CN113382774A - 包含tno155和krasg12c抑制剂的药物组合 - Google Patents

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CN113382774A CN202080012530.1A CN202080012530A CN113382774A CN 113382774 A CN113382774 A CN 113382774A CN 202080012530 A CN202080012530 A CN 202080012530A CN 113382774 A CN113382774 A CN 113382774A
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Abstract

本发明涉及包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防SHP2抑制剂与KRASG12C抑制组合是例如在治疗癌症中有益的病症中使用此类组合和组合物的方法。

Description

包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合
技术领域
本发明涉及包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中SHP2抑制与KRASG12C抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。
背景技术
TNO155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2，由PTPN11基因编码)的口服生物可利用的Src同源-2结构域变构抑制剂，该蛋白酪氨酸磷酸酶-2将来自激活的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号转导到下游途径(包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径)。SHP2还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内肿瘤异种移植物中显示出功效。
Ras蛋白是指导细胞生长、分化、增殖和存活的信号传导途径的关键组分。RAS基因是人类癌症中经常发生突变的癌基因，约30％的人类癌症具有KRAS、NRAS或HRAS基因突变。致癌性Ras与Ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61的突变有关。这些残基位于Ras的活性位点，并且突变导致下游效应途径(MAPK和PI3K途径)的异常激活。KRAS是癌症中最常发生突变的RAS基因，以下几种肿瘤类型在KRAS中表现出高频率的激活突变，包括：胰腺癌(患病率约90％)；结直肠癌(患病率约40％)；和非小细胞肺癌(患病率约30％)。KRAS突变可见于其他癌症类型，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、***和睾丸生殖细胞癌。
G12C突变常见于RAS基因，在癌症类型中占所有KRAS的14％，所有NRAS的2％和所有HRAS突变的2％。G12C突变特别富集在KRAS突变型非小细胞肺癌中，其中约有一半携带这种突变。G12C突变不仅与肺癌有关，还见于其他RAS突变型癌症类型中，包括所有KRAS突变型结直肠癌的8％。
本发明的组合(TNO155和KRASG12C抑制剂)与任何单独的单一药剂相比，在治疗例如食管癌或头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌和肾细胞癌方面显示出改善的功效。
发明内容
本发明提供了药物组合，该药物组合包含：
(a)SHP2抑制剂，其选自(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(TNO155)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
Figure BDA0003195744720000021
和
6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(SHP099)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
Figure BDA0003195744720000022
和
(b)KRASG12C抑制剂。
TNO155或其药学上可接受的盐与KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在本文中也称为“本发明的组合”。
在本发明的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐是在相同配制品中。
在本发明的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐是在分开的配制品中。
在另一个实施例中，本发明的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。
在另一个实施例中是用于治疗或预防有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本发明的组合。
在方法的另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在方法的另一个实施例中，癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是肾细胞癌。
在另一个实施例中，本发明的组合提供了在制造用于治疗癌症的药物中的用途，该癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在另一个实施例中是药物组合物，该药物组合物包含本发明的组合。
在另一个实施例中，药物组合物进一步包含如本文详述的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为SHP099和化合物1)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
图2：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为SHP099和化合物1)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
图3：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
图4：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物3)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
图5：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2)的组合在KRASG12CMiapaca-2异种移植模型中增强了体内肿瘤生长抑制。
定义
除非另外说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本披露的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本发明的更详细实施例：
“KRASG12C抑制剂”是选自详述于以下文献中的化合物的化合物：WO 2013/155223、WO 2014/143659、WO 2014/152588、WO 2014/160200、WO 2015/054572、WO 2016/044772、WO 2016/049524、WO 2016164675、WO 2016168540、WO 2017/058805、WO2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、WO 2017058805、WO2017058807、WO 2017058902、WO 2017058915、WO 2017087528、WO 2017100546、WO 2017/201161、WO 2018/064510、WO 2018/068017、WO 2018/119183、WO 2018/217651、WO 2018/140512、WO 2018/140513、WO 2018/140514、WO 2018/140598、WO 2018/140599、WO 2018/140600、WO 2018/143315、WO 2018/206539、WO 2018/218070、WO 2018/218071、WO 2019/051291、WO 2019/099524、WO 2019/110751、WO 2019/141250、WO 2019/150305、WO 2019/155399、WO 2019/213516、WO 2019/213526、WO 2019/217307和WO2019/217691。实例为：1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)；(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)；和2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)。
如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在实施例中，受试者是人，例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能易于患有癌症的人。
如本文所使用的，术语“治疗(treating或treatment)”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减弱障碍的一种或几种症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“该”以及类似的指示词应当被解释为涵盖单数和复数这两者。当将复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“组合疗法”或“与......组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的病症或障碍(例如癌症)。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比例的活性成分的单个胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所期望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。
组合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的效应大于由分别使用这些化合物所产生的效应的总和。当将活性成分为下述情形时可以获得协同效应：(1)共同配制并以组合的单位剂量配制品的形式同时施用或递送；(2)以分开的配制品的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行。当以交替疗法递送时，可以在依序(例如通过在单独注射器中不同的注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分依序地即顺次地施用，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。
如本文所使用的，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或套装盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。
如本文所使用的，术语“协同效应”是指两种治疗剂(例如像作为SHP2抑制剂的化合物TNO155、和KRASG12C抑制剂)的作用，该作用产生例如减缓增殖性疾病(特别是癌症)或其症状的症状进展的效果，这比单独施用每种药物的效果的简单加和要大。可以例如使用合适的方法(如Sigmoid-Emax方程式(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet[临床药代动力学].6：429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学和药理学的档案]114：313-326(1926))和中值效应方程(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul[酶调节进展].22：27-55(1984))计算协同效应。上面所指的每个方程式都可以应用于实验数据以生成相应的图以帮助评估药物组合的效果。与上文提到的方程相关的相应的图分别是浓度-效果曲线、等效线图曲线和组合指数曲线。
本发明的组合(TNO155和KRASG12C抑制剂)还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物的一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可掺入TNO155和KRASG12C抑制剂的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、36Cl。本发明包括同位素标记的TNO155和KRASG12C抑制剂，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)或非放射性同位素(如2H和13C)。同位素标记的TNO155和KRASG12C抑制剂可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。本发明的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与在使用适当的同位素标记的试剂的所附实例中所述的那些类似的方法来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应当理解，在此上下文中，氘可以被认为是TNO155或KRASG12C抑制剂的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果TNO155或KRASG12C抑制剂中的取代基指示氘，这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
优选实施例的描述
TNO155是试验药剂，其是口服生物可利用的SHP2活性的小分子抑制剂。SHP2转导激活的RTK的下游信号传导。在临床前模型中，肿瘤对RTK的依赖预示着对SHP2的依赖。
在一个实施例中是治疗癌症的方法，该方法包括将药物组合物与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者，该药物组合物包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
在另一个实施例中，施用于有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐的量对治疗癌症是有效的。
在另一个实施例中，施用于有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗癌症是有效的。
在另一个实施例中，第二治疗剂是KRASG12C抑制剂。
在另一个实施例中，KRASG12C抑制剂选自1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)、(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)、和2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的每天剂量按用药2周、随后停药1周的21天周期进行。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的每日剂量是20mg。
在另一个实施例中，给药方案是每日一次(QD)或每日两次(BID)。
在另一个实施例中是治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，其以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的每天剂量按用药2周、随后停药1周的21天周期进行。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的每日剂量是20mg。
在另一个实施例中，给药方案是每日一次(QD)或每日两次(BID)。
在另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在方法的另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，方法进一步包含第二治疗剂。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
在另一个实施例中，第二治疗剂是KRASG12C抑制剂。
在另一个实施例中，KRASG12C抑制剂选自1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)、(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)、和2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)，或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，关于本发明的药物组合，是包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐以及KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐分开地、同时地或依序地(以任何顺序)施用。
在另一个实施例中，药物组合用于口服施用。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺是口服剂型。
在另一个实施例中，KRASG12C抑制剂是口服剂型。
在另一个实施例中，是药物组合物，该药物组合物包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗食管或头颈部鳞状细胞癌中使用。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌中使用。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，用于在治疗肾细胞癌中使用。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合用于制造用于治疗癌症的药物中的用途，该癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在另一个实施例中，是治疗癌症的方法，该癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌；该方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，或包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施例中，是治疗癌症的方法，该癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌；该方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，或包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天的剂量口服施用。
药理学及效用
非小细胞肺癌-在2012年，在世界范围内，有大约180万人被诊断患有肺癌，并且估计有160万人死于这种疾病。非小细胞肺癌在肺癌中占大约85％，其中腺癌和鳞状细胞癌是最常见的亚型。针对在成药驱动癌基因(例如EGFR、ALK、或ROS)中不带有遗传改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准护理治疗包括并行或依序施用化学疗法和免疫疗法。虽然这些治疗提供了临床益处，但是大多数患者在一年内经历了疾病进展，并且患有晚期NSCLC的患者的预后仍然很差。使用免疫检查点抑制剂的用于NSCLC的免疫疗法已经表明是有前景的，其中一些NSCLC患者经历了持续数年的持久疾病控制。然而，此类长期非进展是不常见的，并且使用检查点抑制剂进行免疫疗法情况下，组合治疗策略可以增加响应并且实现持久缓解的患者的比例，对于这种策略是迫切需要的。在大约30％的肺腺癌中，KRAS癌基因中发生激活型突变，并且在一些研究中，这已经与差的结果相关。没有批准直接靶向突变KRAS的药物，所以用于晚期KRAS突变型NSCLC的标准护理也是上述化学疗法和免疫疗法。
头颈部鳞状细胞癌-鳞状细胞癌是头颈部最常见的癌症，估计全世界口咽癌和喉癌的联合发病率约为686,000例。酒精和烟草使用是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)最常见的危险因素，其中人***瘤病毒(HPV)感染也可能起致病作用。90％以上的HNSCC存在EGFR或其配体的过表达。对于转移性疾病患者，标准的全身性治疗包括含或不含西妥昔单抗的基于铂的化学疗法。历史上，全身性化学疗法的中位生存期约为六个月，只有约20％的患者生存一年。最近，与标准二线单一药剂疗法(多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗)相比，纳武单抗(一种抗程序性死亡-1(PD-1)抗体)在对基于铂的化学疗法有进展的患者中显示出生存益处。尽管如此，接受纳武单抗治疗的患者的一年生存率仅为36％。因此，迫切需要针对这种侵袭性和衰弱性癌症的改善治疗。
结直肠癌-结直肠癌(CRC)是女性第二大常见癌症和男性第三大常见癌症，据估计2012年全球约有140万新发癌症病例。染色体不稳定性和微卫星不稳定性均在CRC的发病机制中发挥作用。在约85％的散发性结直肠癌中发现染色体不稳定性，并且染色体不稳定性的特征在于Wnt途径基因、APC和CTNNB1中的突变。在约45％的这些病例中存在KRAS突变(最常见于密码子12或13)，并使得抗EGFR疗法无效。由于缺陷性DNA错配修复而导致的微卫星不稳定性(MSI)涉及约15％的散发性CRC，以及由于错配修复基因的种系突变而在林奇综合征中出现的CRC。MSI高CRC往往比非MSI高CRC具有更好的预后，并且对于一些全身性疗法的反应也不同。转移性CRC的全身性疗法包括各种单独使用或组合使用的药剂，包括化学疗法，例如5-氟尿嘧啶/亚叶酸、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康；抗血管生成剂，例如贝伐单抗和雷莫芦单抗；抗EGFR剂，包括针对野生型KRAS/NRAS癌症的西妥昔单抗和帕尼单抗；以及免疫疗法，包括纳武单抗和帕姆单抗。尽管有多种积极疗法，转移性CRC仍然无法治愈。尽管错配修复(MSI高)缺陷型CRC对免疫检查点抑制剂疗法表现出高反应率，错配修复熟练型CRC却没有表现出高反应率。KRAS突变型CRC典型地是错配修复熟练型，并且不是抗EGFR疗法的候选者，因此这种CRC亚型尤其需要改善的疗法。
TNO155是野生型SHP2的同类首个变构抑制剂。SHP2是由两个N末端SH2结构域、一个经典的PTP结构域和一个C末端尾部组成的、泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。磷酸酶活性被结合到PTP结构域(封闭构象)的两个SHP2结构域自身抑制。当受体酪氨酸激酶(RTK)激活时，SHP2被募集到质膜上，在此处与激活的RTK和许多衔接蛋白结合，通过激活RAS/MAPK途径来传递信号传导。TNO155结合SHP2的非活性或“封闭”构象，从而阻止其开口进入活性构象。这就阻止了从激活的RTK到下游RAS/MAPK途径的信号传导的转导。
TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内异种移植物中显示出功效。在RTK依赖性人癌症(如食管癌、HNSCC和NSCLC)模型中，TNO155的体外和体内临床前评估证明对SHP2磷酸酶的选择性和有效的抑制。可以通过评估MAPK信号传导途径中的生物标志物(如磷酸化ERK1/2(pERK)水平的降低和双特异性磷酸酶6(DUSP6)mRNA转录物的下调)测量SHP2抑制。在KYSE-520(食管鳞状细胞癌)和DETROIT-562(咽部鳞状细胞癌)癌细胞系中，体外pERK IC50分别为8nM(3.4ng/mL)和35nM(14.8ng/mL)，并且抗增殖IC50分别为100nM(42.2ng/mL)和470nM(198.3ng/mL)。TNO155的抗增殖作用揭示其在依赖RTK信号传导的癌细胞系中最为有效。在体内，通过口服施用TNO155(20mg/kg)抑制SHP2达到了DUSP6 mRNA转录物在EGFR依赖性DETROIT-562癌细胞系中降低大约95％并且当以每日两次方案给药时消退47％。剂量分级研究连同肿瘤DUSP6生物标志物的调节表明当至少80％的给药间隔获得50％PD抑制时达到最大功效。
KRAS、NRAS和HRAS基因编码一组密切相关的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas(在本文中统称为Ras)，其共享82％-90％的总体序列同一性。Ras蛋白是传递来自细胞表面受体的信号以调节细胞增殖、存活和分化的信号传导途径的关键组分。Ras用作分子开关，在非活性GDP结合状态与活性GTP结合状态之间循环。
在与GTP结合时，Ras经历构象变化，这能够使其与效应蛋白相互作用并激活效应蛋白以调节下游信号传导途径。Ras的最佳表征的效应物是丝氨酸/苏氨酸激酶Raf，其调节丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径的活性。PI3K途径是Ras下游另一个重要的效应途径，其中I类磷酸肌醇3-激酶与Ras相互作用。
RAS突变在癌症中很常见，并且所有人类癌症中大约30％在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突变。致癌性Ras典型地但并非仅与Ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61的突变有关。这些残基位于Ras的活性位点处并且突变损害GAP介导的和内在的水解活性，从而有利于GTP结合Ras的形成和下游效应途径的异常激活。KRAS是癌症中最常见的突变型RAS基因，其次是NRAS，并且然后是HRAS。有几种肿瘤类型在KRAS中表现出高频率的激活突变，包括胰腺癌(患病率约90％)、结直肠癌(患病率约40％)和非小细胞肺癌(患病率约30％)。KRAS突变也见于其他癌症类型中，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、***、睾丸生殖细胞癌等。
在Ras残基12处的甘氨酸到半胱氨酸的突变(G12C突变)常见于RAS基因，在癌症类型中占所有KRAS的14％，所有NRAS的2％和所有HRAS突变的2％。G12C突变特别富集在KRAS突变型非小细胞肺癌中，其中大约一半携带该突变，该突变与由烟草烟雾形成的DNA加合物相关联。G12C突变不仅与肺癌有关，还见于其他RAS突变型癌症类型中，包括所有KRAS突变型结直肠癌的8％。
表皮生长因子受体(EGFR)是携带激活EGFR突变的NSCLC中已确认的关键治疗靶标。用第一代(例如厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib))和第二代(例如阿法替尼(afatinib)，达克替尼(dacomitinib))EGFR抑制剂在EGFR突变体晚期/不可切除性NSCLC群体中进行了大量试验，并且始终证明在这一群体中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的功效优于化学疗法。已经表明，对第1代EGFR TKI的抗性是通过EGFR“看门人(gatekeeper)”T790M突变(该突变削弱TKI的结合)的发展以及通过激活包括MET和ERBB2扩增在内的其他RTK途径而产生的。使用抑制EGFR激活和看门人突变的第3代不可逆EGFR抑制剂(例如奥希替尼(osimertinib)，诺司替尼(rociletinib))的临床试验已经证明，在EGFR T790M突变型NSCLC中的功效，从而突出了它们对EGFR信号传导的持续依赖性。对第3代抑制剂已经产生抗性的癌症的新数据表明这些癌症继续针对激活的RTK信号传导具有选择性，并且具有已描述的EGFR(C797S)中的抗性突变以及RTK扩增(MET、ERBB2、FGFR1)。对于已经对第1/第2代和第3代EGFR TKI产生抗性的癌症患者，治疗选择有限。由于SHP2转导EGFR信号传导，并且临床前模型已经证明RTK依赖和SHP2依赖之间有很强的相关性，因此无论抗性是由EGFR的信号传导还是其他RTK的信号传导驱动，TNO155都有望在这些癌症中提供临床益处。
90％以上的头颈部癌症以EGFR的过表达或扩增为特征；其他RTK(特别是FGFR及其配体)的扩增/过表达也很常见。还证明了西妥昔单抗(cetuximab)在晚期HNSCC中抑制EGFR的临床益处，但疾病控制并不持久。HNSCC中的适度EGFR抑制功效可能与通过其他RTK的补偿性信号传导(其可以用TNO155治疗进行SHP2抑制来消除)有关。此外，临床前测试将头颈部癌细胞鉴定为对SHP2抑制具有最高频率敏感性的谱系。
患有转移性或不可切除性RTK驱动的癌症(如间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC或干细胞因子受体(KIT)突变体胃肠道间质瘤(GIST))的患者受益于直接靶向这些RTK的分子，但总是会产生对这些药剂的抗性。抗性机制经常包括靶向RTK的药物抗性突变和/或旁路RTK途径的激活；在大多数情况下，另外的治疗选择是有限的。用TNO155靶向SHP2是此类RTK依赖性癌症中的合理方法。
以下实例中展现的临床前数据提供了SHP2抑制剂(TNO155)和KRASG12C抑制剂的组合在多种癌症中发挥了显著组合益处的体外和体内证据。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，这些药学上可接受的组合物包含治疗有效量的TNO155和KRASG12C抑制剂，其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。如下面详细描述的，本发明的药物组合物可特别配制用于固体或液体形式施用(包括适合口服施用的那些，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌))。
如本文所使用的，短语“治疗有效量”是指包含本发明化合物的化合物、材料或组合物的量，其对于在动物中的至少一个细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合理的受益/风险比产生一些所期望的治疗效果是有效的。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包封材料，参与将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分。在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如上文所述，本发明化合物的某些实施例可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且由此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的游离碱形式的本发明化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并在随后的纯化期间分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts[药用盐]”，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66：1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规的无毒盐或季铵盐，例如来自无毒的有机酸或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，该无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；以及从有机酸制备的盐，该有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫磺酸等。例如，TNO155的药学上可接受的盐是琥珀酸盐。
在其他情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些例子中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐也可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的游离酸形式的化合物与合适的碱(例如，药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)与氨、或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺分别反应来制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等人，同上)
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的配制品包括适合于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、***和/或肠胃外施用的那些。配制品可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百的范围内，量的范围为从约0.1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
在某些实施例中，本发明的配制品包含选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)；和本发明的化合物。在某些实施例中，前述配制品使得本发明化合物在口服方面是生物可利用的。
制备这些配制品或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要，使产物成形来制备配制品。
适用于口服施用的本发明的配制品可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和***胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液、悬浮液或固体分散体，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)，和/或作为漱口水等等，每一形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还能以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在本发明用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、含片(trouches)等)中，将活性成分与以下混合：一种或多种药学上可接受的载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。还可以使用此类赋形剂，如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固体组合物用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填料。
片剂可以通过压缩或模制(任选地与一种或多种辅助成分一起)来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地进行刻痕或制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。可以将它们配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以例如通过细菌截留过滤器滤过，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地包含遮光剂并且可以是如下组合物，该组合物在胃肠道的某一部分中，任选地以一种延迟的方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可利用的嵌入式组合物的实例包括聚合物质以及蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(例如像水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂-琼脂和黄芪胶，及其混合物。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有辅助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、山梨酸苯酚等)确保阻止微生物对主题化合物起作用。还令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。
当将本发明的化合物作为药物向人和动物施用时，它们可以本身或作为药物组合物给予，该药物组合物含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1％至99％(更优选10％至30％)的活性成分。
通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其能以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，该活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的具体化合物的***率或代谢率，吸收的速度和程度，治疗的持续时间，与所采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正被治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医能以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始给药于药物组合物中使用的本发明的化合物，并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果。
通常，本发明的组合的合适日剂量将是每种化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。
在另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，这些药学上可接受的组合物包含治疗有效量的一种或多种上述主题化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。
实例
根据WO 2015/107495中的实例69合成(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(TNO155)。根据WO2015/107493中的实例7合成6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺(SHP099)。根据WO 2016/164675中的实例合成1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)和(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)。根据WO2017/201161中的实例合成2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)。
如本文所述的SHP2抑制剂和KRASG12C抑制剂的效用可以通过以下实例中的测试来证明。
实例1
细胞在分别含丙酮酸钠、Hepes缓冲液的RPMI Glutamax+10％FCS+1％中生长。在第1天，将细胞接种到具有指定细胞数的6孔板中。在第2天，开始用指定化合物浓度进行化合物处理。每3-4天为细胞再次补给新鲜化合物/培养基。在指定日期进行结晶紫染色。向每个孔(在2ml细胞培养基的顶部)添加200μL甲醛(储备浓度37.8％)，并在室温下孵育10min。清空孔，用5mL水冲洗至少一次，然后再次清空。向每个孔中添加1mL的紫罗兰色0.1％水，并在室温下孵育15min。清空孔，并且用2mL水冲洗至少两次。将板检测，用CanoScan4400F扫描图像并保存为PDF。
实例2
用25G针头向无胸腺裸鼠的右侧腹皮下注射300万个悬浮于50％基质胶(Matrigel)/HBSS中的MiaPaCa-2细胞。肿瘤生长后用卡尺测量，并且以立方毫米表示。使肿瘤生长到200和300立方毫米之间的大小，此后将动物随机分为以下组：媒介物对照(4只动物；MC∶吐温80∶水(0.5∶0.1∶99.4))；TNO155-10mg/kg qd po(4只动物)；化合物2-50mg/kgqd po(4只动物)；化合物2-200mg/kg qd po(4只动物)；化合物2-50mg/kg与TNO15510 mg/kg组合(5只动物)；用TNO15510mg/kg预处理，随后用化合物2-50mg/kg处理(6只动物)。Combo：同时给予化合物。ComboP：在化合物2之前3小时给予TNO155。治疗后两周对动物实施安乐死，并且在最后一次治疗后6h收获肿瘤样品进行进一步分析。
结果表明，SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为SHP099和化合物1)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制(图1和2)。此外，SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2或3)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制(图3和4)。
结果进一步表明，SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2)的组合在KRASG12C Miapaca-2异种移植模型中增强了体内肿瘤生长抑制(图5)。
应理解，本文所述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。

Claims (18)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将药物组合物与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述药物组合物包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐的量对治疗所述癌症是有效的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗所述癌症是有效的。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是KRASG12C抑制剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述KRASG12C抑制剂选自1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)、(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)、和2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)，或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天的剂量口服施用。
9.如权利要求8所述的方法，其中每天剂量按用药2周、随后停药1周的21天周期进行。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述每天剂量是20mg QD。
11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，其以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天的剂量口服施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中每天剂量按用药2周、随后停药1周的21天周期进行。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述每天剂量是20mg QD。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
15.如权利要求11所述的方法，所述方法进一步包括第二治疗剂。
16.如权利要求11所述的方法，其中将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
17.如权利要求11至16中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是KRASG12C抑制剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述KRASG12C抑制剂选自1-(4-(6-氯-8-氟-7-(3-羟基-5-乙烯基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮--甲烷(1/2)(化合物1)、(S)-1-(4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)、和2-((S)-1-丙烯酰基-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)，或其药学上可接受的盐。
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