CN113336732B - Abietane型二萜类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类Abietane型二萜类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。首先使用乙醇水溶液提取泽漆，获得粗提物，然后依次通过有机溶剂依次萃取、ODS色谱柱、HPLC色谱多级分离，获得Abietane型二萜类化合物，本发明的Abietane型二萜类化合物的制备方法简单，易操作，便于工业放大生产，本发明所制备的Abietane型二萜类化合物对耐药细胞系A549/Taxol有显著的细胞毒性，有望作为耐药肺癌治疗的潜在药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及泽漆中新的abietane型二萜类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
泽漆又名五朵云、五灯草、五风草等，为大戟科(Euphorbiaceae)大戟属的植物泽漆(Euphorbia helioscopia L.)，全草入药，分布于除新疆、西藏以外的全国各地。泽漆一直作为民间草药，味苦，性微寒，有毒，归肺、小肠、大肠经。根据《本草纲目》记载，其具有利水消肿、消痰退热、散结杀虫等功效。临床用于治疗腹水、水肿、肺结核、痰多咳喘，民间还用于治疗***、食道癌等，并具有一定疗效。然而，对泽漆中的化学成分和药理作用的研究还相对较少，现仍急需进一步研究开发中药泽漆中的功能活性成分以便更好地开发其药用价值。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一系列abietane型二萜类化合物及其制备方法和医药用途。
本发明提供的abietane型二萜类化合物及其盐，所述abietane型二萜类化合物具有如下结构：
其中，R1、R2、R3和R4为氢或羟基。
进一步地，所述的abietane型二萜类化合物包括如下化合物：
本发明另一方面提供所述的abietane型二萜类化合物的制备方法，该方法主要包括如下步骤：
(1)使用乙醇水溶液提取泽漆(Euphorbia helioscopia)的全草，回收提取溶剂，得粗提物；
(2)将步骤(1)所得的粗提物加水溶解，依次使用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，水相和有机相的体积比为1:1～1:10；
(3)将步骤(2)中所得乙酸乙酯萃取物上样到硅胶色谱柱，梯度洗脱，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者石油醚和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者氯仿和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者二氯甲烷和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者氯仿和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者二氯甲烷和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，收集体积比100:4～100:15为的洗脱液；
(4)将步骤(3)中所得洗脱液上样至ODS色谱柱，梯度洗脱，洗脱液为甲醇和水体积比为由30:70梯度增加至90:10的混合溶剂，或乙腈和水体积比由30:70梯度增加至70:30的混合溶剂，收集甲醇-水体积比为60:40～90:10或乙腈-水体积比为50:50～70:30的洗脱液；
(5)将步骤(4)中所得的洗脱液上样到HPLC-UV制备型色谱柱(YMC ODS-A C18)，用甲醇-水的体积比为50:50～90:10的混合溶剂或者乙腈-水的体积比为60:40～90:10的混合溶剂为流动相进行洗脱，得到abietane型二萜类化合物。
进一步地，步骤(1)中所述提取为加热回流提取或加热超声提取1～6次。
进一步地，步骤(1)中所述乙醇水溶剂的体积百分比为50％～99％，泽漆与乙醇水溶液的重量体积比为1:5～1:25g/mL。
进一步地，乙醇水溶液的体积百分比浓度为70～95％，泽漆与乙醇的重量体积比为1:10-1:15g/mL。
进一步地，步骤(2)中所述萃取的条件为水相和有机相的体积比1:1～1:3、萃取3-6次。
进一步地，步骤(3)中所述洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比由100：2梯度升高至100：10的混合溶剂，或者石油醚和丙酮体积比由100：2梯度升高至100：10的混合溶剂，或者氯仿和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者二氯甲烷和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者氯仿和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者二氯甲烷和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，收集体积比为100:4～100:10的洗脱液。
进一步地，步骤(5)中使用甲醇-水的体积比为70:30～80:20的混合溶剂或者乙腈-水的体积比为70:30～80:20的混合溶剂为流动相。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含所述的abietane型二萜类化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料、稀释剂和载体。
本发明进一步提供了所述abietane型二萜类化合物及其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备预防和治疗癌症的药物中的应用。
进一步地，所述的癌细胞为A549/TAXOL人肺癌紫杉醇耐药细胞。
本发明相对于现有技术具有的有益效果如下：
1.本发明以泽漆为原料，首次提取获得abietane型二萜类化合物1-3。
2.本发明的abietane型二萜类化合物的制备方法简单，易操作，设备价格低廉，使用的溶剂环境友好，便于工业放大生产。
3.本发明的abietane型二萜类化合物1-3以体外耐药细胞系A549/Taxol进行了多药耐药活性测试，结果显示abietane型二萜类化合物1-3均能够显著地逆转耐药细胞A549/Taxol的耐药活性，但是不影响A549细胞的存活率，阐明了其在开发和治疗癌症多药耐药药物方面的应用，有望作为耐药A549/Taxol肺癌治疗的潜在药物。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆900g用75％的乙醇加热回流提取3次(每次用量：7.5L，每次提取2h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)将步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，每个溶剂按照水相和有机相的体积比1:1，每个溶剂萃取5次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)将步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以石油醚和乙酸乙酯体积比100:3，100:5，100:10的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的石油醚：乙酸乙酯100:5～100:10流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝70:30，得到二萜类化合物1(tR＝45min)(收率为0.00018％)，2(tR＝65min)(收率为0.00016％)和3(tR＝69min)(收率为0.00015％)。
根据化合物1-3的理化性质和波谱数据鉴定了其结构。
化合物1的结构鉴定数据如下：
黄色油状(CH3OH)。(c 0.1,CH3OH)。HRESI-MS给出准分子离子峰[M+Na]+m/z:333.2060(calcd.333.2060for C20H28NaO4)，可知其分子式为C20H28O4，不饱和度为7，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)中给出一个双键氢信号：δH 6.44(1H,br.s,H-14)，三个连氧次甲基氢信号：δH 3.93(1H,d,J＝3.3Hz,H-2)，3.01(1H,br.s,H-3)和4.92(1H,dd,J＝12.0,4.8Hz,H-12)，高场区给出4个甲基氢信号：δH 1.74(3H,d,J＝1.2Hz,CH 3-17)，0.93(3H,s,CH 3-18)，0.93(3H,s,CH 3-19)，1.06(3H,s,CH 3-20)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)中可见20个碳信号，包含两组双键碳信号：δC 114.1(C-14)、152.1(C-8)和156.4(C-13)、115.2(C-15)；一个酯羰基碳信号：δC 174.3(C-16)，三个连氧碳信号:δC 69.9(C-2)、77.1(C-3)和75.4(C-12)，四个甲基碳信号：δC 8.00(CH3-17)，17.5(CH3-18)，30.0(CH3-19)，18.3(CH3-20)，可知该化合物为abietane类二萜。进一步根据HSQC相关信息将碳氢信号进行归属，并通过HMBC谱确证了结构片段和取代基的连接方式。
在HMBC谱中，δH 1.74(CH 3-17)与δC 156.4(C-13)、174.3(C-16)相关，δH 6.44(H-14)与δC 152.1(C-8)、156.4(C-13)相关提示CH3-17连接在C-15位；δH 1.35(H-1)、2.20(H-9)与δC 18.3(C-20)相关，提示CH3-20连接在C-10位，δH 0.93(CH 3-19)、0.93(CH 3-18)与δC77.1(C-3)、40.2(C-4)、53.4(C-5)相关，及δH 3.93(H-2)与δC 40.2(C-4)远程相关提示羟基取代的位置在2、3位，且CH3-18和CH3-19连接在C-4位。综上，该结构的平面结构基本确定。根据文献报道，天然来源的abietane类二萜中A环和B环为反式骈合，且CH3-20一般为α取向，基于此进一步根据NOESY谱确定其他手性碳的构型。
在NOESY谱中，δH 3.01(H-3)与δH 1.24(H-5)、0.93(CH 3-18)相关提示C-3位为α-OH；δH 3.93(H-2)与δH 1.06(CH 3-20)、0.93(CH 3-19)相关提示C-2位为β-OH；δH 2.20(H-9)与δH1.24(H-5)相关提示C-9位为R构型；经检索为新化合物，命名为2β-hydroxyl-helioscopinolide A。
化合物2的结构鉴定数据如下：
黄色油状(CH3OH)。(c 0.1,CH3OH)。HRESI-MS给出准分子离子峰[M+Na]+m/z:333.2060(calcd.333.2060for C20H28NaO4)，可知其分子式为C20H28O4，不饱和度为7，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)中低场区可见一个双键氢信号：δH 6.42(1H,br.s,H-14)，两个连氧次甲基氢信号：δH 3.49(1H,br.s,H-3)和4.89(1H,dd,J＝12.0,4.8Hz,H-12)，高场区给出3个甲基氢信号：δH 1.74(3H,d,J＝1.2Hz,CH 3-17)，0.55(3H,s,CH 3-18)，0.87(3H,s,CH 3-20)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)中可见两组双键碳信号：δC 113.7(C-14)、152.5(C-8)和δC156.4(C-13)、115.0(C-15)，一个酯羰基碳信号：δC 174.3(C-16),三个连氧碳信号：δC 64.0(C-19)、69.8(C-3)和75.4(C-12)，3个甲基碳信号：δC 8.00(CH3-17)，12.7(CH3-18)，16.8(CH3-20)，可知该化合物为abietane类二萜。
进一步根据HSQC相关信息将碳氢信号归属，并通过HMBC谱确证了结构片段和取代基的连接方式。在HMBC谱中，δH 1.74(CH 3-17)与δC 156.4(C-13)、174.3(C-16)相关，δH6.42(H-14)与δC 152.5(C-8)、156.4(C-13)相关提示CH3-17连接在C-15位；δH 1.57(H-1)、2.22(H-9)与δC 16.8(C-20)相关，提示CH3-20连接在C-10位，δH 3.33(H-19)、0.55(CH 3-18)与δC 69.8(C-3)、42.3(C-4)、45.3(C-5)相关，及δH 3.49(H-3)与δC 42.3(C-4)、45.3(C-5)远程相关提示羟基取代的位置在3位，且CH3-18和羟甲基连接在C-4位，该结构的平面结构基本确定。根据文献报道，天然来源的abietane类二萜中A环和B环为反式骈合，且CH3-20一般为α取向，基于此进一步根据NOESY谱确定其他手性碳的构型。
在NOESY谱中，δH 3.49(H-3)与δH 1.58(H-5)、0.55(CH 3-18)相关提示C-3位为α-OH；δH 0.87(CH 3-20)与δH 4.89(H-12)相关提示C-12位为R构型，δH 0.87(CH 3-20)与δH 3.33(H-19)相关提示C-4位为R构型；经检索为新化合物，命名为19-hydroxylhelioscopinolideA。化合物3的鉴定数据如下：
黄色油状(CH3OH)。(c 0.1,CH3OH),HRESI-MS给出准分子离子峰[M+Na]+m/z:333.2066(calcd.333.2060for C20H28NaO4)，可知其分子式为C20H28O4，不饱和度为7，1H-NMR(600MHz,CD3OD)中低场区可见一个双键氢信号：δH 6.61(1H,br.s,H-14)，两个连氧次甲基氢信号：δH 3.42(1H,m,H-3)和5.05(1H,dd,J＝13.2,6.6Hz,H-12),一组连氧亚甲基：δH 4.32(2H,d,J＝2.1Hz,H-17)，高场区给出3个甲基氢信号：δH 1.00(3H,s,CH 3-18)，0.92(3H,s,CH 3-19)，1.03(3H,s,CH 3-20)；13C-NMR(150MHz,CDCl3)中可见两组双键碳信号：δC 113.7(C-14)，154.7(C-8)和δC 160.1(C-13)，118.5(C-15)，一个酯羰基碳信号：δC174.7(C-16)，三个连氧碳信号：δC 53.4(C-17)，75.0(C-3)和76.4(C-12)，3个甲基碳信号：δC 28.1(CH3-18)，21.4(CH3-19)，15.7(CH3-20)，可知该化合物为abietane类二萜。进一步根据HSQC相关信息将碳氢信号归属，并通过HMBC谱确证了结构片段和取代基的连接方式。
在HMBC谱中，δH 4.32(H-17)与δC 160.1(C-13)、118.5(C-15)、174.7(C-16)相关提示羟甲基连接在C-15位；δH 1.03(H-20)与δC 31.9(C-1)、51.3(C-9)相关，提示CH3-20连接在C-10位，δH 0.92(CH 3-19)、1.00(CH 3-18)与δC 75.0(C-3)、37.4(C-4)、48.2(C-5)相关提示CH3-18和CH3-19连接在C-4位。综上，该结构的平面结构基本确定。根据文献报道，天然来源的abietane类二萜中A环和B环为反式骈合，且CH3-20一般为α取向，基于此进一步根据NOESY谱确定其他手性碳的构型。
在NOESY谱中，δH 3.42(H-3)与δH 1.03(CH 3-20)相关及δH 1.03(CH 3-20)与δH 5.05(H-12)相关，提示C-3位为α-OH，C-12位为R构型；δH 1.72(H-5)与δH 6.61(H-14)相关以及δH6.61(H-14)与δH 4.32(H-17)相关提示双键的构型为8Z和13Z；经检索为新化合物，命名为17-hydroylhelioscopinolide B。
表1.化合物1-3的1H(600MHz)和13C(150MHz)数据(溶剂：DMSO-d6.)
实施例2
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆1000g用80％的乙醇加热回流提取2次(每次用量：9L，每次提取4h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，按照水相和有机相的体积比1:1，每个溶剂萃取3次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以石油醚和丙酮体积比100:2，100:4，100:8，100:10的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的石油醚：丙酮100:4～100:8流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，60:40，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝75:25，得到二萜类化合物1(tR＝35min)(收率为0.00036％)、2(tR＝53min)(收率为0.00033％)和3(tR＝55min)(收率为0.00037％)。
Abietane型二萜类化合物1-3的结构鉴定方法见实施例1。
实施例3
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆500g用85％的乙醇加热回流提取3次(每次用量：5L，每次提取6h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，水相和有机相的体积比1:1，每个溶剂萃取4次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以二氯甲烷和丙酮体积比100:2，100:4，100:6，100:8，100:10的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的二氯甲烷：丙酮100:6～100:10流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，60:40，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝77:23，得到二萜类化合物1(tR＝38min)(收率为0.00035％)、2(tR＝51min)(收率为0.00034％)和3(tR＝52min)(收率为0.00031％)。
Abietane型二萜类化合物1-3的结构鉴定方法见实施例1。
实施例4
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆1200g用80％的乙醇加热回流提取3次(每次用量：5L，每次提取2h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，水相和有机相体积比1:1，每个溶剂萃取3次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以氯仿和丙酮体积比100:2，100:4，100:6，100:8的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的氯仿：丙酮100:6～100:8流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，60:40，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝76:24，得到二萜类化合物1(tR＝40min)(收率为0.00013％)、2(tR＝53min)(收率为0.00012％)和3(tR＝54min)(收率为0.00010％)。
Abietane型二萜类化合物1-3的结构鉴定方法见实施例1。
实施例5
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆1200g用80％的乙醇加热回流提取3次(每次用量：5L，每次提取4h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，水相和有机相的体积比1:1，每个溶剂萃取4次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以石油醚和乙酸乙酯体积比100:2，100:4，100:6，100:8的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的石油醚：乙酸乙酯100:6～100:8流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，60:40，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝80:20，得到二萜类化合物1(tR＝30min)(收率为0.00022％)、2(tR＝41min)(收率为0.00019％)和3(tR＝42min)(收率为0.00018％)。
Abietane型二萜类化合物1-3的结构鉴定方法见实施例1。
实施例6
一类abietane型二萜类化合物的制备方法，主要包括如下步骤：
(1)泽漆1200g用80％的乙醇加热回流提取3次(每次用量：5L，每次提取6h)，减压回收提取液得粗提物；
(2)步骤(1)所得乙醇提取物经水溶解，依次以石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取，水相和有机相的体积比1:1，每个溶剂萃取5次，得到不同极性部位的萃取物；
(3)步骤(2)中乙酸乙酯萃取物，经硅胶柱色谱分离，依次以氯仿和甲醇体积比100:2，100:4，100:6，100:8的混合溶剂洗脱；
(4)上述步骤(3)中所得的氯仿：甲醇100:6～100:8流分经ODS色谱，用体积比30:70，50:50，60:40，70:30，90:10甲醇-水的混合溶剂梯度洗脱；
(5)上述步骤(4)中所得甲醇-水(50:50～90:10)流分经HPLC-UV制备型色谱(YMCODS-A C18)分离制备，210nm检测，流速为4mL/min，流动相为甲醇：水＝73:27，得到二萜类化合物1(tR＝35min)(收率为0.00025％)、2(tR＝61min)(收率为0.00021％)和3(tR＝63min)(收率为0.00019％)。
Abietane型二萜类化合物1-3的结构鉴定方法见实施例1。
实施例7
实施例1-6中制备所得新abietane型二萜类化合物1-3的多药耐药活性研究
本实施例使用A549/TAXOL人肺癌紫杉醇耐药株和A549人肺癌细胞进行细胞毒性实验。
(1)实验原理
MTT法以活细胞代谢物还原剂3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，MTT噻唑蓝为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formazan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。还原生成的formazan结晶可在含50％的N，N-二甲基甲酰胺和20％的十二甲基磺酸钠(pH 4.7)的MTT溶解液中溶解，利用酶标仪测定490nm处的光密度OD值，以反映出活细胞数目。也可以用DMSO来溶解。
(2)实验方法
将对数生长期的细胞用胰酶消化后，使用细胞计数器计数，按3000cells/well接种于96孔板，每孔加100μL细胞悬液，置于孵箱中培养24h，设置温度为37℃，二氧化碳浓度为5％CO2；次日每孔分别加入100μL不同浓度的泽漆提取的化合物1-3。每组设置4个复孔。置于37℃、5％CO2孵箱中培养72h。72h后弃去上清液，然后每孔加入110μL0.5mg/mL的MTT，培养3-5h。弃去上清液，每孔加100μL DMSO充分溶解MTT甲簪沉淀，在492nm波长下用酶标仪测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的细胞为对照组，用下面公式计算抑制率。
细胞抑制率％＝(空白组OD-给药组OD)/空白组OD
(3)实验结果
化合物1-3的细胞毒性实验实验结果见表2
表2.化合物1～3的多药耐药活性
| 化合物 | IC50(μM)(A549/Taxol) | IC50(μM)(A549) |
| 1 | 13.4μM | ＞50 |
| 2 | 11.1μM | ＞50 |
| 3 | 12.1μM | ＞50 |
结果可知，实施例1-6中制备得到的abietane型二萜化合物1-3对多药耐药细胞A549/Taxol均有显著的细胞毒活性，但是对A549细胞的存活率没有影响。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一种Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，主要包括如下步骤：
(1)使用乙醇水溶液提取泽漆，回收提取溶剂，得粗提物；
(2)将步骤(1)所得的粗提物加水溶解，依次使用石油醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，水相和有机相的体积比为1:1～1:10；
(3)将步骤(2)中所得的乙酸乙酯萃取物上样到硅胶色谱柱，梯度洗脱，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者石油醚和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者氯仿和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者二氯甲烷和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者氯仿和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，或者二氯甲烷和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：20的混合溶剂，收集体积比100:4～100:15为的洗脱液；
(4)将步骤(3)中所得洗脱液上样至ODS色谱柱，梯度洗脱，洗脱液为甲醇和水体积比为由30:70梯度增加至90:10的混合溶剂，或乙腈和水体积比由30:70梯度增加至70:30的混合溶剂，收集甲醇-水体积比为60:40～90:10或乙腈-水体积比为50:50～70:30的洗脱液；
(5)将步骤(4)中所得的洗脱液上样到HPLC-UV制备型色谱柱YMC ODS-AC18，用甲醇-水的体积比为50:50～90:10的混合溶剂或者乙腈-水的体积比为60:40～90:10的混合溶剂为流动相进行洗脱，得到Abietane型二萜类化合物；
所述的Abietane型二萜类化合物为如下化合物：
2.根据权利要求1所述的Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述提取为加热回流提取或加热超声提取。
3.根据权利要求1所述的Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述乙醇水溶剂的体积百分比为50％～99％，泽漆与乙醇水溶液的重量体积比为1:5～1:25g/mL。
4.根据权利要求1所述的Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述萃取的条件为水相和有机相的体积比1:1～1:3、萃取3-6次。
5.根据权利要求1所述的Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述洗脱液为石油醚和乙酸乙酯体积比由100：2梯度升高至100：10的混合溶剂，或者石油醚和丙酮体积比由100：2梯度升高至100：10的混合溶剂，或者氯仿和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者二氯甲烷和丙酮体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者氯仿和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂，或者二氯甲烷和甲醇体积比由100：1梯度升高至100：15的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述的Abietane型二萜类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中使用甲醇-水的体积比为70:30～80:20的混合溶剂或者乙腈-水的体积比为70:30～80:20的混合溶剂为流动相。
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