CN113372401A - 一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 - Google Patents
一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113372401A CN113372401A CN202110394556.3A CN202110394556A CN113372401A CN 113372401 A CN113372401 A CN 113372401A CN 202110394556 A CN202110394556 A CN 202110394556A CN 113372401 A CN113372401 A CN 113372401A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cytarabine
- crystal form
- preparation
- novel
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 6
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 5
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035561 Leukaemic infiltration brain Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N CDP Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 ZWIADYZPOWUWEW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- FTDHDKPUHBLBTL-SHYZEUOFSA-K dCDP(3-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 FTDHDKPUHBLBTL-SHYZEUOFSA-K 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/09—Pyrimidine radicals with arabinosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明提供了一种阿糖胞苷新晶型，X‑射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.151、15.879、16.310、19.763、26.975。本发明提供的阿糖胞苷新晶型具有批与批之间一致性好，贮存条件下稳定性好，溶解速度快，降低制剂生产过程中降解风险等特点，更符合制剂使用。本发明提供的上述阿糖胞苷新晶型的制备方法具有环境友好性强，操作更简单，质量可控，使用溶剂低毒无害等特点，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法。
背景技术
阿糖胞苷化学名为1-β-D-***呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮，最早于1959年由加州大学伯克利分校的RichardWalwick、WaldenRoberts和CharlesDekker合成。
注射用阿糖胞苷最早由Upjohn(现属Pfizer)于1969年6月在美国上市，上市商品名为
上市规格为100mg、500mg、1g及2g，为美国橙皮书推荐的参比制剂，但目前已撤市(非安全性和有效性原因)。1990年FDA批准HOSPIRA上市20MG/ML的注射剂，推荐为RS。
法国：1985年，Pfizer在法国上市注射用阿糖胞苷，上市商品名为
规格为500mg，1987年新增1.0g及2.0g规格，1997年再次新增100mg规格。
意大利：Pfizer在意大利上市注射用阿糖胞苷，上市商品名为
规格为100mg(带5ml溶剂)，500mg(带10ml溶剂)，首次上市/再注册时间为2010年。
西班牙：1970年，Pfizer在西班牙上市注射用阿糖胞苷，上市规格为100mg，1984年又新增500mg规格。
日本PMDA最早于1971年4月批准日本新薬株式会社上市商品名为キロサイド注20mg的注射剂，后陆续上市本品40mg，60mg，100mg，200mg，400mg及1g规格制剂，均为注射剂。2013年批准武田テバファーマ株式会社上市规格为400mg及1g的静脉注射液。
阿糖胞苷可以单用或联合其他化疗药物，适用于白血病的诱导缓解，尤其适用于成人或儿童的急性粒细胞白血病。也可用于急性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病及红白血病的诱导缓解，可用于脑膜白血病及其它脑膜恶性肿瘤的治疗和维持治疗。
阿糖胞苷为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体后经激酶磷酸化后转为阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。
目前阿糖胞苷已公开的合成路线如下：
该路线的后处理需要进行树脂纯化，产生大量的氨水洗脱液，需要进行浓缩，耗时，耗能。
因此，开发改进更适合工业化生产的阿糖胞苷精制工艺，并发现一种阿糖胞苷原料药可用于注射用阿糖胞苷使用的新晶型，对注射用阿糖胞苷具有重要的实践意义。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法，制备得到了阿糖胞苷新晶型，且操作简单，收率和纯度较高。
为达到上述目的，本发明提供了一种阿糖胞苷新晶型，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.151、15.879、16.310、19.763、26.975。
上述衍射峰为其特征粉末衍射峰，其检验精度在±1°。
更优选的，所述2θ为11.130、13.151、15.272、15.879、16.310、16.838、19.426、19.763、21.020、21.767、23.133、23.859、24.184、26.975、27.529、29.338。
本发明中，所述阿糖胞苷新晶型在224±1℃具有明显的放热峰，推断其分解温度为224±1℃。
本发明中，所述阿糖胞苷新晶型的初熔温度为220±1℃。
本发明提供了上述阿糖胞苷新晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1)将式Ⅰ所示的咪唑脲苷与氨水在溶剂中进行反应，然后对体系进行减压浓缩，除去溶剂以及多余的氨水；
S2)在反应体系中加入甲醇氨进行反应，然后分离得到固体；
S3)将S2)得到的固体与氨水混合进行反应，然后对体系进行减压浓缩，除去多余氨水，然后加入溶剂打浆，得到阿糖胞苷粗品；
S4)将阿糖胞苷粗品与精制溶剂混合，搅拌溶解、热过滤，然后冷却析晶，分离固体，得到阿糖胞苷新晶型；
本发明优选的，所述步骤S1)中，所述溶剂为二氧六环。
所述步骤S1)中反应的温度优选为20-25℃，反应时间优选为10～14h。
所述减压浓缩的温度优选为60℃，减压至不再有液体馏出即可。
然后在反应体系中加入甲醇氨继续进行反应。
所述甲醇氨的加入量优选为V甲醇氨：M中间体IV＝10mL:1g。
所述M中间体IV指步骤S1)得到的产物的质量。
所述反应的温度优选为25-30℃，反应时间优选为20～30h。
反应结束后，分离得到固体。
本发明对所述分离的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的分离方法，本发明包括但不限于抽滤等方法。
然后将得到的固体与氨水混合进行反应。
所述氨水的用量优选为V氨水：M粗品＝(3～5)mL：1g。
所述M粗品指步骤S2)得到的固体的质量。
所述反应的温度优选为30-40℃，反应的时间优选为10～15h。
然后对体系进行减压浓缩，除去多余氨水，然后加入溶剂打浆，得到阿糖胞苷粗品。
所述溶剂优选为醇类溶剂，更优选为乙醇。
然后将阿糖胞苷粗品与精制溶剂混合，搅拌溶解、热过滤，然后冷却析晶，分离固体，得到阿糖胞苷新晶型。
所述精制溶剂优选为水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种，更优选为甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂或水。
所述甲醇/水混合溶剂中，甲醇和水的体积比优选为2～4:1，更优选为3:1。
所述乙醇/水混合溶剂中，乙醇和水的体积比优选为2～4:1，更优选为3:1。
所述阿糖胞苷粗品的质量和精制溶剂的体积的比例优选为1Kg：(1～40)L，更优选为1Kg：(2～40)L，或者优选为1Kg：(1～3)L。
所述搅拌溶解的温度优选为60～65℃。
所述热过滤的温度优选为60～65℃。
本发明具体的，首先将精制溶剂预热至60～65℃，然后与阿糖胞苷粗品混合。
所述冷却析晶的温度优选为20～30℃，所述冷却析晶的时间优选为2～3h。
分离得到的固体，经X-射线粉末衍射谱图显示为首次发现。
本发明得到的阿糖胞苷新晶型具有在0.1g/ml浓度下，在20～30℃下，2分钟之内溶解，且溶解前后杂质不变的特点。
经检测，得到的阿糖胞苷新晶型纯度达到注射用阿糖胞苷使用标准，可直接作为原料药使用。
本发明通过上述方法，简化了阿糖胞苷的精制过程，得到的产品颜色纯白，不需要进行活性炭脱色，也不需要进行树脂柱层析纯化操作，避免了使用大型浓缩设备，使阿糖胞苷的合成操作更简单，收率更高，降低了生产成本，更适合工业化生产，同时得到了一种阿糖胞苷原料的新晶型。
本发明提供了上述阿糖胞苷新晶型或上述制备方法制备的阿糖胞苷新晶型在制备白血病诱导缓解药物中的应用。
具体的，所述白血病包括但不限于成人或儿童的急性粒细胞白血病。急性淋巴细胞性白血病，慢性粒细胞性白血病及红白血病。
上述阿糖胞苷新晶型还适用于脑膜白血病及其它脑膜恶性肿瘤的治疗和维持治疗。
本发明提供了一种药物制剂，包括上述阿糖胞苷新晶型或上述制备方法制备的阿糖胞苷新晶型，和药学上可接受的辅剂。
本发明提供的药物制剂的剂型包括但不限于注射剂。
本发明提供的阿糖胞苷新晶型可以与其他药物联用。
基于此，本发明提供了一种药物组合物，包含上述阿糖胞苷新晶型或上述制备方法制备的阿糖胞苷新晶型，和其他白血病诱导缓解药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种阿糖胞苷新晶型，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.151、15.879、16.310、19.763、26.975。本发明提供的阿糖胞苷新晶型具有批与批之间一致性好，贮存条件下稳定性好，溶解速度快，降低制剂生产过程中降解风险等特点，更符合制剂使用。
本发明提供的上述阿糖胞苷新晶型的制备方法具有环境友好性强，操作更简单，质量可控，使用溶剂低毒无害等特点，更适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的阿糖胞苷晶型1的粉末衍生图谱；
图2为本发明实施例1制备的阿糖胞苷晶型1的液相图谱；
图3为本发明实施例2制备的阿糖胞苷晶型2的粉末衍射图谱；
图4为本发明实施例2制备的阿糖胞苷晶型2的DSC图谱；
图5为本发明实施例3制备的阿糖胞苷晶型3的粉末衍射图谱；
图6为本发明实施例3制备的阿糖胞苷晶型3的DSC图谱。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿糖胞苷新晶型及其制备方法进行详细描述。
实施例1
将二氧六环138.0g加入反应瓶，加入阿糖胞苷中间体(咪唑尿苷)27.0g及氨水80ml，20-25℃搅拌反应12h，60℃减压浓缩至不再有液体馏出，加入甲醇氨270ml，25-30℃搅拌反应24h，反应液抽滤，固体加入80ml氨水30-40℃搅拌反应15h，60℃减压浓缩至干，无水乙醇打浆，抽滤，得粗品。
粗品加入到预热60～65℃的50ml乙醇/水＝3:1中，搅拌溶解，热滤，降至室温搅拌2～3h，抽滤，固体于60℃鼓风干燥24h，得阿糖胞苷精制品，记为晶型1，收率75.5％，纯度99.9％。
取该阿糖胞苷新晶型原料5.0g加入纯化水配置成0.1g/ml浓度溶液，在20～30℃下搅拌，2分钟之内可完全溶解澄清，澄明度符合标准。
采用粉末衍射以及液相色谱对产物进行表征，结果如图1～图2所示，表明得到了阿糖胞苷新晶型。
实施例2
将二氧六环138.0g加入反应瓶，加入阿糖胞苷中间体(咪唑尿苷)27.0g及氨水80ml，20-25℃搅拌反应12h，60℃减压浓缩至不再有液体馏出，加入甲醇氨270ml，25-30℃搅拌反应24h，反应液抽滤，固体加入80ml氨水30-40℃搅拌反应15h，60℃减压浓缩至干，无水乙醇打浆，抽滤，得粗品。
粗品加入到预热60～65℃的50ml甲醇/水＝3:1中，搅拌溶解，热滤，降至室温搅拌2～3h，抽滤，固体于60℃鼓风干燥24h，得阿糖胞苷精制品，记为晶型2，收率75.1％，纯度99.9％。
取该阿糖胞苷新晶型原料5.0g加入纯化水配置成0.1g/ml浓度溶液，在20～30℃下搅拌，2分钟之内可完全溶解澄清，澄明度符合标准。
采用粉末衍射以及差示扫描量热法对产物进行表征，结果如图3～图4所示，表明得到了阿糖胞苷新晶型。
实施例3
将二氧六环138.0g加入反应瓶，加入阿糖胞苷中间体(咪唑尿苷)27.0g及氨水80ml，20-25℃搅拌反应12h，60℃减压浓缩至不再有液体馏出，加入甲醇氨270ml，25-30℃搅拌反应24h，反应液抽滤，固体加入80ml氨水30-40℃搅拌反应15h，60℃减压浓缩至干，无水乙醇打浆，抽滤，得粗品。
粗品加入到预热60～65℃的30ml水中，搅拌溶解，热滤，降至室温搅拌2～3h，抽滤，固体于60℃鼓风干燥24h，得阿糖胞苷精制品，记为晶型3，收率46.0％，纯度99.9％。
取该阿糖胞苷新晶型原料3.0g加入纯化水配置成0.1g/ml浓度溶液，在20～30℃下搅拌，2分钟之内可完全溶解澄清，澄明度符合标准。
采用粉末衍射以及差示扫描量热法对产物进行表征，结果如图5～图6所示，表明得到了阿糖胞苷新晶型。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种阿糖胞苷新晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±0.2°位置有衍射峰，所述2θ为13.151、15.879、16.310、19.763、26.975。
2.根据权利要求1所述的阿糖胞苷新晶型，其特征在于，所述2θ为11.130、13.151、15.272、15.879、16.310、16.838、19.426、19.763、21.020、21.767、23.133、23.859、24.184、26.975、27.529、29.338。
3.根据权利要求1所述的阿糖胞苷新晶型，其特征在于，所述阿糖胞苷新晶型的分解温度为224±1℃；初熔温度为220±1℃。
4.权利要求1～3任一项所述的阿糖胞苷新晶型的制备方法，包括以下步骤：
S1)将式Ⅰ所示的咪唑脲苷与氨水在溶剂中进行反应，然后对体系进行减压浓缩，除去溶剂以及多余的氨水；
S2)在反应体系中加入甲醇氨进行反应，然后分离得到固体；
S3)将S2)得到的固体与氨水混合进行反应，然后对体系进行减压浓缩，除去多余氨水，然后加入溶剂打浆，得到阿糖胞苷粗品；
S4)将阿糖胞苷粗品与精制溶剂混合，搅拌溶解、热过滤，然后冷却析晶，分离固体，得到阿糖胞苷新晶型；
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3)中，氨水的用量为V氨水：M粗品＝(3～5)mL：1g；
所述反应的温度为30-40℃，反应的时间为10～15h。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S4)中，所述精制溶剂为水、氨水、甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述精制溶剂为甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂或水。
8.权利要求1～3任一项所述的阿糖胞苷新晶型或权利要求4～7任一项所述的制备方法制备的阿糖胞苷新晶型在制备白血病诱导缓解药物中的应用。
9.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的阿糖胞苷新晶型或权利要求4～7任一项所述的制备方法制备的阿糖胞苷新晶型，和药学上可接受的辅剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～3任一项所述的阿糖胞苷新晶型或权利要求4～7任一项所述的制备方法制备的阿糖胞苷新晶型，和其他白血病诱导缓解药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110394556.3A CN113372401A (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110394556.3A CN113372401A (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113372401A true CN113372401A (zh) | 2021-09-10 |
Family
ID=77570038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110394556.3A Pending CN113372401A (zh) | 2021-04-13 | 2021-04-13 | 一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113372401A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1583776A (zh) * | 2003-08-22 | 2005-02-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种阿糖胞苷的制备方法 |
| CN101948492A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-01-19 | 河南师范大学 | 化学合成法生产阿糖胞苷的工艺 |
| CN109422788A (zh) * | 2017-09-05 | 2019-03-05 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种盐酸阿糖胞苷的制备方法 |
-
2021
- 2021-04-13 CN CN202110394556.3A patent/CN113372401A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1583776A (zh) * | 2003-08-22 | 2005-02-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种阿糖胞苷的制备方法 |
| CN101948492A (zh) * | 2010-08-20 | 2011-01-19 | 河南师范大学 | 化学合成法生产阿糖胞苷的工艺 |
| CN109422788A (zh) * | 2017-09-05 | 2019-03-05 | 北京斯利安药业有限公司 | 一种盐酸阿糖胞苷的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| AKIRA TAKAHASHI ET AL.: "Isolation of 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine from the Mushroom Xerocomus nigromaculatus HONGO", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
| JINSUO YANG ET AL.: "Thermodynamic analysis of the solubility of polymorphic cytarabine in a variety of pure solvents", 《FLUID PHASE EQUILIBRIA》 * |
| 赵临襄主编: "《化学制药工艺学》", 31 August 2015 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3279202B1 (en) | Crystal of 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound | |
| CN115505051A (zh) | 一种精制舒更葡糖钠的方法 | |
| CN108440596B (zh) | 一种半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的新型制备工艺 | |
| CN113372401A (zh) | 一种阿糖胞苷新晶型及其制备方法 | |
| CN102093250B (zh) | 一种丙氨酰谷氨酰胺化合物的精制方法 | |
| AU2016204180A1 (en) | Mogrosides and the salts thereof, the preparing method and the use of the same and pharmaceutical compositions comprising the mogrosides and the salts thereof | |
| JP6307045B2 (ja) | １−（２’−シアノ−２’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン・一塩酸塩の新規安定形結晶 | |
| CN114516874A (zh) | 一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法 | |
| CN108997293B (zh) | 一种槲皮素晶体及其制备方法 | |
| CN102492020A (zh) | 一种匹多莫德化合物及其新制法 | |
| CN111655703B (zh) | 肝递送阿糖胞苷前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用 | |
| CN111484541B (zh) | 双核苷酸前体药物及其制备方法 | |
| CN110655507B (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 | |
| CN113292611B (zh) | 一种阿糖胞苷的纯化方法 | |
| CN109096136B (zh) | 厄洛替尼中间体化合物及其精制方法 | |
| WO2017038815A1 (ja) | ５－シクロプロピル－２－（（１－（３－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－５－イル）アミノ）ニコチン酸の結晶 | |
| CN111004300B (zh) | 一种制备索磷布韦的方法 | |
| WO2023202651A1 (en) | Polymorphic forms of glutamine antagonist and uses thereof | |
| CN110386939B (zh) | Parp抑制剂的溶剂合物晶体及其制备方法 | |
| CN116239528A (zh) | 一种米力农多元共晶体 | |
| CN116239525A (zh) | 一种米力农-黄芩素共晶体 | |
| CN113980074A (zh) | N4-羟基胞苷的晶型a与制备方法和用途 | |
| CN112851595A (zh) | 普乐沙福晶型d、普乐沙福中间体晶型s及其制备方法与应用 | |
| EP3342778B1 (en) | Crystal form of fludarabine phosphat, preparation method therefor, and application thereof | |
| CN114085259A (zh) | N4-羟基胞苷一水合物及其晶型b与制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210910 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |