CN113317785B - 一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用。本发明的生物相容性膜由疏水的膜骨架、亲水基团和生物相容性基团等三个功能部分组成。在基于第三代生物传感技术发展起来的葡萄糖生物传感器上覆盖一层本发明的生物相容性膜,就可以非常有效和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控,更重要的是这个生物相容性膜的存在显著地拓展了葡萄糖的可监测范围,并大大地提高了葡萄糖生物传感器在人体中的稳定性和生物相容性,充分满足了免校正(工厂校正)动态血糖仪的要求,为免校正动态血糖仪的批量生产打下了坚实的基础。另外,这个生物相容性膜也可以应用到其它植入式持续监测***,例如乳酸和血酮的监测。
Description
技术领域
本发明涉及生物膜技术领域,尤其涉及一种选择性渗透的生物相容性膜及其制备方法与应用。
背景技术
植入式人体持续监测***,例如动态血糖仪,为千千万万的糖尿病患者带来了福音。对于糖尿病患者而言,每天进行自我血糖监测成了生活的一部分。然而,传统的指血血糖检测局限性很大,只能提供一天中某个时间点的血糖值,要进行较可靠的血糖监控,糖尿病患者就需要每天进行频繁的指血血糖检测,这就给他们的工作和生活带来了极大的不便。另一方面,动态血糖仪能让糖尿病患者更方便和更有效地对血糖进行调控。它可以不间断地对血糖进行实时检测,已逐渐地成为血糖调控的有力工具。作为动态血糖仪的生物传感器的主要部件和唯一与活体直接接触的界面,生物相容性膜的性能直接决定了动态血糖仪的生物相容性、灵敏度、稳定性、抗干扰能力和进行活体监测时的工作寿命。现有的动态血糖仪,都是基于第一或第二代生物传感技术发展起来的。利用第一代生物传感技术对葡萄糖进行持续监测的工作原理是通过电化学方法检测葡萄糖在葡萄糖氧化酶的催化氧化过程中氧气被还原时生成的过氧化氢来间接地对葡萄糖进行监测。由于基于第一代生物传感技术发展起来的持续葡萄糖监测***是依赖体液如组织液或血液中的氧气-葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体,来实现对葡萄糖的监测,而体液中的氧气含量(0.2-0.3mmol/L)远远低于葡萄糖(5-10mmol/L),它的生物相容性膜在高度生物相容的基础上,必须能够在最大程度地允许氧气的通过,同时有效地拟制葡萄糖的通过。众所周知,和葡萄糖相比,氧气是疏水的,所以它的生物相容性膜也必须是高度疏水的。但是,高度疏水的要求给生物相容性膜的设计带来了巨大的挑战,因为人体组织液的主要成分是水。虽然经过20多年的探索,其性能还远远不能满足葡萄糖持续监测的需要。
上世纪末,Heller等人发现在生物传感膜中引入氧化还原物质-人工氧化还原媒介体(氧化还原小分子如铁氰化物,二茂铁及其衍生物或氧化还原高分子),葡萄糖氧化酶可以通过这些人工媒介体来实现与电极进行电子交换。基于此原理发展起来的第二代生物传感技术目前被广泛应用于生物传感器,特别是葡萄糖生物传感器,包括动态血糖仪。由于第二代生物传感技术是通过在生物传感器中引入人工合成的氧化还原媒介体来实现对葡萄糖进行直接的电化学检测,通过对氧化还原媒介体的分子设计和优化,葡萄糖的检测可以在非常低的电位下实现,从而大大地提高了动态血糖仪的抗干扰能力。由于这类葡萄糖监测***是通过人工氧化还原媒介体对葡萄糖进行直接的电化学检测,其灵敏度也得到了显著的改善。另一方面,虽然通过引入人工合成的氧化还原媒介体实现了葡萄糖的直接的电化学检测,氧气作为葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体,不可避免地参与葡萄糖的催化氧化,成为葡萄糖监测的一个重要的干扰因素。为了进一步提高这类动态血糖仪的性能,人们引入了各种生物相容性膜,一方面最大限度地消除氧气的干扰,另一方面拓展葡萄糖的可监测范围。鉴于葡萄糖和氧气的亲水性的显著差别,高度的亲水性是这类生物相容性膜的一个基本特性。虽然它们可以非常有效地消除氧气的干扰,但却难以实现有效地和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控。若要有效地调控葡萄糖,就必须显著地增加生物相容性膜的厚度。过厚的生物相容性膜将直接导致动态血糖仪对葡萄糖的响应时间过长,出现严重的滞后现象,大大降低其准确性。另外,现有的生物相容性膜的配方中,都存在一个化学交联反应,这就大大缩短了生物相容性膜溶液的使用寿命,无形中增加了动态血糖仪的生产成本。更为严重的是,随着使用时间的增加,化学交联反应越来越多,生物相容性膜溶液的粘度也越来越大,从而严重地影响到产品的一致性。
第三代生物传感技术是利用氧化还原酶的直接电化学发展起来的生物传感技术。该生物传感技术不仅可以用于制造植入式持续葡萄糖监测***所急需的高性能葡萄糖生物传感器,而且还可以用于制造其它各种含有氧化还原酶的生物传感器。与第二代生物传感技术相比,葡萄糖氧化酶的直接电化学大大地简化了葡萄糖生物传感器的设计和制造,同时还显著地改善了葡萄糖生物传感器的灵敏度、准确性、稳定性、专一性和抗干扰能力。另一方面,与第二代生物传感技术相似,氧气作为葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然介体,不可避免地参与葡萄糖的催化氧化,成为葡萄糖监测的一个重要的干扰因素。虽然通过直接电化学对葡萄糖的催化氧化效率大大高于葡萄糖氧化酶通过其自然介体氧气的催化氧化效率,要从根本是上消除氧气的干扰,还必须在葡萄糖生物传感器上涂布一层消除氧气的选择性滲透膜。另外,由于直接电化学对葡萄糖检测的高灵敏度,这个选择性滲透膜也必须能够有效地调控葡萄糖。也就是说,这个选择性滲透膜必须是双功能的:可以同时调控氧气和葡萄糖。虽然通过调节选择性滲透膜的组分和各组分之间的比例,例如疏水和亲水组分的种类和配比,可以在一定程度上实现同时对氧气和葡萄糖的调控,但是非常难以实现对氧气和葡萄糖的同时精确调控。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明经过详细的研究和实验发现在基于第三代生物传感技术发展起来的含有电化学活化的葡萄糖氧化酶的生物传感器上覆盖上由疏水的膜骨架、亲水基团和生物相容性基团等三个功能部分组成的生物相容性膜,可以圆满地实现葡萄糖生物传感器的高度生物相容性,并同时实现对氧气和葡萄糖的精确地调控。
本发明的第一个目的是提供了一种选择性渗透的生物相容性膜的制备方法,包括如下步骤:
S1、将含有亲水基团的单体与疏水性单体共聚,形成带有亲水基团的疏水骨架;
S2、将带有亲水基团的疏水骨架溶解,向其中加入生物相容性聚合物或生物相容性单体,交联反应,反应后加入乙醇胺或氨基酸,制备得到生物相容性膜溶液;
S3、将S2步骤的生物相容性膜溶液进行2~6次均匀涂布与干燥成膜的循环操作,得到所述的选择性渗透的生物相容性膜。
进一步地,所述的含有亲水基团的单体为乙二醇基醚、带有乙二醇基团的丙烯酸酯、带有乙二醇基团烯烃、乙烯吡咯烷酮、功能化的聚环氧乙烷、功能化的聚环氧丙烷中的一种或多种,其中,所述的功能化的聚环氧乙烷或功能化的聚环氧丙烷中的功能化是乙烯功能化、氨基功能化、羧基功能化或醛基功能化。
进一步地,所述的疏水性单体为苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酰胺或其衍生物、丙烯酸酯或其衍生物中的一种或多种。
进一步地,所述的生物相容性聚合物为氨基化的聚乙二醇、聚环氧乙烷、含有聚环氧乙烷的共聚物、聚环氧丙烷、含有聚环氧丙烷的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乳酸、透明质酸或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、纤维素或其衍生物、海藻酸或其衍生物中的一种或多种;所述的生物相容性单体为乙二醇或其衍生物、功能化的胆碱、功能化的甜菜碱、功能化的氨基酸、功能化的环氧乙烷、功能化的环氧丙烷、乙烯吡咯烷酮中的一种或多种,其中,功能化是乙烯功能化、氨基功能化、羧基功能化或醛基功能化。
进一步地,在S2步骤中,交联反应过程中,以三缩水甘油基对氨基苯酚、缩水甘油醚或其衍生物、聚丙二醇缩水甘油醚或其衍生物、聚乙二醇二缩水甘油醚或其衍生物、戊二醛中的一种或多种为交联剂。
进一步地,所述的含有亲水基团的单体与疏水性单体的体积比为1~3:1。
进一步地,S2步骤中,所述的带有亲水基团的疏水骨架溶解后的浓度为100~300mg/mL,生物相容性聚合物或生物相容性单体的添加量为10~30mg/mL,交联剂的添加量为0.2~5mg/mL。
进一步地,所述的乙醇胺或氨基酸的添加量为0.2-1mg/mL。
进一步地,所述的涂布是采用滴落涂布法、旋转镀膜法、喷涂法或浸渍提拉法进行涂布。
进一步地,本发明的制备方法具体包括如下步骤:
(1)含有疏水膜骨架和亲水基团的聚合物(如乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物)的合成:将10-100mL的含有亲水基团的单体(乙二醇基醚)、5-50mL的疏水性单体(丙烯酸酯)、20-200mL的无水乙醇和2-15mL的水混合,氩气除氧20-60分钟。然后加入20-300mg的Na2S2O8,置于密闭容器中,在50-75℃反应12-48小时。然后加入500-5000mL丙酮沉淀聚合物(如乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物),并离心分离。加乙醇溶解,再加入500-5000mL丙酮沉淀,并离心分离。反复几次,最后将沉淀物在60-120℃真空干燥至少12小时。
(2)生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备:首先将聚合物(如乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物)溶解在95%的乙醇中,制成100-300mg/mL溶液,然后加入10-30mg/mL的生物相容性聚合物或生物相容性单体(如氨基化的聚乙二醇)和0.2-5mg/mL的交联剂(如三缩水甘油基对氨基苯酚交联剂),充分混合。然后在60度的水浴中反应20-60分钟。
(3)生物相容性薄膜的涂布:将生物相容性膜溶液以滴落涂布法、旋转镀膜法、喷涂法或浸渍提拉法均匀地涂布在生物传感膜上均匀地涂布在生物传感器上,然后在室温下干燥成膜,反复2到6次。
本发明的第二个目的是提供所述的方法制备得到的选择性渗透的生物相容性膜。
本发明的第三个目的是提供所述的选择性渗透的生物相容性膜在植入式监测***中的应用。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
在基于第三代生物传感技术发展起来的葡萄糖生物传感器上覆盖一层本发明的生物相容性膜,就可以非常有效和精确地对氧气和葡萄糖进行同时调控,更重要的是这个生物相容性膜的存在显著地拓展了葡萄糖的可监测范围,并大大地提高了葡萄糖生物传感器在人体中的稳定性和生物相容性,充分满足了免校正(工厂校正)动态血糖仪的要求,为免校正动态血糖仪的批量生产打下了坚实的基础。另外,这个生物相容性膜也可以应用到其它植入式持续监测***,例如乳酸和血酮的监测。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合详细附图说明如后。
附图说明
图1为生物相容性膜的结构示意图;
图2为葡萄糖生物传感器在含有10mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液中的电流与浸渍提拉次数的关系,测试温度23-25度;
图3为覆盖有三层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器的在(1)10mmol/L和(2)20mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液的稳定性和抗干扰性能(1mmol/L的干扰物,测试温度23-25゜C);
图4为覆盖有三层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器的葡萄糖浓度-电流曲线,葡萄糖浓度变化:5mmol/L,测试温度23-25゜C;
图5为覆盖有三层生物相容性膜的葡萄糖生物传感器在动态血糖仪中的人体的实验结果(方块是指尖血检测结果)。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1:
如图1所示,本实施例的生物相容性膜是由疏水的膜骨架、亲水基团和生物相容性基团等三个功能部分组成,具体制备方法如下:
(1)含有疏水膜骨架和亲水基团的聚合物-乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物的合成:将50mL的乙二醇基醚、25mL的丙烯酸酯、100mL的无水乙醇和10mL的水混合,氩气除氧40min。然后加入150mg的Na2S2O8,置于密闭容器中,在60℃反应24h。然后加入2500mL丙酮沉淀乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物,并离心分离。加乙醇溶解,再加入2500mL丙酮沉淀,并离心分离。反复几次,最后将沉淀物在100℃真空干燥至少12h。
(2)生物相容性功能的引入和生物相容性膜溶液的制备:首先将乙二醇基醚和丙烯酸酯共聚物溶解在95%的乙醇中,制成200mg/mL溶液,然后加入20mg/mL的氨基化的聚乙二醇和2mg/mL的三缩水甘油基对氨基苯酚交联剂,充分混合。然后在60度的水浴中反应40min。
为了充分稳定其粘度和保证产品的一致性和尽可能地延长生物相容性膜溶液的使用寿命,我们在反应后的生物相容性膜溶液中加入0.6mg/mL的乙醇胺,充分混合后,再次在60度的水浴中反应40min。加入乙醇胺的目的是将溶液中的还没有参与反应的自由基(交联剂)完全消耗掉。经过乙醇胺处理以后,生物相容性膜溶液的稳定性和使用寿命得到了极大地改善,其稳定性和使用寿命在两年内没有明显地变化。
以上所有的生物相容性膜的配方都是基于合成好并经过提纯的聚合物,只要将它们溶解在合适的溶剂中例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、四氢呋喃、二氧六环等,配制好的溶液可以无限期地使用。
(3)生物相容性薄膜的涂布:将生物相容性膜溶液以滴落涂布法、旋转镀膜法、喷涂法或浸渍提拉法均匀地涂布在生物传感膜上均匀地涂布在生物传感器上,然后在室温下干燥成膜,反复2到6次。例如我们将生物相容性膜溶液以浸渍提拉法均匀地涂布在葡萄糖生物传感器上,然后将这些葡萄糖生物传感器在严格控制的环境中进行干燥成膜。待溶剂完全蒸发,这些葡萄糖生物传感器表面已经被一层薄薄的生物相容性膜完全地覆盖。为增加生物相容性膜的厚度,以上过程可以反复多次,通常3-4次就可以达到所需要的厚度。由于这个生物相容性膜是通过多次成膜过程而形成的,其最终的对氧气和葡萄糖的调控性能可以非常方便和有效地通过对膜的厚度(浸渍提拉次数)和生物相容性膜溶液的配方进行优化,从而达到预期的效果。
如图2所示,当葡萄糖生物传感器完全被生物相容性膜包裹时,随着浸渍提拉次数(膜的厚度)的增加,其对葡萄糖的催化氧化电流呈指数型地急剧下降,当经过四个周期的浸渍提拉涂膜和干燥循环以后,葡萄糖生物传感器的电流减少到不到原来的1%。这一实验结果表明,我们的生物相容性膜可以非常有效地调控葡萄糖(反应在葡萄糖催化氧化电流上)。
实施例2:
对于基于第三代生物传感技术发展起来的葡萄糖生物传感器,在对葡萄糖进行直接的电化学检测时,由于氧气是葡萄糖氧化酶催化氧化葡萄糖的自然媒介体,因而体液如组织液或血液中的氧气就不可避免地参与葡萄糖的催化氧化。如果葡萄糖生物传感器不对氧气进行有效地调控,氧气的干扰就会对葡萄糖的准确监测带来很大的挑战。进一步的实验证实这层生物相容性膜也能够基本上消除氧气的干扰(图3)。如图3所示,当在含有10mmol/L的葡萄糖的PBS缓冲溶液中通入氧气时,覆盖有生物相容性膜的葡萄糖生物传感器仅仅有不到1%的衰减,当溶液中的氧气被氩气完全除去后,电流信号也随之恢复到原来的水平(图3,曲线1)。由于葡萄糖的检测是在非常低的电位下(-50-100mV)进行的,其对常见的干扰物质如抗坏血酸、尿酸、水杨酸、对乙酰氨基酚等的抗干扰能力得到非常显著地改善(图3,曲线1),同时,在长达一个星期的连续测试中,覆盖有生物相容性膜的葡萄糖生物传感器在高、低葡萄糖浓度时均表现出卓越的稳定性(图3,曲线1和2)。
我们通过在葡萄糖生物传感器上覆盖上生物相容性膜成功地实现了对氧气和葡萄糖的精确调控,要制备出准确性、重现性和稳定性好﹑可以用于动态血糖仪的葡萄糖生物传感器,我们还要保证这些传感器要有足够宽的线性响应范围和高度的稳定性,这些可以通过优化葡萄糖生物传感器上的生物相容性膜来实现。例如,当葡萄糖生物传感器在经过在生物相容性膜溶液中三个周期的浸渍提拉涂膜和干燥循环处理以后,和没有覆盖任何生物相容性膜的葡萄糖生物传感器相比,虽然其对葡萄糖的响应时间从1分钟被延长到了3分钟,其电流信号却被这层生物相容性膜很好地调控了,而且,葡萄糖生物传感器的稳定性也得到了显著的改善。与此同时,葡萄糖的可监测范围从10毫摩尔/升被成功地拓展到了30mmol/L,完全满足了糖尿患者的葡萄糖监测需要(图4),为在动态血糖仪中的应用打下了坚实的基础。
实施例3:
我们在体外工作的基础上,将覆盖有生物相容性膜的葡萄糖生物传感器应用于动态血糖仪,在连续20天的人体试验中,灵敏度(基线)没有明显的衰减(图5),这是迄今为止工作寿命最长的用于人体监测的葡萄糖生物传感器,更重要的是,其监测到的葡萄糖浓度与指血血糖检测的结果高度吻合。
以上仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种选择性渗透的生物相容性膜的制备方法,其特征在于,所述膜用于含有电化学活化的葡萄糖氧化酶的生物传感器上,所述膜可以同时调控氧气和葡萄糖,包括如下步骤:
S1、将含有亲水基团的单体与疏水性单体共聚,形成带有亲水基团的疏水骨架;
S2、将带有亲水基团的疏水骨架溶解,向其中加入生物相容性聚合物或生物相容性单体,交联反应,反应后加入乙醇胺或氨基酸,制备得到生物相容性膜溶液;
S3、将S2步骤的生物相容性膜溶液进行2~6次均匀涂布与干燥成膜的循环操作,得到所述的选择性渗透的生物相容性膜;
所述的含有亲水基团的单体为乙二醇基醚、带有乙二醇基团的丙烯酸酯、带有乙二醇基团烯烃、乙烯吡咯烷酮、功能化的聚环氧乙烷、功能化的聚环氧丙烷中的一种或多种,其中,所述的功能化的聚环氧乙烷或功能化的聚环氧丙烷中的功能化是乙烯功能化、氨基功能化、羧基功能化或醛基功能化;
所述的疏水性单体为苯乙烯、乙烯吡啶、丙烯酰胺或其衍生物、丙烯酸酯或其衍生物中的一种或多种;
所述的生物相容性聚合物为氨基化的聚乙二醇、聚环氧乙烷、含有聚环氧乙烷的共聚物、聚环氧丙烷、含有聚环氧丙烷的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乳酸、透明质酸或其衍生物、壳聚糖或其衍生物、纤维素或其衍生物、海藻酸或其衍生物中的一种或多种;所述的生物相容性单体为乙二醇或其衍生物、功能化的胆碱、功能化的甜菜碱、功能化的氨基酸、功能化的环氧乙烷、功能化的环氧丙烷、乙烯吡咯烷酮中的一种或多种,其中,功能化是乙烯功能化、氨基功能化、羧基功能化或醛基功能化;
所述的含有亲水基团的单体与疏水性单体的体积比为1~3:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,在S2步骤中,交联反应过程中,以三缩水甘油基对氨基苯酚、缩水甘油醚或其衍生物、聚丙二醇缩水甘油醚或其衍生物、聚乙二醇二缩水甘油醚或其衍生物、戊二醛中的一种或多种为交联剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,S2步骤中,所述的带有亲水基团的疏水骨架溶解后的浓度为100~300 mg/mL,生物相容性聚合物或生物相容性单体的添加量为10~30 mg/mL,交联剂的添加量为0.2~5 mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的乙醇胺或氨基酸的添加量为0.2-1 mg/mL。
5.一种由权利要求1~4任一项所述的方法制备得到的选择性渗透的生物相容性膜。
6.一种植入式监测***,其特征在于,包含权利要求5所述的选择性渗透的生物相容性膜。
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