CN113347964A

CN113347964A - 具有改善的稳定性的包糖衣的固体形式

Info

Publication number: CN113347964A
Application number: CN201980085801.3A
Authority: CN
Inventors: P·勒费夫尔; G·勒比昂; S·克罗凯
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-09-03
Also published as: EP3897588A1; WO2020128290A1; FR3089756B1; JP2022514229A; CA3122608A1; US20220008344A1; FR3089756A1

Abstract

本发明涉及具有改善的稳定性、特别是优异的耐湿性的新型包糖衣的固体形式，并且涉及特别可用于制备所述新型包糖衣的固体形式的包糖衣方法。

Description

具有改善的稳定性的包糖衣的固体形式

本发明的目的是具有改善的稳定性、特别是更高的耐湿性的新型包糖衣的固体形式，以及特别可用于制备所述新型包糖衣的固体形式的包糖衣方法。

技术领域

当固体形式诸如粉剂和片剂由具有吸湿趋势的物质构成时，它们被称为吸湿的。该湿度影响产品的重量、产品的密实度和产品的质量。通过保护这些对湿度敏感的成分，避免了由环境中的过高相对湿度水平引起的不必要损失。

为此，可以作用于若干层面：生产、运输和储存区域中的湿度控制、特定包装、药物形式的修改。

就药物形式而言，常规保护技术由将由吸湿物质构成的这些固体芯包覆或包括在保护性包层内组成，例如使用包封技术(在硬胶囊或软胶囊中)、覆膜技术或包糖衣技术。

包糖衣是尤其用于糖果或制药的操作，其由在固体或粉末产品的表面上形成或多或少硬的或软的结晶包衣组成。对固体形式(芯)的包覆在槽中进行，该槽围绕其轴旋转并被称为涂布机，在该槽内存在形成移动料团的多个芯，未来包层(“糖衣液体或糖浆”)的组成材料以液态分布在该槽的表面上。通过施加该液体并蒸发由其提供的水来获得硬质而且结晶的包衣。

在覆膜技术中，不是施加可结晶材料的组合物，而是施加基于具有成膜特性的聚合物的组合物。该组合物形成可充当防潮层的薄膜。选择用于该目的的聚合物为合成聚合物，诸如聚乙烯醇(PVA)及其衍生物。该方法比包糖衣更快，但不提供糖衣片剂的特征性外观和质地。

糖衣糖浆主要由一种或甚至若干种可结晶材料构成，并且还常规地包含粘结剂，诸如***树胶或明胶、着色剂、遮光剂诸如TiO₂、矿物质填料诸如滑石、二氧化硅、碳酸钙、强力甜味剂、调味剂、维生素和活性成分。

作为可结晶材料，甘露糖醇由于其低吸湿性而可作为形成防潮层的理想候选物。此外，甘露糖醇对于活性成分具有低反应性，这使其成为药物中的首选赋形剂。

然而，甘露糖醇包衣面临技术困难，这导致该物质目前不用于包糖衣。尽管是可结晶的，但甘露糖醇在水中具有低溶解度。然而，在包糖衣方法中，喷涂的糖浆必须具有高含量的可结晶材料才能够形成糖衣层。对于常规的麦芽糖醇或蔗糖包衣，需要至少70％的干材料。这样的干材料即使在高温下也不能通过甘露糖醇获得。

有趣的是，还已经公开了表现出一定稳定性的甘露糖醇包衣组合物和合成来源的成膜性聚合物(聚乙烯醇(PVA)及其衍生物)(美国专利8,846,089(WAKUNAGAPHARMACEUTICALS))。然而，由此包覆的固体形式的稳定性仍需要改善。

因此，仍然需要提供用于包覆固体形式的方法，使得可以获得改善的稳定性。

发明主题

因此，本发明的目的是提供有包衣的固体形式，该固体形式具有良好的稳定性，尤其是良好的耐湿性，并且与现有技术的固体形式一样有效，或甚至更好。

本发明的另一个优选目的是提供包衣不需要使用合成来源的材料诸如PVA的固体形式。

背景技术

申请人已成功地制备利用基于甘露糖醇的组合物包覆的固体形式，该组合物具有非常好的耐湿性。这些包衣组合物不需要使用合成来源的成膜性聚合物诸如PVA，并且还表现出改善的稳定性。

该包衣的特征在于其使用甘露糖醇和脂肪酸(特别是硬脂酸)的组合。

申请人已通过开发用于为固体形式包糖衣的方法来实现这一点，该方法的特征在于其包括：

-将糖衣液体喷涂到移动的芯的基座上的步骤(a)，所述芯被放置在配备有打孔的转筒的腔室中，并且所述喷涂使用至少一个压缩空气喷嘴来执行；

-与步骤(a)同时进行的干燥所述喷涂的糖衣液体的至少一个步骤(b)；

-收集所得的包糖衣的固体形式的步骤(c)；

所述糖衣液体包含甘露糖醇和脂肪酸。

所得包衣提供优异的防潮层。如以下实施例所示，该防潮效果比使用甘露糖醇和PVA的包衣组合物获得的防潮效果好得多，该包衣组合物如前述美国专利8,846,089(WAKUNAGA PHARMACEUTICALS)中所用。

如从下面的实施例并且具体地从在包衣片剂的横截面上拍摄的照片可见，根据前述美国专利8,846,089获得的包衣层的结构似乎不同于利用本发明的技术获得的结构。不受任何理论的束缚，申请人认为该结构差异可解释该性能差异。

有利的是，本发明的包衣组合物不一定需要使用二氧化钛。实际上，由此有包衣的固体形式，尤其是白色的那些，不会随着时间推移而变黄。

本发明的方法适用于各种固体形式(片剂、口香糖等)，并为制造商提供多种可能性，特别是能够制备包含对湿度敏感的物质的包糖衣的固体形式的方法。

在本发明的方法中，干燥和喷涂同时进行。令人惊讶的是，尽管芯被连续加湿，但它们不会溶蚀。

这是特别令人惊讶的，因为迄今为止在糖衣中已接受的是，在该方法期间喷涂必须停止少量时间。否则，芯被连续加湿，使得用于包衣的物质不能结晶，固体形式溶蚀并降解，并且芯彼此粘附(粘着现象)。然而，本发明的方法未观察到这种现象，即使在非常吸湿(也就是说吸引和保持大量的水)的芯上也是如此。

因此，并且与常规的糖衣不同，本发明的方法不需要糖衣液体具有高的干材料含量(对于常规的麦芽糖醇包衣而言为至少70％)。这也基于与前述段落中所提及的那些原因(芯的显著增湿)相同的原因而有违本领域的常识。

能够使用低干材料含量的事实具有若干优点。首先，这使得可以在低温下使用包衣液体，并因此有可能将热不稳定性成分引入这些液体中或引入要包糖衣的芯组合物中。实际上，如果常规对包糖衣使用高温，则允许糖衣溶液在溶液中具有高含量的可结晶材料。由于该高干材料在本发明的方法中不是必需的，因此可降低糖衣液体的温度。

其次，这也使得可以利用在水中具有低溶解度的可结晶材料来进行包糖衣操作，这恰好符合甘露糖醇的情况。

此外，申请人开发的方法比常规的包糖衣方法更具灵活性，并且在其实施方面可特别简单。

最后，本发明的方法不一定需要在其执行期间对其参数(干燥温度、糖衣液体的配制等)进行较大修改，并且可在相对简单而且节省空间的设备中实施。

最后，就本发明的方法而言，可提及以申请人名义的法国专利申请1755557。该尚未公布的专利申请公开了类似于本发明的方法，并且有利地使得可以利用甘露糖醇为固体形式包糖衣。然而，该专利申请未提及脂肪酸的使用。

发明内容

本发明的第一目的是固体包糖衣形式，其特征在于其包括至少一个包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层。

本发明的目的还在于固体形式的包糖衣方法(尤其可用于制备本发明的包糖衣的固体形式)，其特征在于其包括：

-收集由此获得的包糖衣的固体形式的步骤(c)；

所述糖衣液体包含甘露糖醇和脂肪酸。

本发明的目的还在于使用甘露糖醇和脂肪酸的组合来包覆固体形式，尤其是在根据本发明的包糖衣方法中，以便改善所述固体形式的稳定性。

附图说明

图1

[图1]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x135；糖衣液体Man_1

[图2]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x135。糖衣液体Man_pva_1

[图3]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x135。糖衣液体Man_st.ac

图2

[图4]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x1080。糖衣液体Man_1

[图5]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x1080。糖衣液体Man_pva_1

[图6]：糖衣层的断裂-扫描电子显微镜x1080。糖衣液体Man_st.ac_1

图7

[图7]：具有不同糖衣液体的包衣片剂在30℃和75℃的气氛中、在5％糖衣下随时间推移的吸水率。

图8

[图8]：具有不同糖衣液体的包衣片剂在30℃和75℃的气氛中、在10％糖衣下随时间推移的吸水率。

图9

[图9]：具有不同糖衣液体的包衣片剂在30℃和75℃的气氛中、在20％糖衣下随时间推移的吸水率。

具体实施方式

因此，本发明的目的是包括至少一个糖衣层的包糖衣的固体形式，该糖衣层包含甘露糖醇和脂肪酸。

在糖衣中，术语“固体形式”通常应理解为意指包糖衣的物质(“包糖衣的固体形式”)或能够经历包糖衣操作的任何固体存在(“芯”)。典型的示例为片剂、硬胶囊、软胶囊、丸粒、微球、颗粒、种子、曲奇饼、早餐谷类食物、糖果诸如口香糖、熬制糖果、咀嚼型糖果、软糖、巧克力、水果和蔬菜，或粉末和/或晶体形式的产品。这些固体形式可例如旨在用于食品、医药、兽医或化妆品用途。它们可旨在用于人、成人或儿童，或用于动物。它们也可以是旨在用于化学或农用化学品用途的产品，但是优选旨在于本发明上下文中摄取的固体形式。优选地，这些固体形式选自片剂。

优选地，根据本发明的糖衣层包含至少40.0％的甘露糖醇，优选地至少50.0％，优选地至少60.0％，优选地至少65.0％，优选地至少70.0％，优选地至少75.0％，优选地至少80.0％，优选地至少81.0％，优选地至少82.0％；这些百分比表达为甘露糖醇相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

本发明的脂肪酸可为或可不为不加区分的盐的形式。优选地，根据本发明的糖衣层的脂肪酸选自饱和脂肪酸。优选地，本发明的脂肪酸选自具有5至25个碳原子，优选地10至20个碳原子，优选地12至24个碳原子，优选地14至22个碳原子，优选地16至20个碳原子，例如16至18个碳原子的脂肪酸。优选地，本发明的脂肪酸包括棕榈酸和/或硬脂酸。还优选地，可用于本发明的脂肪酸包括含量相对于脂肪酸的总干重而言优选地为按干重计至少50％的硬脂酸。优选地，该含量为至少70％，优选地至少90％。还优选地，硬脂酸是糖衣液体中唯一的脂肪酸。

优选地，根据本发明的糖衣层包含1.0％至60.0％的脂肪酸，优选地1.0％至40.0％，优选地2.0％至30.0％、优选地5.0％至30.0％，优选地10.0％至20.0％，优选地12.0％至18.0％，优选地14.0％至16.0％，例如15％；这些百分比表达为脂肪酸相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

优选地，根据本发明的糖衣层包含1.0％至60.0％的硬脂酸，优选地1.0％至40.0％，优选地2.0％至30.0％、优选地5.0％至30.0％，优选地10.0％至20.0％，优选地12.0％至18.0％，优选地14.0％至16.0％，例如15％；这些百分比表达为硬脂酸相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

优选地，本发明的目的是包括至少一个糖衣层的包糖衣的固体形式，该糖衣层包含：

-按干重计40.0％至99.0％的甘露糖醇；

-按干重计1.0％至60.0％的脂肪酸，这些百分比表达为相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

优选地，根据本发明的糖衣层的甘露糖醇/脂肪酸干重比小于或等于99，优选地小于或等于80，优选地小于或等于50，优选地小于或等于40，优选地小于或等于30，优选地小于或等于20，优选地小于或等于15，优选地小于15，优选地小于或等于10。该比率优选地至少等于1，优选地至少等于2，优选地至少等于3，优选地至少等于4，例如选自4至7或5至7的范围。

优选地，当使用硬脂酸时，根据本发明的糖衣层的甘露糖醇/硬脂酸干重比小于或等于99，优选地小于或等于80，优选地小于或等于50，优选地小于或等于40，优选地小于或等于30，优选地小于或等于20，优选地小于或等于15，优选地小于15，优选地小于或等于10。该比率优选地至少等于1，优选地至少等于2，优选地至少等于3，优选地至少等于4，例如选自4至7或5至7的范围。

优选地，本发明的包糖衣的固体形式具有大于1％的糖衣百分比。该糖衣百分比(糖衣％)，也称为“质量增加”，通常如下测定：

优选地，该糖衣百分比大于3％，优选地大于或等于4％，优选地大于或等于5％。优选地，糖衣百分比小于60％，优选地小于55％，优选地小于50％，优选地小于45％，优选地小于40％，优选地小于35％，优选地小于30％，更优选地小于25％。该质量增加例如选择在3％至30％的范围内，或在3％至25％的范围内，或在5％至20％的范围内。

根据本发明的糖衣层可包含除甘露糖醇和脂肪酸之外的物质，只要该物质不违反本发明所寻求的特性，具体地讲与获得的包糖衣的固体形式的稳定性有关。此类其他化合物为例如：

-粘结剂，诸如***树胶、聚乙烯醇(PVA)、淀粉衍生物诸如水解羟丙基化淀粉；

-除甘露糖醇之外的可结晶材料；

-着色物质，例如颜料、遮光剂(诸如例如二氧化钛或碳酸钙)；

-调味剂、甜味剂；

-所关注的活性剂，例如药剂、营养剂、营养增补剂或植物检疫剂。

因此，优选地，本发明的目的是包括至少一个糖衣层的包糖衣的固体形式，该糖衣层由以下物质组成：

-按干重计40.0％至99.0％的甘露糖醇；

-按干重计1.0％至60.0％的脂肪酸；

-按干重计0.0％至49.0％的其他成分，具体地讲如上文所定义；这些百分比的总和等于100.0％。

然而，优选地在本发明中，当使用粘结剂时，甘露糖醇/粘结剂干重比优选地大于1，优选地大于2，优选地大于3，优选地大于5，优选地大于10，优选地大于15，优选地大于20，优选地大于30，优选地大于40，优选地大于50，优选地大于80，优选地大于99。还优选地，可用于本发明的糖衣液体不含粘结剂，至少不含合成来源的粘结剂，特别是PVA。

除甘露糖醇之外的可结晶材料常规地选自糖和多元醇，常规地选自单体和二聚体，优选地选自木糖醇、蔗糖、赤藓醇、右旋糖、异麦芽、麦芽糖醇或任选地它们的组合。然而，优选地，根据本发明的糖衣层包含小于20.0％、优选地小于10.0％、更优选地小于5.0％、更优选地小于1.0％的木糖醇和/或蔗糖、和/或赤藓醇、和/或异麦芽、和/或麦芽糖醇、和/或糖、和/或除甘露糖醇之外的多元醇；这些百分比表示为所述物质相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

常规地，包糖衣技术中的术语“可结晶材料”应理解为意指能够通过蒸发溶解有可结晶材料的溶剂而结晶的物质。正是这些可结晶材料形成作为包糖衣的目标的结晶包衣。

一般来讲，根据本发明的糖衣层包含的颜料和/或着色剂的量小于5.0％，优选地小于4.0％，优选地小于3.0％，优选地小于2.0％，优选地小于1.0％；这些百分比表达为颜料和/或着色剂相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

一般来讲，根据本发明的糖衣层包含的遮光剂尤其是二氧化钛的量小于20.0％，优选地小于18.0％，优选地小于15.0％，优选地小于10.0％，优选地小于5.0％，优选地小于4.0％，优选地小于3.0％，优选地小于2.0％，优选地小于1.0％；这些百分比表达为遮光剂相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。在一个有利的实施方案中，本发明的包糖衣的固体形式的糖衣层不含二氧化钛，或更一般地不含遮光剂。在糖衣层不含遮光剂或二氧化钛的情况下，本发明的包糖衣的固体形式优选地为白色。

本发明的另一个目的是包糖衣方法，尤其可用于制备根据本发明的包糖衣的固体形式的方法，该方法包括：

-收集所得的包糖衣的固体形式的步骤(c)；

所述糖衣液体包含甘露糖醇和脂肪酸。

用于实现本发明的方法的设备通常包括用于储存糖衣液体的单元，该单元包括用于将糖衣液体输送到用于喷涂糖衣液体的装置的至少一个出口。糖衣液体经由喷涂装置施加到容纳在腔室中的芯的基座，所述腔室设置有用于移动所述芯的基座的转筒。更确切地说，该转筒是打孔的转筒，并且所选择的喷涂装置包括至少一个压缩空气喷嘴。该设备还包括在用于干燥糖衣液体的转筒腔室处的空气入口。具体地讲，干燥空气经由转筒的穿孔通过芯的基座排出，具体地讲，通过从腔室抽吸空气来排出。

可用于本发明的设备的元件是可商购获得的，并且它们的布置不代表本领域技术人员的特殊困难。

可用于本发明的糖衣液体包含甘露糖醇和脂肪酸。优选地，对于本发明的包糖衣的固体形式，本发明的糖衣液体具有其组成如上所公开的干材料。

通常，特别是当糖衣液体为含水液体时，本发明的糖衣液体具有小于85％的可结晶材料特别是甘露糖醇浓度，该百分比对应于糖衣液体的可结晶材料相对于所述糖衣液体的总重量而言的干重。优选地，该浓度小于或等于70％，优选地小于或等于60％，优选地小于60％，甚至小于或等于55％，甚至小于或等于50％，甚至小于或等于45％，甚至小于或等于40％，甚至小于或等于35％，甚至小于或等于30％，甚至小于或等于25％，甚至等于20％。该浓度通常大于10％，或甚至至少等于15％。该浓度选自例如16％至18％的范围。

优选地，本发明的糖衣液体具有按重量计小于85％、优选地小于80％、优选地小于75％、优选地小于或等于70％、优选地小于或等于60％、优选地小于60％、甚至小于或等于55％、甚至小于或等于50％的干材料含量。该干材料通常大于10％，优选地至少等于15％，更优选地至少等于18％。该干材料例如选自15％至50％，优选地18％至40％，优选地18％至35％的范围。从下面的示例可以看出，该干材料可以充分地小于35％，甚至小于或等于30％，甚至小于或等于25％，例如在18％至22％的范围内。

根据本发明使用的糖衣液体通常是极性的，并且优选地包含水作为主要溶剂，最优选作为唯一溶剂。

在一个有利的实施方案中，出于简化的原因并且由于这是可能的，根据本发明的包糖衣方法实施单一糖衣液体，也就是说，糖衣液体在包糖衣的整个持续时间内具有恒定的配方。

通常选择糖衣液体的温度，使得可结晶材料特别是甘露糖醇充分地溶解于待喷涂的所述糖衣液体中。因此，该温度也随液体中存在的可结晶材料的量而变。在本发明的方法中，该温度通常选择在20℃至90℃的范围内。优选地，该温度小于85℃，优选地小于80℃，优选地小于75℃，优选地小于70℃，甚至小于65℃，甚至小于60℃，甚至小于55℃，甚至小于50℃，甚至小于45℃，甚至小于40℃，甚至小于35℃，甚至小于30℃。该温度为通常至少15℃，甚至至少20℃。该温度对应于例如室温，通常在20℃至25℃的范围内。

在一个有利的实施方案中，糖衣液体储存在单个夹套储存单元中，并且/或者可用于本发明方法的设备不具有用于加热糖衣液体的装置。实际上，由于本发明的方法不一定需要使用高温糖衣液体，因此这些装置在本发明的方法中不是必需的。

为了喷涂糖衣液体，通常根据制造商的建议，基于包糖衣腔室的尺寸来选择所用的压缩空气喷嘴的数量。该喷嘴数量通常为每40cm糖衣腔室直径横截面1至2个喷嘴。喷嘴数量在例如1至10、例如1至6的范围内。

优选地，对于喷涂，本发明的方法仅使用压缩空气喷嘴。

优选地，根据本发明使用的喷嘴具有孔，该孔具有选自0.1mm至2.8mm，优选地0.1mm至2.5mm，优选地0.1mm至2.2mm，例如0.3mm至2.0mm，或0.5mm至1.8mm，或0.5mm至1.5mm，或0.5mm至1.2mm，或0.5mm至1.0mm范围内的直径。

优选地，喷雾流速选自0.5g/min/kg至20.0g/min/kg的芯，优选地1.0g/min/kg至20.0g/min/kg的芯，优选地2.0g/min/kg至20.0g/min/kg的芯，例如2.0g/min/kg至15.0g/min/kg的芯，或甚至2.0g/min/kg至10.0g/min/kg的芯的范围。

在一个有利的实施方案中，选择用于喷涂的流速在该包糖衣方法期间增大。具体地讲，本发明人已发现，对于某些可结晶材料，在包糖衣开始时使用低流速使得可以促进在芯的表面上发生的第一结晶相。然后可增大流速以加速包糖衣。

对于喷涂，基于流速和喷嘴的孔并且根据制造商的建议来调节雾化压力和坍塌压力。该流速和该喷嘴孔通常取决于所用设备的尺寸。这些雾化压力和坍塌压力通常选择在0.5巴至4.0巴的范围内，优选地在0.5巴至3.5巴的范围内，例如对于雾化压力，选择在0.7巴至2.5巴的范围内，并且/或者对于坍塌压力，选择在0.7巴至3.5巴的范围内。

在本发明中，将糖衣液体喷涂到使用转筒移动的芯的基座上。

这些芯的性质优选地如上文针对固体形式所定义；它们为例如片剂或口香糖。这些芯可为完全裸露的，或可包覆有一个或多个层，例如粘胶层、覆膜层或甚至糖衣层，所述层优选地在与用于本发明的包糖衣方法的设备相同的设备中获得。

为了将芯的基座设置为处于运动中，基于腔室的尺寸和待包糖衣的芯的尺寸来选择转筒的旋转速度。该转速通常选择在3rpm至30rpm的范围内，例如在10rpm至20rpm的范围内。

在一个有利的实施方案中，具体地讲由于简化和/或空间的原因，并且由于本发明的方法允许，芯的基座的移动不包括所述芯沿纵向轴线的输送。具体地讲，这意味着被包糖衣的芯不是从一个腔室输送到另一个腔室，也就是说，它们在单个腔室中被包糖衣，和/或芯的基座在芯被输送所沿的纵向腔室中不被包糖衣。

对于干燥，选择用于干燥空气的温度优选地小于100℃，优选地小于或等于80℃，优选地小于或等于75℃，优选地小于或等于70℃，甚至小于或等于65℃，甚至小于或等于60℃，甚至小于或等于55℃，甚至小于或等于50℃，甚至小于或等于45℃，甚至小于或等于40℃，甚至小于或等于35℃，甚至小于或等于30℃，甚至小于或等于25℃。该干燥温度通常为至少15℃，优选地至少20℃。

对于干燥，流速可选择在50至8,000m³/h的范围内，例如在100至7,000m³/h的范围内，例如100至1,000m³/h。

干燥空气的出口有利地通过经过穿孔的转筒的穿孔抽吸空气来实现。

优选地，可用于本发明的转筒的穿孔壁区域优选地占转筒的所述壁的表面的至少50％，优选地至少60％，优选地至少70％，优选地至少80％，优选地至少90％。最优选地，转筒的壁在其整个表面上穿孔。

优选地，被包糖衣的芯的基座的温度为至多70℃，优选地至多60℃，优选地至多55℃，优选地至多50℃，优选地至多45℃，优选地至多40℃。被包糖衣的芯的基座的该温度通常为至少10℃，甚至至少15℃，甚至至少20℃，甚至至少25℃。被包糖衣的芯的基座的该温度优选地在30℃至40℃的范围内，优选地在32℃至38℃的范围内，例如约35℃。

优选地，在包糖衣开始之前，即在喷涂开始之前，本发明的方法包括加热待包糖衣的芯基座的步骤。该步骤具体地旨在使芯基座达到对应于被包糖衣的芯的目标温度的目标温度。

本发明的包糖衣方法同时进行喷涂和干燥喷涂液体。

然而，可设想在不存在干燥的情况下引入分配(“暂停时间”)和喷涂步骤，只要这不违反本发明所寻求的特性，具体地讲与所获得的包糖衣的固体形式的质量和/或该方法的可加工性有关。

优选地，该包糖衣方法的喷涂任选地不与干燥同时进行的阶段表示该包糖衣方法时间的少于50％，优选地少于40％，优选地少于30％，优选地少于20％，优选地少于10％，优选地少于5％。最优选地，在不存在干燥的情况下，包糖衣不包括喷涂阶段。

优选地，可能的暂停时间(在两个喷涂阶段之间的时间，在此期间既不存在喷涂也不存在干燥)表示该包糖衣方法时间的少于50％，优选地少于40％，优选地少于30％，优选地少于20％，优选地少于10％，优选地少于5％。最优选地，包糖衣不包括暂停时间。

优选地，每单位时间的糖衣百分比(或“质量增加”)为至少0.05％每分钟，优选地至少0.10％每分钟，优选地至少0.13％每分钟，或甚至至少0.15％每分钟。

本发明的方法还可包括除旨在为固体形式包糖衣的那些步骤之外的其他常见步骤，只要这不违反本发明所寻求的特性，具体地讲与所获得的包糖衣的固体形式的质量和/或该方法的可加工性有关。可提及的其他步骤的示例包括胶粘、平滑、抛光和着色。有利的是，如果执行此类步骤，则它们在与本发明的包糖衣方法中所用的设备相同的设备中执行。应当理解，如果所用的组合物包含的可结晶材料的量使得结晶物质(尤其是糖和/或多元醇)的层有效地形成，则这些步骤中的一些(诸如例如胶粘或着色)有时可与包糖衣步骤同化。

关于这些其他常见步骤，值得注意的是，根据本发明的方法进行的包糖衣已使得可以获得固体形式的良好平滑水平。着色还可直接通过在糖衣液体中添加着色剂来进行。

本发明的方法还可包括涂底漆步骤。该涂底漆步骤由将粉末状组合物一次或若干次施加在待包糖衣的芯基座上组成，或者在包糖衣期间，优选地在包糖衣期间施加。该粉末状组合物通常包含结晶材料。这些结晶材料通常具有与糖衣液体的可结晶材料相同的性质，但也可具有不同的性质。相对于片剂的重量而言，粉末状组合物的施用量通常按重量计小于10％，优选地小于5％。然而，优选地，并且由于这在本发明的方法中不是必需的，因此在片剂中不实施涂底漆步骤。

可用于本发明的设备可包括包糖衣方法中常规使用的其他元件，只要这不违反本发明所寻求的特性，具体地讲与所获得的包糖衣的固体形式的质量和/或该方法的可加工性有关。

在这个方面，有趣的是应注意，背景技术有时提及破块机的使用，其目的是避免包糖衣期间出现粘着。此类破块机在本发明的方法中不是必需的。因此，优选地，并且因为在本发明的方法的上下文中有利地可能，根据本发明使用的转筒的腔室不含破块机。

本发明的目的还在于使用甘露糖醇和脂肪酸的组合来包覆固体形式以便改善所述固体形式的稳定性。

优选地，脂肪酸选自如上文关于本发明的包糖衣的固体形式的包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层所定义的那些。

优选地，所用的所述组合的甘露糖醇/脂肪酸干重比如上文关于本发明的包糖衣的固体形式的包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层所公开的。

改善固体形式的稳定性的用途还可包括使用除可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合之外的物质，只要这不违反本发明所寻求的特性，具体地讲与所述固体形式的稳定性有关；这些其他物质优选地如上文关于本发明的包糖衣的固体形式的包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层所公开的，与它们的性质和用量有关。

优选地，使用甘露糖醇/脂肪酸组合的包衣为糖衣层，优选地如上文关于本发明的包糖衣的固体形式的包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层所公开的。

优选地，甘露糖醇/脂肪酸组合用于包糖衣方法中，优选地用于糖衣液体中，优选地根据如上所公开的本发明的包糖衣方法。

优选地，可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合用于改善固体形式相对于湿度的稳定性。

这种改善固体形式相对于湿度的稳定性的能力可由技术人员通过在确定的储存时间之后，将使用本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合包覆的固体形式与这些相同的无包衣的固体形式的按重量计的吸水率进行比较来容易地确定。对于稳定性测试，可以例如将固体形式置于相对湿度为75％、温度为30℃(t0)的环境中。然后在t0+5h时，和/或在t0+1天时，和/或在t0+3天时，和/或在t0+7天时，和/或在t0+9天时，和/或在t0+15天时，测定随时间推移按重量计的吸水率。例如，可以根据以下实施例进行测定。

优选地，可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合用于改善固体形式在包括至少60％，优选地至少65％，优选地至少70％，优选地至少75％相对湿度的气氛中的稳定性。

优选地，可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合用于改善固体形式在至少15℃、优选地至少20℃、优选地至少25℃、优选地至少30℃温度的气氛中的稳定性。

优选地，可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合用于降低固体形式与这些相同的无包衣固体形式(对照)相比的吸水率。优选地，在如上给出的相对湿度和/或温度条件下测定吸水率的这种降低。优选地，在如上所列的时间测定吸水率的这种降低。优选地，吸水率的这种降低为至少30％，优选地至少40％，优选地至少50％，优选地至少60％，优选地至少65％，优选地至少70％，优选地至少75％，优选地至少80％，优选地至少85％，优选地至少90％，优选地至少95％，甚至至少96％，甚至至少97％，甚至至少98％，甚至至少99％。

具体地讲，如下计算吸水率的这种降低：

其中：

-WU_C“吸水率，对照”意指利用对照固体形式获得的质量增加；

-WU_T“吸水率，测试”意指用待测试的有包衣的固体形式获得的质量增加。

优选地，可用于本发明的甘露糖醇/脂肪酸组合用于改善包含对湿度敏感的物质的固体形式的稳定性。术语“对湿度敏感的物质”通常应理解为意指所谓的吸湿物质，即具有吸收湿度的趋势的物质，和/或其活性因湿度而受损的物质(例如，其药理活性因水的存在而改变的药物活性成分)。

在本发明中，应当理解，当提及化合物的干物质时，该物质包含可能的杂质，并且确实提及了无水物质的重量。

借助于以下实施例将更好地理解本发明，这些实施例旨在为例示性而且非限制性的。

实施例

1.材料和方法

1.1所用的设备

使用了具有以下特征的设备：

-打孔的转筒：直径30.48cm，体积2L；

-防滑棒x6；

-1个压缩空气雾化喷嘴(Schlick 970/7-1 S75)；孔径0.8mm；

-蠕动泵(Watson Marlow型号323)；3辊头(313DW)；

-管：内径2mm；外径6mm。

1.2糖衣液体

所测试的糖衣液体具有以下配方(％干重)：

[表1]

所有这些糖衣液体在室温(20℃至25℃)下容纳在单夹套储罐中。

应当指出的是，还测试了根据本发明并且不含遮光剂的糖衣液体，但本文未示出结果。有趣的是，由此包糖衣的固体形式，尤其是白色的那些，不会随时间推移而变黄。因此，可分配这些遮光剂。

1.3芯

以下批次的芯用作包糖衣基质：900g山梨醇片剂，380mg(吸湿性)。

1.4包糖衣

已进行了若干测试以便改变包糖衣的固体形式的质量增加。

在开始喷涂之前，加热片剂基座以便达到芯的基座的目标温度(在这种情况下为35℃)(在这种情况下加热大约2分钟)。然后在整个方法中同时进行喷涂和干燥(无暂停时间)。糖衣液体处于室温(20℃-25℃)。在包糖衣结束时，停止喷涂，涡轮减慢，并且将固体形式干燥直到冷却至目标温度(约2分钟)。

该方法在如下条件下实施：操作压力：4巴；雾化压力：1.3巴；射流坍塌压力：1.3巴；差压：-0.25毫巴；转筒旋转速度：18rpm；干燥空气流速：100m³/h；入口空气温度(干燥)：55℃；测量的芯基座温度：35℃(此外，控制该温度以便在必要时调节干燥温度和/或喷雾流速。在这种情况下，不需要这种调节)；喷雾流速和方法时间：

[表2]

	对于5％糖衣	对于10％糖衣	对于20％糖衣
				喷涂的溶液的总体积“X”	250g	500g	1,000g
开始时的喷雾流速，0g至50g喷涂溶液	3.5克/分钟	3.5克/分钟	3.5克/分钟
				50g至Xg的喷雾流速	7.5克/分钟	7.5克/分钟	7.5克/分钟
包糖衣时间	50分钟	85分钟	150分钟

2.结果

2.1有包衣的固体形式的外观

在电子显微镜下观察了利用对照糖衣液体Man_1、Man_pva_1和Man_st.ac_1获得的具有20％糖衣百分比的固体形式。照片在图1至图6中示出。

2.2.稳定性测试

将在第1项中获得的一些片剂置于30℃、75％相对湿度(t0)的气氛中。作为不稳定性的对照，还测试了裸露的(无包衣的)山梨醇片剂。

评估了该片剂在t0+5h、t0+1天、t0+3天、t0+7天、t0+9天、t0+15天的吸水率。图7、图8和图9中分别给出了针对5％、10％和20％糖衣百分比的结果。

根据美国专利8,846,089的教导内容，观察到利用甘露糖醇和PVA包覆的固体形式具有改善的稳定性：与对照相比，有包衣的固体形式随时间推移的吸水率显著降低。

此外，无论用于包衣的组成如何，图1至图7的比较显示，糖衣百分比越高，稳定性越好。

无论质量增加如何(5％至20％)，包含甘露糖醇和脂肪酸(硬脂酸)的本发明的包糖衣的固体形式的稳定性更好。从t0+5h至t0+15天，本发明的包糖衣的固体形式随时间推移的吸水率显著小于利用对照固体形式或用甘露糖醇和PVA包覆的固体形式所观察到的吸水率。

对于最高糖衣百分比(20％，图7)，发明人还根据申请人名义的法国专利申请1755557的主题的方法测试了仅具有甘露糖醇的糖衣(糖衣液体“Man_1”)。该尚未公布的专利申请公开了类似于本发明的方法，不同的是没有提及脂肪酸的使用的事实。

据发现，PVA的添加对稳定性的改善仅具有微小影响，而硬脂酸的添加允许明显可见的吸水率降低。

因此，根据本发明执行的包糖衣使得可以获得对固体形式的优异保护，特别是在吸湿方面。

Claims

1.一种包糖衣的固体形式，其特征在于其包括至少一个包含甘露糖醇和脂肪酸的糖衣层。

2.根据权利要求1所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层包含至少40.0％的甘露糖醇；该百分比表达为甘露糖醇相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

3.根据权利要求2所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层包含至少50.0％的甘露糖醇；该百分比表达为甘露糖醇相对于所述糖衣层的总干重而言的干重。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层包含1.0％至60.0％的脂肪酸；该百分比表达为脂肪酸相对于所述糖衣层的所述总干重而言的干重。

5.根据权利要求4所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层包含1.0％至40.0％的脂肪酸；该百分比表达为脂肪酸相对于所述糖衣层的所述总干重而言的干重。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层的甘露糖醇/脂肪酸干重比小于或等于99。

7.根据权利要求6所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层的甘露糖醇/脂肪酸干重比小于或等于80。

8.根据权利要求7所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层的甘露糖醇/脂肪酸干重比小于或等于50。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层还包含至少一种粘结剂。

10.根据权利要求9所述的包糖衣的固体形式，其特征在于所述糖衣层的甘露糖醇/粘结剂干重比大于1。

11.一种为固体形式包糖衣的方法，其特征在于其包括：

-收集所得的包糖衣的固体形式的步骤(c)；

所述糖衣液体包含甘露糖醇和脂肪酸。

12.根据权利要求11所述的为固体形式包糖衣的方法，其特征在于所述糖衣液体具有小于85％的可结晶材料特别是甘露糖醇浓度，该百分比对应于所述糖衣液体的可结晶材料相对于所述糖衣液体的总重量而言的干重。

13.根据权利要求11或12中任一项所述的包糖衣的方法，其特征在于所述糖衣液体具有按重量计小于85％的干材料含量。

14.甘露糖醇和脂肪酸的组合用于为固体形式包糖衣以改善所述固体形式的稳定性的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其用于改善固体形式对抗湿度的稳定性。