CN113307922B - 一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法。该双亲嵌段聚合物由亲水单体聚乙二醇短链OEGMA与含胆固醇基元的单体通过两步可逆加成链转移聚合物(RAFT)得到。通过控制聚合时疏水单体含双硫键的数目可以分别得到疏水侧链全部含有双硫键，部分含有双硫键以及不含双硫键的嵌段聚合物。含有双硫键的嵌段聚合物形成的纳米材料可在还原试剂二硫苏糖醇(DTT)存在的条件下实现结构的降解，并且由于双硫键数量的不同，还原响应的能力也存在一定差异。同时，本发明涉及的聚合物均显示出良好的生物相容性，因此由该聚合物构筑的纳米载体材料在生物医药领域具有优异的应用潜能。

Description

一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有还原响应能力的嵌段聚合物的设计合成以及一种还原响应能力可调节的聚合物纳米材料的制备方法。
背景技术
智能聚合物纳米材料作为药物载体已经成为现代生物医药领域的研究热点之一。具有特点结构的聚合物可以通过弱相互作用自组装形成稳定的纳米结构，可以高效地负载多种有效成分，并且根据需要进行可控释放。
随着研究的深入，作为医药载体的聚合物材料本身的设计开发也越来越受到关注。对聚合物载体材料的设计要求已从过去的无毒、可简单的物理包覆有效成分、增加药物体系的相容性且降低药物自身毒副作用的基础上迈向更为先进的智能化、多功能化的方向发展。
通常，作为药物载体的聚合物需要较高的稳定性，胆固醇液晶刚性结构链段可提高嵌段聚合物取向与排列的能力，实现其在溶液中进行可控自组装，提高组装体的稳定性能。加之胆固醇具有优异的生物相容性，无毒副作用等特点，使得胆固醇作为刚性疏水液晶元而常常被引入到双亲嵌段聚合物之中。
刺激响应性能是新一代聚合物载体设计的关键因素，该类材料的特点是能够对外界刺激(主要包括温度、光、电场、磁场等物理刺激和pH、氧化还原、糖、酶、离子等化学刺激)产生快速响应，从而在分子结构、组装形貌、物理化学性能等方面发生相应的变化。还原响应型聚合物载体因其仅根据体内微环境的变化做出响应，无需外加刺激源，从而保证其安全性。敏感基团二硫键在正常体温、pH、氧化条件下非常稳定，而在具有高浓度天然还原剂(谷胱甘肽)的肿瘤细胞内，更容易被还原性物质还原生成巯基，使还原响应型聚合物载体具有高效释放的能力。因此，具有还原响应的聚合物载体成已成为一种理想型的聚合物载体。
为了构建新型功能嵌段聚合物，近些年来人们对聚合方法进行探索。尤其是活性/可控自由基聚合(Living/controlled free radical polymerization)技术的发展，使得合成各种多样化结构的嵌段聚合物成为一种可能。其中可逆加成—裂解链转移聚合(RAFT)因为其可控性好，适用单体范围广泛，聚合操作相对简单而得到更广的应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种疏水侧链带有二硫键的双亲嵌段聚合物。
本发明的目的之二在提供一种疏水侧链二硫键数量可调节的双亲嵌段聚合物的合成方法。
为了实现以上发明目的，本发明的双亲嵌段聚合物由含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯类单体(OEGMA)与含有胆固醇基元的单体通过两步可逆加成链转移聚合(Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerization，RAFT)进行合成，其中OEGMA单体首先聚合得到亲水嵌段聚合物，然后含有双硫键或者不含双硫键的胆固醇丙烯酸酯单体继续通过RAFT聚合得到双硫键数量可调节的双亲嵌段聚合物。
本发明采用如下技术方案如下：
一种新型疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：
其中m＝10-20；n＝20-30。
一种新型疏水侧链部分含有双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：
其中m＝10-20；n＝20-30；a＝10-20；b＝10-20。
一种新型疏水侧链部分不含双硫键的双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物其结构式为：
其中m＝10-20；n＝20-30。
一种制备上述双亲嵌段聚合物的合成方法，其特征在于该方法的具体步骤为：
(1)在反应瓶中加入1摩尔当量RAFT链引发剂和20-30摩尔当量的单体OEGMA，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和5-7.5mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的60℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，冰***中沉淀纯化，得到产物POEGMA。
(2)在反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA和30-40摩尔当量的疏水含双硫键单体Mono-SS-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.5-0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-PASSChol。
(3)在反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA，15-20摩尔当量的含双硫键疏水单体Mono-SS-Chol，以及15-20摩尔当量的不含双硫键的疏水单体Mono-6-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链全部含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)。
(4)在干燥的15mL反应瓶中加入1摩尔当量的大分子链转移剂POEGMA，30-40摩尔当量的不含双硫键的疏水单体Mono-6-Chol，密封好后，进行除水除氧操作。然后在反应瓶中加入0.2-0.3摩尔当量的AIBN和0.5-0.7mL二氧六环，经过三次液氮冻抽操作后将反应瓶放到预热好的80℃油浴锅中，搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到疏水侧链不含有双硫键的双亲嵌段聚合物POEGMA-b-PAChol。
所述RAFT链引发剂的化学结构式为：
所述单体OEGMA的化学结构式如下：
所述含双硫键疏水单体Mono-SS-Chol的化学结构式如下：
所述不含双硫键疏水单体Mono-6-Chol的化学结构式如下：
采用本发明的双亲嵌段聚合物制备得到的聚合物纳米材料，其粒径在200-2000nm之内。其制备方法的具体步骤为：将上述聚合物溶解在一定量的四氢呋喃中，配成0.025wt％-0.5wt％的溶液，加入搅拌子进行搅拌，将1-2倍体积量的去离子水在搅拌的条件下分20-40次滴加至聚合物溶液中，然后旋转蒸发除去溶剂四氢呋喃，从而得到聚合物球状纳米材料的水溶液。
附图说明
图1为嵌段聚合物POEGMA-b-PASSChol的1HNMR谱图。
图2为嵌段聚合物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)的1HNMR谱图。
图3为嵌段聚合物POEGMA-b-PAChol的1HNMR谱图。
图4为三种SS键含量不同的聚合物制备的球状纳米材料的TEM照片。图4a是POEGMA-b-PASSChol的球状纳米材料的TEM照片；图4b是POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)的球状纳米材料的TEM照片；图4c是POEGMA-b-PAChol的球状纳米材料的TEM照片。
图5为三种SS键含量不同的聚合物制备的球状纳米材料与二硫苏糖醇DTT作用不同时间后的粒径变化曲线图。图5a是POEGMA-b-PASSChol的球状纳米材料与二硫苏糖醇DTT作用不同时间后的粒径变化曲线图；图5b是POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)的球状纳米材料与二硫苏糖醇DTT作用不同时间后的粒径变化曲线图；图5c是POEGMA-b-PAChol的球状纳米材料与二硫苏糖醇DTT作用不同时间后的粒径变化曲线图。
具体实施方式
本发明的优选实施例详述如下：
实施例1
目标双亲嵌段聚合物的合成
(1)在反应瓶中加入单体OEGMA，RAFT试剂，塞上橡胶塞后抽真空10分钟，置换氮气。加入AIBN和5二氧六环，经过除水除氧操作后将反应瓶置于预热好的60℃油浴锅中，加热搅拌反应5小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，在***中沉淀纯化，得到产物POEGMA。
(2)将POEGMA和Mono-SS-Chol加入到反应瓶中，塞上橡胶塞后抽真空10分钟，置换氮气。氮气保护下，将AIBN的二氧六环溶液加入反应瓶，经过三次冻抽后，将反应瓶置于预热好的80℃油浴锅中，搅拌5小时。反应结束后旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到产物POEGMA-b-PASSChol。核磁图参见图1。
(3)将POEGMA，Mono-SS-Chol和Mono-6-Chol加入到反应瓶中，塞上橡胶塞后抽真空10分钟，置换氮气。氮气保护下，将AIBN的二氧六环溶液加入反应瓶，经过三次冻抽后，将反应瓶置于预热好的80℃油浴锅中，搅拌5小时。反应结束后旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到产物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)。核磁图参见图2。
(4)将POEGMA和Mono-6-Cho加入到干燥的15mL反应瓶中，塞上橡胶塞后抽真空10分钟，置换氮气。氮气保护下，将AIBN的二氧六环溶液加入反应瓶。将反应瓶置于预热好的80℃油浴锅中，搅拌5小时。反应结束后旋转蒸发除去溶剂，在甲醇中沉淀纯化，得到产物POEGMA-b-PAChol。核磁图参见图3。
实施例2
在本实例中，选用一种溶剂转换的方法制备聚合物纳米材料。具体实施过程如下：将上述三种聚合物分别溶解在四氢呋喃中，配成溶液(0.25mg/mL)，在搅拌的条件下，加入去离子水1mL，然后旋转蒸发除去溶剂四氢呋喃，得到聚合物纳米材料的水溶液。通过扫描电子显微镜对聚合物纳米材料进行观测，结果参见图4，其形貌均为球形结构，直径在200-2000nm之间。
实施例3
在本实施例中，选用二硫苏糖醇(DTT)作为还原剂，来探究嵌段聚合物纳米材料的还原响应调节能力。具体实施过程如下：将上述三种聚合物纳米材料中分别加入10-70mM的DTT，在37℃的条件下分别震荡0-18小时，在特定的时间取出部分样品进行动态光散射(DLS)测试，测试结果参见图5。聚合物POEGMA-b-(PASSChol-r-PAChol)形成的纳米材料与DTT反应6小时后即可发生变化，参见图5a，聚合物POEGMA-b-PASSChol形成的纳米材料与DTT反应18小时后才发生变化，参见图5b，而不含双硫键的聚合物POEGMA-b-PAChol形成的纳米材料不能与DTT反应参见图5c。证明了该类聚合物可以通过控制侧链双硫键的数量来控制聚合物的还原响应能力。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明嵌段聚合物的合成方法及球状纳米材料的制备方法和应用的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由侧链含有双硫键的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：
其中m＝10-20；n＝20-30。
2.一种双亲嵌段聚合物，其特征在于该聚合物亲水嵌段由侧链含有聚乙二醇短链的甲基丙烯酸酯，疏水嵌段由两部分组成，分别为侧链含有双硫键的胆固醇液晶基元和不含双硫键的正己烷链接的胆固醇液晶基元组成，其结构式为：
其中m＝10-20；n＝20-30；a＝10-20；b＝10-20。
3.如权利要求1或2所述的一种双亲嵌段聚合物，其特征在于由双亲嵌段聚合物制备得到的聚合物纳米材料粒径在200-2000nm之内，具体制备方法为：将双亲嵌段聚合物溶解在一定量的四氢呋喃中，配成0.025wt％-0.5wt％的溶液，加入搅拌子进行搅拌，将1-2倍体积量的去离子水在搅拌的条件下分20-40次滴加至聚合物溶液中，然后旋转蒸发除去溶剂四氢呋喃，从而得到聚合物球状纳米材料的水溶液。
4.如权利要求3所述的一种双亲嵌段聚合物，其特征在于所述纳米材料在还原试剂二硫苏糖醇(DTT)存在的条件下实现结构的降解，并且由于双硫键数量的不同，对DTT的响应速度不同，还原响应的能力存在一定差异。
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