CN113321648B - 一种硫酸阿托品的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硫酸阿托品的制备方法。先制备托品酯，然后制备阿托品，再成盐制得硫酸阿托品，最后经精制得到产品。在制备托品酯的过程中，严格控制反应温度105‑111℃，结晶温度0‑5℃，以提高托品酯的收率。在还原反应制备阿托品的过程中，采用钯炭作为催化剂，并严格控制反应温度10‑15℃，有效地提高其产品质量。通过配制成硫酸乙醇溶液来稀释硫酸，控制其滴加速度，确保硫酸阿托品的质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硫酸阿托品的合成方法。
背景技术
阿托品是一种天然化合物，从植物中提取，有许多药用价值，能够扩大瞳孔，增加心率，减少唾液分泌和其他分泌物。更常见的用法包括麻醉前给药以减少粘液分泌物。在麻醉和手术中，阿托品被用来在某些情况下维持正常心率。
硫酸阿托品，化学名α-羟甲基苯乙酰基托品醇硫酸盐一水合物，是一种抗胆碱药，具有抑制腺体的分泌和扩散瞳孔作用，主要用于治疗平滑肌痉挛、胃溃疡与十二指肠溃疡病、有机磷农药中毒、感染性休克等。
目前合成硫酸阿托品的工艺存在许多缺点，使其在商业规模上难以实现，主要是由于所涉及的反应效率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线简单、操作简单、收率高、成本低的硫酸阿托品的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种硫酸阿托品的制备方法，其具体工艺步骤如下：
一、制备托品酯
(1)、将甲苯、托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至105-110℃进行反应；
其中，托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比1：2～3；托品醇和甲苯的质量比为1:30。
(2)反应完全后冷却至0～5℃结晶8小时以上，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，经干燥得到托品酯。
二、制备阿托品
(1)将甲醇、三氯甲烷和托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度在15℃以下，分3次加入钯炭和冰醋酸，1小时内加完，然后，于10～15℃下反应5～7h；
其中，三氯甲烷和甲醇的质量比为4.5～5:1；钯炭、冰醋酸与托品酯的质量比为：0.15～0.2：0.1：1。
(2)反应结束排空滤出钯炭，加入3倍量的饮用水，搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
(3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至0～5℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，干燥得到阿托品；
其中干燥温度55-60℃，干燥时间6-8小时。
三、制备硫酸阿托品
(1)将无水乙醇、阿托品、药用炭相继投入反应釜，搅拌升温至70～80℃，回流脱色半小时；
(2)过滤，滤液冷却至20～30℃，滴加硫酸乙醇溶液，调节pH至4～5；于20～30℃保温搅拌0.5小时，pH应为4～5；
其中，按照质量比硫酸：乙醇＝1∶5。
(3)加入丙酮，冷却至10℃以下，结晶8小时以上，抽滤，用丙酮洗涤至洗涤液澄清；干燥得硫酸阿托品粗品；
其中，干燥温度为65～80℃，干燥时间为6～8小时。
(4)硫酸阿托品的精制
(1)将硫酸阿托品粗品、无水乙醇投入反应釜，搅拌升温至70～80℃，回流0.5小时；过滤，滤液加入丙酮，缓慢冷却至10℃以下，结晶8小时以上；
(2)抽滤，用丙酮漂洗至滤液澄清，滤干得到硫酸阿托品湿品；出料烘干，干燥后粉碎，并过80目筛网。
其中，干燥温度65～80℃，真空度≤-0.08MPa，干燥时间为6～8小时。
本发明的有益效果为：
(1)制备托品酯的过程中，严格控制反应温度在105-110℃，结晶温度在0-5℃，使托品酯的收率达到90％以上。
(2)、在还原反应制备阿托品的过程中，选择钯炭作为催化剂，并严格控制反应温度10-15℃，能有效地提高其产品收率。
(3)、在成硫酸盐的过程中，通过配制成硫酸乙醇溶液来稀释硫酸，控制其滴加速度确保质量稳定合格。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一、制备托品酯
(1)、将31kg甲苯、1kg托品醇和2.6kgα-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至110℃进行反应；
(2)反应3h后冷却至2℃结晶8小时，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，58℃干燥7h得到托品酯，收率96％。
二、制备阿托品
(1)将2.8kg甲醇、13.65kg三氯甲烷和1kg托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度在15℃以下，分3次加入188g钯炭和100g冰醋酸，1小时内加完，然后，于12℃下反应7h；
(2)反应结束排空滤出钯炭，加入3倍量的饮用水，搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
(3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至2℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，58℃干燥7h得到阿托品，收率92％。
三、制备硫酸阿托品
(1)将4kg无水乙醇、1kg阿托品、0.05kg药用炭相继投入反应釜，搅拌升温至75℃，回流脱色半小时；
(2)过滤，滤液冷却至25℃，滴加硫酸乙醇溶液(其中，硫酸0.18kg，乙醇0.94kg)，调节pH至4～5；于25℃保温搅拌0.5小时，pH为4～5；
(3)加入丙酮，冷却至10℃以下，结晶8小时以上，抽滤，用丙酮洗涤至洗涤液澄清；78℃干燥7h得硫酸阿托品粗品；收率90％。
(4)硫酸阿托品的精制
(1)将1kg硫酸阿托品粗品、4kg无水乙醇投入反应釜，搅拌升温至75℃，回流0.5小时；过滤，滤液加入10kg丙酮，缓慢冷却至10℃以下，结晶8小时以上；
(2)抽滤，用丙酮漂洗至滤液澄清，滤干得到硫酸阿托品湿品；出料温度75℃，真空度≤-0.08MPa，干燥7h，干燥后粉碎，并过80目筛网。收率92％。
实施例2
一、制备托品酯
(1)、将31kg甲苯、1kg托品醇和2.6kgα-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至105℃进行反应；
(2)反应4h后冷却至0℃结晶8小时，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，58℃干燥7h得到托品酯，收率95.6％。
二、制备阿托品
(1)将2.8kg甲醇、13.65kg三氯甲烷和1kg托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度在15℃以下，分3次加入188g钯炭和100g冰醋酸，1小时内加完，然后，于10℃下反应8h；
(2)反应结束排空滤出钯炭，加入3倍量的饮用水，搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
(3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至2℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，58℃干燥7h得到阿托品，收率91.8％。
三、制备硫酸阿托品以及精制同实施例1。
实施例3
一、制备托品酯
(1)、将31kg甲苯、1kg托品醇和2.6kgα-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至110℃进行反应；
(2)反应3h后冷却至5℃结晶8小时，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，58℃干燥7h得到托品酯，收率95.8％。
二、制备阿托品
(1)将2.8kg甲醇、13.65kg三氯甲烷和1kg托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度在15℃以下，分3次加入188g钯炭和100g冰醋酸，1小时内加完，然后，于15℃下反应6h；
(2)反应结束排空滤出钯炭，加入3倍量的饮用水，搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
(3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至2℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，58℃干燥7h得到阿托品，收率89.6％。
三、制备硫酸阿托品以及精制同实施例1。
对照例1
一、制备托品酯，二、制备阿托品同实施例1。
三、制备硫酸阿托品
(1)将4kg无水乙醇、1kg阿托品、0.05kg药用炭相继投入反应釜，搅拌升温至75℃，回流脱色半小时；
(2)过滤，滤液冷却至25℃，滴加稀硫酸调节pH至4～5；于25℃保温搅拌0.5小时，pH为4～5；
(3)加入丙酮，冷却至10℃以下，结晶8小时以上，抽滤，用丙酮洗涤至洗涤液澄清；78℃干燥7h得硫酸阿托品粗品；收率89.5％。
(4)硫酸阿托品的精制同实施例1。
对照例2
一、制备托品酯
(1)、将31kg甲苯、1kg托品醇和2.6kgα-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至100℃进行反应；
(2)反应3h后冷却至2℃结晶8小时，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，58℃干燥7h得到托品酯，收率86％。
对照例3
一、托品酯的制备同实施例1。
二、制备阿托品
(1)将2.8kg甲醇、13.65kg三氯甲烷和1kg托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度在15℃以下，分3次加入188g硼氢化钾，1小时内加完，然后，于12℃下反应7h；
(2)反应结束，加入3倍量的饮用水，搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
(3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至2℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，58℃干燥7h得到阿托品，收率79％。
三、制备硫酸阿托品以及精制同实施例1。
Claims (5)
1.一种硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
(1)、制备托品酯的具体步骤如下：
1)、将甲苯、托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯加入反应釜中搅拌，升温至105-110℃进行反应；
2)反应完全后冷却至0～5℃结晶8小时以上，过滤，滤饼用甲苯洗涤二次，至洗涤液澄清，滤干，经干燥得到托品酯；
(2)、制备阿托品
1)将甲醇、三氯甲烷和托品酯加入反应釜中，搅拌；控制釜内温度15℃以下，分3次加入钯炭和冰醋酸，1小时内加完，然后，于10～15℃下反应5～7h；
2)反应结束排空滤出钯炭，加入3倍量的饮用水搅拌10分钟，静置20分钟，分取有机层；水层用三氯甲烷提取三次，每次搅拌5分钟，静置10分钟；合并有机层加3倍量的饮用水洗涤，搅拌10分钟，静置20分钟，有机层减压回收三氯甲烷；
3)残留物加入2倍量的丙酮，冷却至0～5℃，结晶8小时以上，过滤，滤饼用丙酮漂洗，滤干，干燥得到阿托品；
(3)、制备硫酸阿托品
(1)将无水乙醇、阿托品、药用炭依次投入反应釜，搅拌升温至70～80℃，回流脱色半小时；
(2)过滤，滤液冷却至20～30℃，滴加硫酸乙醇溶液，调节pH至4～5；于20～30℃保温搅拌0.5小时；
(3)加入丙酮，冷却至10℃以下，结晶8小时以上，抽滤，用丙酮洗涤至洗涤液澄清；干燥得硫酸阿托品粗品；
(4)硫酸阿托品的精制。
2.如权利要求1所述的硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，托品醇和α-甲酰基苯乙酸甲酯的质量比1：2～3；托品醇和甲苯的质量比为1:30。
3.如权利要求1所述的硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤(2)制备阿托品中，三氯甲烷和甲醇的质量比为4.5～5:1；钯炭、冰醋酸与托品酯的质量比为：0.15～0.2：0.1：1。
4.如权利要求1所述的硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤(3)制备硫酸阿托品步骤2)中，硫酸和乙醇的质量比为1∶5。
5.如权利要求1所述的硫酸阿托品的制备方法，其特征在于，步骤(4)精制的具体步骤如下：
(1)将硫酸阿托品粗品、无水乙醇投入反应釜，搅拌升温至70～80℃，回流0.5小时；过滤，滤液加入丙酮，缓慢冷却至10℃以下，结晶8小时以上；
(2)抽滤，用丙酮漂洗至滤液澄清，滤干得到硫酸阿托品湿品；出料烘干，干燥后粉碎，并过80目筛网。
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