CN113372314B - 一种高纯度呋喃二烯晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度呋喃二烯晶体及其制备方法，该方法通过醇类溶剂将呋喃二烯粗品溶解，在一定温度下析晶，得到高纯度的呋喃二烯晶体。采用本发明的方法制备得到的呋喃二烯晶体，与传统柱层析提取、浓缩得到的粉末状呋喃二烯和采用石油醚重结晶得到的呋喃二烯相比，不仅纯度高，而且具有较高的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度呋喃二烯晶体及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
莪术油是由温莪术药材经过水蒸汽蒸馏得到的，已经收入2015 年版《中国药典》，莪术油中含有多种倍半萜类等二十余种化学成分。
呋喃二烯是莪术油的主要活性成分之一，文献报道具有镇痛、抗菌、抗病毒、抗炎、保肝等作用。专利CN 200710169718.3公开了利用呋喃二烯治疗喉癌、白血病、脑胶质瘤、腹水癌、***等。而近期的研究表明：呋喃二稀具有抗血管生成作用，通过抑制血管内皮细胞生长、入侵、迁移和管腔形成发挥其杀伤效应。最新文献的报道：呋喃二稀可通过诱导95-d肺癌细胞凋亡、自隨以及阻滞细胞G1期发挥抗肿瘤效应，同时可通过细胞周期阻滞作用与紫杉醇发挥协同抗肿瘤作用，这可能也是其抑制肿瘤生长的机制之一。
因此，从莪术油中提取呋喃二烯，制备高纯度的呋喃二烯晶体，不仅可以提高稳定性，也可以为呋喃二烯的药物制剂及衍生物产品的临床推广和应用打下坚实的基础。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种高纯度呋喃二烯晶体及其制备方法，该方法制备得到的呋喃二烯具有单一的晶体形态，且稳定性高。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种高纯度呋喃二烯晶体，其结构式如化学式I所示，使用Cu-Ka辐射，所述晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在13.580±0.2°，14.058±0.2°， 15.221±0.2°，17.086±0.2°，19.046±0.2°，19.642±0.2°，21.081±0.2°， 22.057±0.2°，24.287±0.2°，24.641±0.2°，26.426±0.2°，27.516±0.2°， 28.220±0.2°，30.078±0.2°，30.459±0.2°处有特征峰
本发明所述呋喃二烯晶体的同步热分析实验具有以下特征：DSC 图谱显示有两次明显吸热过程，第一次起始点67.0±1℃，终止点78.8 ±1℃，第二次起始点175.9±1℃，终止点223.4±1℃；TG图谱显示有一次失重过程，失重点184.7±1℃，失重量98.68％；所述同步热分析实验的测试条件为：25～300℃，升温速率10℃/min。
本发明提供了上述呋喃二烯晶体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将呋喃二烯粗品加入到醇类溶剂中，搅拌条件下升温溶解，得到呋喃二烯溶解液；
(2)将步骤(1)得到的呋喃二烯溶解液降温至0～20℃，搅拌析晶5～8小时，析出固体物；
(3)将步骤(2)析出的固体物进行抽滤，得到抽滤后的固体物；
(4)将步骤(3)抽滤后的固体物减压干燥，得高纯度呋喃二烯晶体。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，所述醇类溶剂为低级醇。
优选地，所述低级醇为异丙醇、丁醇、丙醇、乙醇、甲醇中的至少一种。
更优选地，所述低级醇为乙醇。采用乙醇作为溶剂对呋喃二烯粗品进行重结晶，得到的呋喃二烯纯度更高，而且具有单一的晶体形态，产品稳定性高。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，升温至60～80℃溶解。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，溶剂与呋喃二烯粗品的体积重量比为(10～20)：1。
优选地，溶剂与呋喃二烯粗品的体积重量比为(10～15)：1。溶剂与呋喃二烯粗品的体积重量比越小，重结晶析出的固体物的质量越多。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中，降温至5～20℃，搅拌析晶5～8小时。
优选地，所述步骤(2)中，降温至5～10℃。温度越低，越有利于晶体析出。
作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述步骤(4)中，减压干燥的温度为30～50℃，压力为-0.095～-0.1Mpa。
优选地，减压干燥的温度为30～40℃。减压干燥的温度越低，干燥后得到的晶体稳定性越高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：与柱层析分离得到的呋喃二烯和采用石油醚重结晶得到的呋喃二烯相比，采用本发明的方法制备得到的呋喃二烯纯度更高，而且具有单一的晶体形态，产品稳定性高。
附图说明
图1为实施例1制备得到的呋喃二烯的HPLC谱图。
图2为实施例1制备得到的呋喃二烯的1H-NMR谱图。
图3为实施例1制备得到的呋喃二烯的13C-NMR谱图。
图4为实施例1制备得到的呋喃二烯的X射线粉末衍射谱图。
图5为实施例1制备得到的呋喃二烯的同步热分析(TG-DSC)谱图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
将呋喃二烯粗品20g加入250mL三口烧瓶中，加入无水乙醇 200mL，升温到75℃搅拌溶解。将得到的呋喃二烯溶液降温到5℃，控制温度5～10℃搅拌析晶8小时。抽滤，减压干燥的温度为30～50℃，压力为-0.095～-0.1Mpa，真空干燥后得白色晶体16.10g，HPLC纯度99.70％。本实施例制备得到的呋喃二烯的HPLC谱图如图1所示，1H-NMR谱图如图2所示，13C-NMR谱图如图3所示，X射线粉末衍射谱图如图4所示，同步热分析(TG-DSC)谱图如图5所示。
由图4可知，使用Cu-Ka辐射，呋喃二烯晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在13.580±0.2°，14.058±0.2°，15.221±0.2°， 17.086±0.2°，19.046±0.2°，19.642±0.2°，21.081±0.2°，22.057±0.2°， 24.287±0.2°，24.641±0.2°，26.426±0.2°，27.516±0.2°，28.220±0.2°， 30.078±0.2°，30.459±0.2°处有特征峰。由图5可知，DSC图谱显示有两次明显吸热过程，第一次起始点67.0±1℃，终止点78.8±1℃，第二次起始点175.9±1℃，终止点223.4±1℃；TG图谱显示有一次失重过程，失重点184.7±1℃，失重量98.68％；所述同步热分析实验的测试条件为：25～300℃，升温速率10℃/min。
m.p.72～74℃；1H-NMR(CDCl3)：δ1.27(s，3H)，δ1.60(s， 3H)，δ2.26～2.07(m，4H)，δ3.09～3.08(d，2H)，δ3.43～3.56 (d，2H)，δ4.75～4.73(t，1H)，δ4.96～4.93(dd，1H)，δ7.07 (s，1H)。13C-NMR(CDCl3)：δ149.67(C15)，δ135.94(C1)，δ 134.32(C12)，δ128.98～128.80(C7)，δ127.55(C11)，δ121.85 (C6)，δ118.84(C2)，δ77.23～76.80(C4)，δ40.89(C14)，δ39.45 (C9)，δ26.81(C10)，δ24.33(C5)，δ16.45(C8)，δ16.20(C13)，δ8.90(C3)。
实施例2
将呋喃二烯粗品20g加入250mL三口烧瓶中，加入异丙醇400mL，升温到60℃搅拌溶解。将得到的呋喃二烯溶液降温到0℃，控制温度 0～5℃搅拌析晶5小时。抽滤，减压干燥的温度为30～50℃，压力为 -0.095～-0.1Mpa，真空干燥后得白色晶体15.60g，HPLC纯度99.42％。本实施例制备得到的呋喃二烯的谱图与实施例1相同。
实施例3
将呋喃二烯粗品20g加入250mL三口烧瓶中，加入丁醇300mL，升温到80℃搅拌溶解。将得到的呋喃二烯溶液降温到20℃，控制温度15～20℃搅拌析晶6小时。抽滤，减压干燥的温度为30～50℃，压力为-0.095～-0.1Mpa，真空干燥后得白色晶体15.23g，HPLC纯度99.35％。本实施例制备得到的呋喃二烯的谱图与实施例1相同。
实施例4
将呋喃二烯粗品20g加入250mL三口烧瓶中，加入异丙醇200mL，升温到75℃搅拌溶解。将得到的呋喃二烯溶液降温到5℃，控制温度 5～10℃搅拌析晶8小时。抽滤，减压干燥的温度为30～50℃，压力为 -0.095～-0.1Mpa，真空干燥后得白色晶体15.31g，HPLC纯度99.24％。本实施例制备得到的呋喃二烯的谱图与实施例1相同。
对比例1
将呋喃二烯粗品5g柱层析分离纯化(层析柱填料为200～300目硅胶，乙酸乙酯与石油醚体系展开剂，干法上样)，收集呋喃二烯流出时段的展开剂。将收集的单一成分呋喃二烯样品减压浓缩得粉状物 2.22g，HPLC纯度97.31％。
对比例2
将呋喃二烯粗品20g加入250mL三口烧瓶中，加入石油醚200mL，升温到75℃搅拌溶解。将得到的呋喃二烯溶液降温到5℃，控制温度 5～10℃搅拌析晶8小时。抽滤，减压干燥的温度为30～50℃，压力为 -0.095～-0.1Mpa，真空干燥后得白色晶体8.01g，HPLC纯度97.45％。
效果例1
将实施例1、对比例1～2制备得到的呋喃二烯进行稳定性测试，通过HPLC检测新增杂质，X射线粉末衍射与DSC确定晶型变化。测试结果如表1所示。
表1
由表1可知，在稳定性放样期间，采用本发明的方法制备的呋喃二烯晶体稳定型好，未出现新增杂质。而采用柱层析分离得到的呋喃二烯晶体和采用石油醚重结晶得到的呋喃二烯晶体均为无定型粉末，且纯度较低，稳定性不高。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种高纯度呋喃二烯晶体，其结构式如化学式I所示，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，所述晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在13.580±0.2°，14.058±0.2°，15.221±0.2°，17.086±0.2°，19.046±0.2°，19.642±0.2°，21.081±0.2°，22.057±0.2°，24.287±0.2°，24.641±0.2°，26.426±0.2°，27.516±0.2°，28.220±0.2°，30.078±0.2°，30.459±0.2°处有特征峰
2.如权利要求1所述的呋喃二烯晶体，其特征在于，所述晶体的同步热分析实验具有以下特征：DSC图谱显示有两次明显吸热过程，第一次起始点67.0±1℃，终止点78.8±1℃，第二次起始点175.9±1℃，终止点223.4±1℃；TG图谱显示有一次失重过程，失重点184.7±1℃，失重量98.68％；所述同步热分析实验的测试条件为：25～300℃，升温速率10℃/min。
3.如权利要求1～2任一项所述的呋喃二烯晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将呋喃二烯粗品加入到醇类溶剂中，搅拌条件下升温溶解，得到呋喃二烯溶解液；所述醇类溶剂为低级醇；所述低级醇为异丙醇、丁醇、丙醇、乙醇、甲醇中的至少一种；
(2)将步骤(1)得到的呋喃二烯溶解液降温至0～20℃，搅拌析晶5～8小时，析出固体物；
(3)将步骤(2)析出的固体物进行抽滤，得到抽滤后的固体物；
(4)将步骤(3)抽滤后的固体物减压干燥，得高纯度呋喃二烯晶体。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述低级醇为乙醇。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，升温至60～80℃溶解。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂与呋喃二烯粗品的体积重量比为(10～20)：1。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，降温至5～20℃，搅拌析晶5～8小时。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，减压干燥的温度为30～50℃，压力为-0.095～-0.1Mpa。
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| 蓬莪术环二烯的晶体结构研究;张慧;烟台大学学报（自然科学与工程版）;第23卷(第1期);第38-41页 * |
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