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- HOGIQTACRLIOHC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(dimethylazaniumyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HOGIQTACRLIOHC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 description 1
- DHJXZSFKLJCHLH-BMTFSNIDSA-N 369u7a6hxd Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 DHJXZSFKLJCHLH-BMTFSNIDSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- 241000756943 Codonopsis Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 240000008917 Glycyrrhiza uralensis Species 0.000 description 1
- 235000000554 Glycyrrhiza uralensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000222684 Grifola Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- HOGIQTACRLIOHC-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylphenylalanine Natural products CN(C)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HOGIQTACRLIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002789 Panax ginseng Nutrition 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241001072909 Salvia Species 0.000 description 1
- 235000017276 Salvia Nutrition 0.000 description 1
- 241001121987 Scrophularia ningpoensis Species 0.000 description 1
- 241000410044 Sinosenecio Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940023019 aconite Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- KXNYCALHDXGJSF-UHFFFAOYSA-N dihydroisotanshinone I Natural products CC1=CC=CC2=C(C(C=3OCC(C=3C3=O)C)=O)C3=CC=C21 KXNYCALHDXGJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N formic acid;hydrate Chemical compound O.OC=O HQVFCQRVQFYGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000012067 mathematical method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N naringin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C=C3O[C@@H](CC(=O)C3=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N 0.000 description 1
- 229940052490 naringin Drugs 0.000 description 1
- 229930019673 naringin Natural products 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 description 1
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940126673 western medicines Drugs 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H70/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references
- G16H70/40—ICT specially adapted for the handling or processing of medical references relating to drugs, e.g. their side effects or intended usage
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明涉及一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学‑药效动力学分析方法，本发明是以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心衰的PK/PD研究方法。该方法可以帮助理解治疗慢性心衰的药效物质基础及作用机制，有助于指导药物的二次开发以及芪参颗粒的临床合理用药。
Description
技术领域
本发明涉及一种分析方法，具体涉及一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭(异丙肾上腺素诱导的)的药代动力学-药效动力学分析方法。
背景技术
芪参颗粒源于临床经验方，由黄芪、丹参、金银花、玄参、甘草、附子六味中药组成。芪参颗粒在临床上用于改善和治疗心肌缺血性慢性心衰，具有良好的治疗效果。药理研究表明，芪参颗粒可通过调节花生四烯酸的代谢来抑制心肌炎的损伤，通过促进M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的分化，促进血管生成并改善心脏重塑，它也可以通过调节脂肪酸和葡萄糖代谢来改善心肌能量代谢。芪参颗粒虽然临床应用广泛，但是目前缺乏对芪参颗粒药动学-药效学结合模型的研究，对于指导药物的二次开发以及芪参颗粒的临床合理用药十分必要。
药代动力学-药效动力学(pharmacokinetics–pharmacodynamics,PK-PD)是结合药动学行为和药效学特征，同时阐述机体对药物的作用和药物对机体的作用，采用数学方法描述血药浓度，时间和效应三者之间的关系。进行PK-PD模型研究有利于中药药效物质基础及其作用机制阐释。
由于中药复方化学成分复杂，具有多靶点、多通路、多层面的特点，相较于单一成分的西药，中药复方的PK-PD研究，在选择典型的药代动力学指标 (PK指标)和特征的药效指标(PD指标)都具有更大的挑战。对于复方的PK-PD 研究，常以方中的主要药效成分的药动学(PK指标)结合一种或几种药理指标变化(PD指标)来反映复方的药效动力学变化，但这种方法，仍存在指标成分与药效指标关联性不够及指标成分和药效指标不够全面的缺陷。
发明内容
本发明要解决现有技术中的技术问题，提供一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭(异丙肾上腺素诱导的)的药代动力学-药效动力学分析方法。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：
本发明提供一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学- 药效动力学分析方法，包括以下步骤：
以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，对基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价；
14种主要药效成分如下：
丹参酮I、二氢丹参酮I、隐丹参酮、芒柄花素、毛蕊异黄酮、绿原酸、毛蕊花糖苷、甘草酸、甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷；
20种特征代谢标记物如下：
2-甲基马尿酸、L-酪氨酸、黄嘌呤酸、吲哚-3-乳酸、犬尿喹啉酸、L-苯丙氨酸、苯乙酰甘氨酸、癸二酸、L-色氨酸、3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸、马尿酸、犬尿氨酸、鹅去氧胆酸、胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、十四碳二元酸、辛二酸、吲哚-3-羧酸。
在上述技术方案中，所述基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其一种具体实施方式为：
步骤1、制备大鼠CHF模型；
步骤2、给与芪参颗粒药液，连续两周，于末次给药后采集不同时间段的眼眶全血，放入含有肝素钠离心管中，混匀后离心，吸取上层血浆，分装后备用；
步骤3、B型利钠肽含量测定
取大鼠血液于含有肝素钠离心管中，离心得到大鼠血浆，使用BNP ELISA 试剂盒定量分析不同时间段眼眶采集血浆中BNP含量；
步骤4、样品制备
将步骤2得到的血浆样品室温溶解后，加入内标溶液，混匀后加入乙腈和甲醇震荡摇匀；离心，吸取上清，氮气吹干；接着加入乙腈-水溶液，震荡溶解，离心，吸取上清液；
步骤5、利用UHPLC-TQ-MS/MS***在MRM模式下定量分析步骤4样品的芪参颗粒中14种主要药效成分和20种特征代谢标记物，应用PKSolver计算14种主要药效成分的PK参数并绘制药-时曲线；
步骤6、数据统计采用Graphpad Prism5软件，组间差异比较采用单因素方差分析方法；
步骤7、应用Phoenix WinNonlin6.0软件对芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价。
在上述技术方案中，所述芪参颗粒是由下述质量比的原料组成：
丹参125g、黄芪125g、金银花75g、玄参75g、甘草50g和附子50g。
在上述技术方案中，步骤2中采集眼眶全血的时间段分别为：末次给药后，0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h。
在上述技术方案中，步骤3中使用BNP ELISA试剂盒定量分析0、0.08、0.25、 0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h眼眶采集血浆中BNP含量。
在上述技术方案中，步骤4具体包括以下步骤：
将步骤2得到的血浆样品室温溶解后，100μL血浆中加入10μL内标溶液，混匀后加入200μL乙腈和200μL甲醇震荡摇匀20min；14000rpm离心10min，吸取上清，氮气吹干；接着加入100μL 50％乙腈-水溶液，震荡溶解，14000rpm离心10min，吸取上清液置于套管中。
在上述技术方案中，步骤5中PK参数包括T1/2、Tmax、Cmax、AUC0-t和AUC0-∞。
本发明的有益效果是：
本发明的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭(异丙肾上腺素诱导的)的药代动力学-药效动力学分析方法，是以芪参颗粒中14种主要药效成分为 PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心衰的PK/PD研究方法。该方法可以帮助理解治疗慢性心衰的药效物质基础及作用机制，有助于指导药物的二次开发以及芪参颗粒的临床合理用药。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
图1是芪参颗粒活性成分在血浆中药物浓度时间曲线。
图2A是芪参颗粒活性成分在血浆中药物浓度-时间热图；2B是血浆中内源性标志物的PD趋势。
图3是血浆中PK-PD关联分析。
具体实施方式
本发明的发明思想为：中药复方有多组分、多靶点、多途径、多效应和整体性的作用特点，因此在PK/PD结合研究中较为复杂。代谢组学是整体研究生物体在内、外因素(如病理刺激、药物干预等)作用下，内源性代谢物的种类、数量及其变化规律。因此，以代谢组学的生物标志物作为药效指标的PK-PD研究更加强调药物的体内过程、药物整体效应及二者之间的关系，可以将机体与药物这两个***关联起来，从而科学地解析两个***相互整合的生物学过程。本发明是以芪参颗粒主要药效成分为PK指标，特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心衰的PK/PD 研究方法。
本发明提供一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学- 药效动力学分析方法，包括以下步骤：
以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及临床常用心衰检查B型利钠肽为PD指标，对基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价；
14种主要药效成分如下：
丹参酮I、二氢丹参酮I、隐丹参酮、芒柄花素、毛蕊异黄酮、绿原酸、毛蕊花糖苷、甘草酸、甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷；
20种特征代谢标记物如下：
2-甲基马尿酸、L-酪氨酸、黄嘌呤酸、吲哚-3-乳酸、犬尿喹啉酸、L-苯丙氨酸、苯乙酰甘氨酸、癸二酸、L-色氨酸、3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸、马尿酸、犬尿氨酸、鹅去氧胆酸、胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、十四碳二元酸、辛二酸、吲哚-3-羧酸。
本发明的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，更加详尽的实验步骤如下：
步骤1、制备大鼠CHF模型；
动物适应性饲养一周后，于大鼠腹腔注射异丙肾上腺素5mg/kg，每日1次，连续21d制备CHF模型；
步骤2、从造模一周后，每日予芪参颗粒9.33*2g/kg，连续两周，于末次给药后采集0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h的眼眶全血，放入肝素钠，混匀后离心，吸取上层血浆，分装后备用；
步骤3、B型利钠肽含量测定
取大鼠血液于含有肝素钠离心管中，离心得到大鼠血浆，使用BNP ELISA 试剂盒定量分析0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h眼眶采集血浆中BNP含量；
步骤4、样品制备
将步骤2得到的血浆样品室温溶解后，100μL血浆中加入10μL内标溶液，混匀后加入200μL乙腈和200μL甲醇震荡摇匀20min；14000rpm离心10min，吸取上清，氮气吹干；接着加入100μL 50％乙腈-水溶液，震荡溶解，14000rpm离心10 min，吸取上清液置于套管中；
步骤5、利用UHPLC-TQ-MS/MS***在MRM模式下定量分析步骤4样品的芪参颗粒中14种主要药效成分和20种特征代谢标记物，应用PKSolver计算14种主要药效成分的PK参数并绘制药-时曲线；
PK参数包括T1/2、Tmax、Cmax、AUC0-t和AUC0-∞；
步骤6、数据统计采用Graphpad Prism5软件，组间差异比较采用单因素方差分析方法；
步骤7、应用Phoenix WinNonlin6.0软件对芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价。
本发明中所述芪参颗粒是由下述质量比的原料组成：丹参125g、黄芪125g、金银花75g、玄参75g、甘草50g和附子50g。下面结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
实施例1
1.材料与仪器
1.1药品、试剂与仪器
丹参酮I(纯度>98％，批号：170926)、二氢丹参酮I(纯度>98％，批号： 180109)、隐丹参酮(纯度>98％，批号：171029)、芒柄花素(纯度>98％，批号： 170328)、毛蕊异黄酮(纯度>98％，批号：170730)、绿原酸(纯度>98％，批号： 171120)、毛蕊花糖苷(纯度>98％，批号：170920)、甘草酸(纯度>98％，批号： 181226)、甘草次酸(纯度>98％，批号：170910)、甘草素(纯度>98％，批号：181227)、异甘草素(纯度>98％，批号：190226)、甘草苷(纯度>98％，批号：170330)、异甘草苷(纯度>98％，批号：190317)、芹糖甘草苷(纯度>98％，批号：190107)购自上海融禾医药科技发展有限公司；标准品柚皮苷和利血平以及内源性标准品L-色氨酸、黄嘌呤酸、吲哚-3乳酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、3-吲哚丙酸、吲哚 -3-羧酸、3-吲哚乙酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、马尿酸、苯乙酰甘氨酸、2-甲基马尿酸、辛二酸，十四烷二酸、癸二酸、胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、阿魏酸及N,N-二甲基苯丙氨酸(内标)购于Aladdin(Los Angeles,CA,USA)。肝素钠购自北京鼎国昌盛生物技术有限责任公司；甲醇和乙腈(均为色谱级) 购自Fisher Scientific公司，甲酸(色谱级)购自Tedia公司；乙醇购自北京化工厂，超纯水为Milli-Q***提供；异丙肾上腺素(Isoprenaline,ISO)购自Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo,USA)，生理盐水购于吉林康奈尔药业有限公司，利钠肽BNPElisa试剂盒(上海江莱生物技术有限公司)；Milli-QGradient A10超纯水***(MilliporeInc；美国)；Eppendorf 5810R台式高速冷冻离心机(德国Eppendorf公司)；旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；98-1-B型电子控温电热套(天津市泰斯特仪器有限公司)。
酶标仪(TECAN,Australia)，液相-质谱***为LC-30A超高效液相色谱和 LC-MS-8060质谱仪(日本Shimadzu公司)。
1.2药材
丹参(Salvia Miltiorrhizabunge,产地：山东，批号：171201)、金银花(FlosLonicerae,产地：河南，批号：180310)购自北京仟草中药饮片有限公司，黄芪 (AstragaliRadix,产地：甘肃，批号：170915)、甘草(Radix Glycyrrhizae,产地：内蒙古，批号：180101)购自北京东兴堂科技发展有限公司，玄参(Scrophularia, 产地：山东，批号180206)购自安国景隆康药业有限公司，附子(Radix Aconiti Lateralis Preparata,产地：四川，批号180101)购自四川江油中坝附子科技发展有限公司，药材由吉林省中医药科学院黄青教授鉴定。
1.3动物
6只SD大鼠，雄性，体重210～230g，由辽宁长生生物技术股份有限公司提供。所有动物自由饮食和饮水，自然光暗周期。
2方法
2.1芪参颗粒的提取
以5：5：3：3：2：2的比例准确称取丹参、黄芪、金银花、玄参、甘草和附子共500g，先加入8倍量水，浸泡1h，然后加热回流提取3次，每次1h，收集3次水提液浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)，加95％乙醇至其浓度为70％，静置冷藏16h，离心取上清液，减压浓缩得到芪参颗粒药液。
2.2.液相与质谱条件
液相条件：Waters BEH C18(1.7μm，2.1×50mm)色谱柱，色谱柱温度为35℃，流速为0.3mL·min-1，进样量为5μL；流动相A为乙腈，B为0.1％甲酸- 水。洗脱条件为0-2min，5-20％A；2-3min，20-30％A；3-4min，30-40％A； 4-6min，40-55％A；6-8min，55-70％A；8-10min，70-100％A；10-11min，100％ A；12-15min，5％A。
质谱条件：多重反应监测(MRM)模式，正负离子扫描。优化后的质谱参数为雾化气(空气)体积流量3.0L/min，干燥气(氮气)体积流量10.0L/min，加热气(氮气)体积流量10.0L/min，ESI接口电压3.0kV，接口温度300℃，脱溶剂管(DL)温度250℃，离子规(IG)真空度4.4e-4Pa，皮拉尼真空规(PG)真空度 150Pa。停留时间和暂停时间均设定为5ms。使用LabSolution LCMS ver.5.6进行数据采集。待测物和内标的离子对及碰撞能量参数见表1。
2.3芪参颗粒在CHF模型大鼠体内的PK-PD研究
2.3.1动物处置
动物适应性饲养一周后，于大鼠腹腔注射异丙肾上腺素5mg/kg，每日1次，连续21d制备CHF模型。从造模一周后，每日予芪参颗粒9.33*2g/kg(以生药量计)，0.5ml/100g，连续两周。于末次给药后，0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、 2、4、6、8、12、24h眼眶采集全血，放入含有10μL 2％肝素钠的1.5mL的EP 管中，混匀后离心15min，离心速率为5000r/min，吸取上层血浆，分装后-80℃保存。
2.3.2利钠肽测定
B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)是治疗心力衰竭的重要标志物，主要由心室肌合成和分泌，当心室容量和压力负荷增加时，心肌细胞会分泌BNP 的前体化合物，致使其含量增加。BNP含量测定方法为：接取大鼠血液于含有 2％的肝素钠离心管中，5000r/min，10min的条件下，离心得到大鼠血浆，使用BNP ELISA试剂盒定量分析0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、 24h眼眶采集血浆中BNP含量。
2.3.3样品制备及分析
将储存在-80℃的血浆样品置于室温溶解。100μL血浆中加入10μL内标溶液，混匀后加入200μL乙腈和200μL甲醇震荡摇匀20min。14000rpm离心10min，吸取上清，氮气吹干。加入100μL 50％乙腈-水溶液，震荡溶解，14000rpm离心10min，吸取上清液置于套管中。利用UHPLC-TQ-MS/MS***在MRM模式下定量分析芪参颗粒中14种主要活性物质和20种内源性物质，应用PKSolver计算14种主要活性成分的PK参数并绘制药-时曲线。数据统计采用Graphpad Prism5软件，组间差异比较采用单因素方差分析方法。应用PhoenixWinNonlin6.0 软件对药代动力学和药效学数据进行分析评价。
2.3.4方法确证
结合《生物分析方法确证指导原则》和相关研究报道，考察本研究方法的 14种主要活性成分选择性、线性、准确性、精密度、回收率和基质效应。
实施例2药动学研究结果与讨论
一、方法学
1.质谱条件优化
将配制的混合标准溶液稀释至浓度为1μg/mL，用于质谱条件优化。各待测物的MRM参数如表1所示。
2.方法的线性
利用浓度为0.01、0.025、0.05、0.1、1、5、10、50、100、250、500、1000、 2500、5000ng·mL-1的标准溶液绘制标准曲线。以血浆样品中待测物与内标物的峰面积比值(Y)为纵坐标，待测物的浓度(X)为横坐标，最小二乘回归方法来制备校准曲线，求得各化合物的回归方程、相关系数(R2)和线性范围。并以信噪比 S/N＝3计算定量下限(lower limit ofquantification,LLOQ)，S/N＝10作为检测下限 (lower limit of detection,LLOD)。各化合物的回归方程、相关系数、线性范围、定量下限和检测下限如表2所示，R2在0.9903-0.9998之间，表明本研究所开发的方法具有良好的线性，定量限和检测限也都达到定量的要求。
3.日内、日间精密度和准确度、回收率和基质效应
在定量分析样品中待测化合物前，我们考察了所开发方法的日内和日间的精密度和准确度，以评估该方法对化合物的实际检出能力。此外，为了考察本方法的检出能力和基质干扰情况，我们还考察了待测化合物在生物样品中的加样回收率和基质效应。
制备高、中、低三个浓度的质量控制(QC)样品，每个浓度6个平行样本，在1天的三个时间段测定样品以考察日内精密度和准确度，在3天的同一时间运行测定样品以考察日间精密度和准确度。精密度用相对标准差(relative standard error,RSD)表示，准确度用相对误差(relative error,RE)表示。加样回收率 (Recovery,RC)的计算方法为RC％＝(A-B)/C*100％，基质效应(Matrix effects,ME) 的计算方法为ME％＝(D-B)/C％，其中A表示QC样品中待测化合物的含量，B 表示空白血浆中待测化合物的含量，C表示标准品的含量，D表示处理后的空白血浆与标准品混合后的样品中待测化合物的含量。表3给出了该方法的日内与日间精密度和准确度的考察结果，结果表明，RSD％≤9.52％，-9.99％≤RE％≤9.73％。表4列出了该方法的加样回收效率和基质效应的考察结果，加样回收率的范围为91.36％≤RC％≤109.80％，基质效应范围为91.42％≤ME％≤108.36％。结果表明，该方法的精密度、准确度、加样回收效率和基质效应均符合生物样品测定的要求(±15％)。
表1 14种活性物质和20种内源性标志物以及内标的MRM参数
表2 14种活性物质和20种内源性标志物的线性回归方程、线性范围、定量限和检测限
表3 14种活性物质在大鼠血浆中日间精密度与准确度考察结果(n＝6)
表4 14种活性物质在大鼠血浆中加样回收效率与基质效应考察结果(n＝6)
二、药动学研究结果与讨论
利用UHPLC-MS/MS方法成功定量分析大鼠血浆中的14种活性物质，其中包括来自于丹参中的活性成分3种(丹参酮I、二氢丹参酮I和隐丹参酮)，来自于黄芪中的活性物质2种(芒柄花素和毛蕊异黄酮)，来自于金银花中的活性物质1种(绿原酸)，来自于玄参中的活性物质1种(毛蕊花糖苷)，来自于甘草中的活性物质7种(甘草酸、甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷和芹糖甘草苷)。来自于附子中的活性物质苯甲酰乌头原碱、苯甲酰次乌头原碱和苯甲酰新乌头原碱在本次实验中未检测到，可能与给药剂量较低有关。我们对这14种活性成分的药代动力学过程进行了***研究，利用药代动学软件 PKSlover非房室模型计算14种活性物质的主要药动学参数(T1/2、Tmax、Cmax、AUC 0-t和AUC0-∞)，结果见表5所示。芪参颗粒的14种活性成分在CHF模型动物体内不同时间的血药浓度，绘制血药浓度时间曲线(图1)。血浆中芪参颗粒活性成分在血浆中药物浓度-时间变化以热图来呈现(图2A)。
通过血药浓度－时间曲线和药代动力学参数可初步发现，芪参颗粒中大多数化合物在2h内在血浆中浓度可达到峰值，而来自于丹参的隐丹参酮和来自甘草的甘草次酸达峰时间大约在8h，来自于甘草的甘草素在4h后达到峰值，除甘草酸和甘草次酸外，其他化合物在24h可基本消除；甘草酸和甘草次酸的Cmax 和AUC 0-∞相对较大，隐丹参酮、异甘草苷、二氢丹参酮、毛蕊花糖苷、异甘草素、芒柄花素的Cmax和AUC0-∞相对较小。
表5活性物质在大鼠血浆中的主要药物代谢动力学参数(n＝6,mean±SD)
三、药效学研究结果与讨论
内源性成分包括胆汁酸代谢通路上4种(胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸)，色氨酸代谢通路上8种(L-色氨酸、黄嘌呤酸、吲哚-3乳酸、犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、3-吲哚丙酸、吲哚-3-羧酸和3-吲哚乙酸)，苯丙氨酸和酪氨酸代谢通路上6种(L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、马尿酸、苯乙酰甘氨酸、2-甲基马尿酸和3-甲基马尿酸)，脂肪酸代谢通路上3种(辛二酸，十四烷二酸和癸二酸)。血浆中20种内源性标志物以及BNP的药效学随时间变化趋势以热图来呈现(图 2B)。代谢物从基线(t＝0h)开始上升或下降，但纵向模式有所不同，有些化合物恢复较快，有些化合物恢复较慢。
实施例3 PK-PD结合模型的建立
通过Phoenix WinNonlin 6.0软件对血浆中的芪参颗粒5种活性成分以及与 CHF相关代谢通路中4种内源性标志物和BNP的关联分析结果如图3所示。各内源性物质可随着四种活性成分的浓度变化呈现出顺时针或逆时针的变化，表明活性成分与内源性指标之间并非简单的线性关系，表现出复杂的相互关系和 PK指标的延迟效应，表明芪参颗粒的活性成分对CHF的治疗发挥联合协同作用，这为阐明芪参颗粒的活性物质及其治疗CHF机制提供了一个新的视角。
显然，上述实施例仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，包括以下步骤：
以芪参颗粒中14种主要药效成分为PK指标，20种特征代谢标记物以及B型利钠肽为PD指标，对基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价；
14种主要药效成分如下：
丹参酮I、二氢丹参酮I、隐丹参酮、芒柄花素、毛蕊异黄酮、绿原酸、毛蕊花糖苷、甘草酸、甘草次酸、甘草素、异甘草素、甘草苷、异甘草苷、芹糖甘草苷；
20种特征代谢标记物如下：
2-甲基马尿酸、L-酪氨酸、黄嘌呤酸、吲哚-3-乳酸、犬尿喹啉酸、L-苯丙氨酸、苯乙酰甘氨酸、癸二酸、L-色氨酸、3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸、马尿酸、犬尿氨酸、鹅去氧胆酸、胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、十四碳二元酸、辛二酸、吲哚-3-羧酸。
2.根据权利要求1所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，其一种具体实施方式为：
步骤1、制备大鼠CHF模型；
步骤2、给与芪参颗粒药液，连续两周，于末次给药后采集不同时间段的眼眶全血，放入含有肝素钠离心管中，混匀后离心，吸取上层血浆，分装后备用；
步骤3、B型利钠肽含量测定
取大鼠血液于含有肝素钠离心管中，离心得到大鼠血浆，使用BNPELISA试剂盒定量分析不同时间段眼眶采集血浆中BNP含量；
步骤4、样品制备
将步骤2得到的血浆样品室温溶解后，加入内标溶液，混匀后加入乙腈和甲醇震荡摇匀；离心，吸取上清，氮气吹干；接着加入乙腈-水溶液，震荡溶解，离心，吸取上清液；
步骤5、利用UHPLC-TQ-MS/MS***在MRM模式下定量分析步骤4样品的芪参颗粒中14种主要药效成分和20种特征代谢标记物，应用PKSolver计算14种主要药效成分的PK参数并绘制药-时曲线；
步骤6、数据统计采用Graphpad Prism5软件，组间差异比较采用单因素方差分析方法；
步骤7、应用Phoenix WinNonlin6.0软件对芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学和药效学数据进行分析评价。
3.根据权利要求1或2所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，所述芪参颗粒是由下述质量比的原料组成：丹参125g、黄芪125g、金银花75g、玄参75g、甘草50g和附子50g。
4.根据权利要求2所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，步骤2中采集眼眶全血的时间段分别为：末次给药后，0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h。
5.根据权利要求2所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，步骤3中使用BNPELISA试剂盒定量分析0、0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、4、6、8、12、24h眼眶采集血浆中BNP含量。
6.根据权利要求2所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，步骤4具体包括以下步骤：
将步骤2得到的血浆样品室温溶解后，100μL血浆中加入10μL内标溶液，混匀后加入200μL乙腈和200μL甲醇震荡摇匀20min；14000rpm离心10min，吸取上清，氮气吹干；接着加入100μL50％乙腈-水溶液，震荡溶解，14000rpm离心10min，吸取上清液置于套管中。
7.根据权利要求2所述的基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法，其特征在于，步骤5中PK参数包括T1/2、Tmax、Cmax、AUC0-t和AUC0-∞。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110671023.5A CN113393944A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110671023.5A CN113393944A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113393944A true CN113393944A (zh) | 2021-09-14 |
Family
ID=77621665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110671023.5A Pending CN113393944A (zh) | 2021-06-17 | 2021-06-17 | 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113393944A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114383911A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-22 | 江苏省中医院 | 甘氨脱氧胆酸用于制备诊断心力衰竭的试剂盒的用途 |
| CN114487316A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-13 | 山东宏济堂制药集团股份有限公司 | 一种复方西羚解毒胶囊多组分在大鼠体内药代动力学的分析方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102183608A (zh) * | 2011-02-27 | 2011-09-14 | 浙江大学 | 一种中药药动学－药效学联合分析方法 |
| CN106645514A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 福建医科大学 | 钩吻素子的肝微粒体代谢分析及相关动物的毒代动力学 |
| CN108883110A (zh) * | 2016-03-10 | 2018-11-23 | 詹森药业有限公司 | 使用食欲素-2受体拮抗剂治疗抑郁症的方法 |
| CN112834656A (zh) * | 2021-01-27 | 2021-05-25 | 上海鹿明生物科技有限公司 | 一种基于uplc-ms/ms的血浆心血管疾病相关生物标志物靶向代谢组学定量方法 |
-
2021
- 2021-06-17 CN CN202110671023.5A patent/CN113393944A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102183608A (zh) * | 2011-02-27 | 2011-09-14 | 浙江大学 | 一种中药药动学－药效学联合分析方法 |
| CN108883110A (zh) * | 2016-03-10 | 2018-11-23 | 詹森药业有限公司 | 使用食欲素-2受体拮抗剂治疗抑郁症的方法 |
| CN106645514A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-10 | 福建医科大学 | 钩吻素子的肝微粒体代谢分析及相关动物的毒代动力学 |
| CN112834656A (zh) * | 2021-01-27 | 2021-05-25 | 上海鹿明生物科技有限公司 | 一种基于uplc-ms/ms的血浆心血管疾病相关生物标志物靶向代谢组学定量方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 何洋: ""芪参颗粒治疗慢性心衰大鼠的药代动力学研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 (医药卫生科技辑)》 * |
| 孙宇飞: ""基于PK-PD关联分析研究定志小丸治疗阿尔茨海默病的药效物质基础及作用机制"", 《中国博士学位论文全文数据库 (医药卫生科技辑)》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114487316A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-05-13 | 山东宏济堂制药集团股份有限公司 | 一种复方西羚解毒胶囊多组分在大鼠体内药代动力学的分析方法 |
| CN114487316B (zh) * | 2022-01-05 | 2024-06-07 | 山东宏济堂制药集团股份有限公司 | 一种复方西羚解毒胶囊多组分在大鼠体内药代动力学的分析方法 |
| CN114383911A (zh) * | 2022-01-21 | 2022-04-22 | 江苏省中医院 | 甘氨脱氧胆酸用于制备诊断心力衰竭的试剂盒的用途 |
| CN114383911B (zh) * | 2022-01-21 | 2024-03-08 | 江苏省中医院 | 甘氨脱氧胆酸用于制备诊断心力衰竭的试剂盒的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109239224B (zh) | 酸枣仁水提物中9种入血成分的同时定量测定方法 | |
| CN113393944A (zh) | 基于代谢组学的芪参颗粒治疗慢性心力衰竭的药代动力学-药效动力学分析方法 | |
| He et al. | Integrated pharmacokinetics of five protoberberine-type alkaloids in normal and insomnic rats after single and multiple oral administration of Jiao-Tai-Wan | |
| CN110231424B (zh) | 一种同时定量检测血浆中双参平肺颗粒主要成分的方法 | |
| Lu et al. | Pharmacokinetics study of 16 representative components from Baoyuan Decoction in rat plasma by LC–MS/MS with a large-volume direct injection method | |
| CN114295753A (zh) | 云实皮药物药代动力学和组织分布的动物模型构建方法 | |
| CN100422737C (zh) | 一种血府逐瘀胶囊的制备方法及其质量标准 | |
| Men et al. | Study on pharmacokinetics of eight active compounds from Bufei-Huoxue Capsule based on UHPLC-MS/MS | |
| Qin et al. | An HPLC-MS/MS method for the quantitative determination of platycodin D in rat plasma and its application to the pharmacokinetics of Platycodi Radix extract | |
| Liu et al. | Simultaneous determination of nine constituents by validated UFLC-MS/MS in the plasma of cough variant asthma rats and its application to pharmacokinetic study after oral administration of Huanglong cough oral liquid | |
| Wang et al. | HPLC–MS and HPLC–MS/MS analysis of seven active constituents of Xiao-Xu-Ming decoction and application to a pharmacokinetic study after oral administration to rat | |
| Tian et al. | Determination of the antidiabetic chemical basis of Phellodendri Chinensis Cortex by integrating hepatic disposition in vivo and hepatic gluconeogenese inhibition in vitro | |
| WO2008064592A1 (fr) | Composition comprenant un médicament chinois traditionnel en tant qu'ingrédient actif pour le traitement de maladies cardiovasculaires, et procédé de contrôle qualité de celle-ci | |
| CN113917031B (zh) | Uhplc-ms/ms法测定补肺活血胶囊在体内血药浓度的方法 | |
| CN112516219A (zh) | 一种治疗***性红斑狼疮中药颗粒的制备工艺和质量控制方法 | |
| CN108310226B (zh) | 一种具有防治糖尿病功效的组合物及其制备方法与应用 | |
| CN103575820B (zh) | 血浆中5种黄酮苷的分析方法及其在药代动力学中的应用 | |
| CN114062566B (zh) | 一种连花清瘟药物相关代谢产物的分离和结构鉴定方法 | |
| CN107941927B (zh) | 一种uplc/q-tof-ms测定党参炔苷含量的方法 | |
| CN1977886B (zh) | 一种由苦参素、灵芝和黄芪制成的药物组合物 | |
| CN113533584A (zh) | 瓜蒌薤白半夏剂中2种入血成分的同时定量检测方法及应用 | |
| CN110082460B (zh) | 一种颈舒颗粒的质量检测方法 | |
| Wang et al. | Simultaneous determination of six triterpenoid saponins in beagle dog plasma by UPLC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study after oral administration of the extract of the Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. leaves | |
| Liu et al. | Effect of Carbonized Herba schizonepetae on the Bioavailability of Eight Active Components from Pulsatillae Decoction in its Particular Adsorption and Release Performance | |
| CN110057938A (zh) | 一种杜仲提取物中7个入血成分的浓度测定方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210914 |