CN113387824A - 一种高纯度d-二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法 - Google Patents

一种高纯度d-二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度D‑二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法，属于医药化工领域，制备方法包括D‑二氢苯基甘氨酸与甲醇混合搅拌均匀，加热回流，加入反应试剂浓硫酸或氯化亚砜，回流反应，高纯度D‑二氢苯基甘氨酸甲酯。本发明的制备方法改变了现有的制备工艺，使产品的苯基甘氨酸甲酯在0.67％以下，由于创新了制备方式，使产品成本有所下降。此外，生产工艺简便易操作，生产成本低，有利于工业生产。

Description

一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法，具体涉及一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯及其制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
D-二氢苯甘氨酸甲酯为酶法氨苄拉定的侧链。
中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司的“生产头孢拉定的方法”，申请号201080057051.8。提出在生产过程中使用氮气等惰性气体保护，可以生产的D-二氢苯基甘氨酸甲酯中苯基甘氨酸甲酯0.87％，以制备高质量的头孢拉定。
上述方法存在的主要问题为：要对甲醇充氮脱气，氧含量需低于100ppm，成本较高，严重影响酶法抗生素的制备。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，以解决现有技术中D-二氢苯基甘氨酸甲酯制备方法成本高、工艺复杂、条件苛刻的问题。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，步骤如下：
1)将D-二氢苯基甘氨酸与甲醇混合搅拌均匀，维持反应体系温度为60～65℃，加热回流，降温至45～55℃，加入反应试剂，并维持加入反应试剂后的体系温度为45～50℃；
2)加入反应试剂后维持反应体系温度为58～62℃，回流反应；
3)回流反应结束后后处理即得高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯。
进一步，反应试剂为浓硫酸或氯化亚砜，当反应试剂为浓硫酸时，体系中浓硫酸与D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1.3∶1，当反应试剂为氯化亚砜时，体系中氯化亚砜与D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1.3∶1。
进一步，步骤1)中加入反应试剂的操作为：缓慢流加浓硫酸，或，将体系降温至-10～0℃，一次性加入氯化亚砜。
步骤3)中后处理的操作，当反应试剂为浓硫酸时为：真空蒸馏，补加甲醇，再次进行回流反应，重复操作至体系中D-二氢苯基甘氨酸含量降至0.5％以下；
当反应试剂为氯化亚砜时为：回流反应结束后进行真空蒸馏，然后降温结晶、离心、干燥。
进一步，上述反应体系中，反应体系的微正压至少0.005MPa。
进一步，步骤1)中D-二氢苯基甘氨酸与甲醇的混合比例为1g∶4～6mL。
进一步，步骤1)中加热回流的时间为0.5h。
进一步，步骤2)中回流反应的时间为3.5～4.5h。
本发明还提供了一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯，其由上述的方法制备得到。
本发明的有益效果在于，该制备方法改变了现有的制备工艺，使产品的苯基甘氨酸甲酯在0.67％以下，由于革新了制备方式，使产品成本有所下降。此外，生产工艺简便易操作，生产成本低，有利于工业生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在50L反应罐中，加入甲醇20L，搅拌下加入D-双氢苯甘氨酸5Kg，搅拌均匀后，60～65℃回流0.5h，降温45～55℃，保持微正压0.005MPa，流加浓硫酸5Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流3.5h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到10％后，停止真空蒸馏。加入甲醇20L，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到10％后，停止真空蒸馏。如此再循环三次，至D-双氢苯甘氨酸0.3％。
实施例2
在50L反应罐中，加入甲醇20L，搅拌下加入D-双氢苯甘氨酸5Kg，搅拌均匀后，60～65℃回流1.0h，降温45～55℃，保持微正压0.007MPa，流加浓硫酸5Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流5h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到10％后，停止真空蒸馏。加入甲醇20L，回流4.5h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到10％后，停止真空蒸馏。如此再循环三次，至D-双氢苯甘氨酸0.3％。
实施例3
在50L反应罐中，加入甲醇20L，搅拌下加入D-苯甘氨酸5Kg，搅拌均匀后，60～65℃回流0.5h，降温-10～0℃，保持负压，一次性加入二氯亚砜5Kg，加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流3.5h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30～60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐4.80Kg。
实施例4
在50L反应罐中，加入甲醇20L，搅拌下加入D-苯甘氨酸5Kg，搅拌均匀后，60～65℃回流0.5h，降温-10～0℃，保持负压，一次性加入二氯亚砜5Kg，加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4.5h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30～60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐4.82Kg。
对比例1
现有技术中D-二氢苯基甘氨酸甲酯制备方法
在50L反应罐中，加入甲醇20L，搅拌下加入D-苯甘氨酸5Kg，搅拌均匀后，流加二氯亚砜5Kg，控温50℃以下，滴加完毕后，维持反应器内温度为59℃，回流4h，反应结束。然后进行真空蒸馏，反应器内真空度维持在0.03MPa。待反应罐内溶液中甲醇的质量含量达到15％后，停止真空蒸馏，降温结晶，降至0℃，搅拌30～60min，然后离心，50℃下真空干燥8h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐4.80Kg。
对比例及实施例质量结果如下表
表1实施例及对比例质量结果
项目 苯甘酸甲酯(％) 得量(Kg)
实施例1 0.68 4.85
实施例2 0.66 4.83
实施例3 0.67 4.80
实施例4 0.65 4.82
对比例1 1.5 4.80

Claims (10)

1.一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将D-二氢苯基甘氨酸与甲醇混合搅拌均匀，维持反应体系温度为60～65℃，加热回流，降温至45～55℃，加入反应试剂，并维持加入反应试剂后的体系温度为45～50℃；
2)加入反应试剂后维持反应体系温度为58～62℃，回流反应；
3)回流反应结束后后处理即得高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应体系微正压至少0.005MPa。
3.根据权利要求1所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中D-二氢苯基甘氨酸与甲醇的混合比例为1g∶4～6mL。
4.根据权利要求1所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述加热回流的时间为0.5h。
5.根据权利要求1所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述回流反应的时间为3.5～4.5h。
6.根据权利要求1-5任一项所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应试剂为浓硫酸或氯化亚砜。
7.根据权利要求6所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应试剂为浓硫酸时，体系中浓硫酸与D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1.3∶1；
所述反应试剂为氯化亚砜时，体系中氯化亚砜与D-二氢苯基甘氨酸的质量比为1～1.3∶1。
8.根据权利要求6所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应试剂为浓硫酸时，步骤1)中所述加入反应试剂的操作为：缓慢流加浓硫酸；
所述反应试剂为氯化亚砜时，步骤1)中所述加入反应试剂的操作为：将体系降温至-10～0℃，一次性加入氯化亚砜。
9.根据权利要求6所述的高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述反应试剂为浓硫酸时，所述后处理的操作为：真空蒸馏，补加甲醇，再次进行回流反应，重复操作至体系中D-二氢苯基甘氨酸含量降至0.5％以下；
所述反应试剂为氯化亚砜时，所述后处理的操作为：回流反应结束后进行真空蒸馏，然后降温结晶、离心、干燥。
10.一种高纯度D-二氢苯基甘氨酸甲酯，其特征在于，所述D-二氢苯基甘氨酸甲酯由权利要求1至9任一项所述方法制备得到。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101631764A (zh) * 2007-03-09 2010-01-20 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备氨基酸甲酯的工艺
CN102656274A (zh) * 2009-12-14 2012-09-05 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 生产头孢拉定的方法
CN110128285A (zh) * 2019-06-24 2019-08-16 华北制药股份有限公司 D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101631764A (zh) * 2007-03-09 2010-01-20 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 制备氨基酸甲酯的工艺
US20100063312A1 (en) * 2007-03-09 2010-03-11 Harold Monro Moody Process for the preparation of amino acid methyl esters
CN102656274A (zh) * 2009-12-14 2012-09-05 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 生产头孢拉定的方法
CN110128285A (zh) * 2019-06-24 2019-08-16 华北制药股份有限公司 D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐/d-二氢苯基甘氨酸甲酯盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
叶树祥等: ""固定化青霉素酰化酶合成头孢拉定的工艺研究"", 《中国医药工业杂志》 *

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