CN113292536A - 一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用 - Google Patents

一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学上的应用 Download PDF

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CN113292536A CN202110107001.6A CN202110107001A CN113292536A CN 113292536 A CN113292536 A CN 113292536A CN 202110107001 A CN202110107001 A CN 202110107001A CN 113292536 A CN113292536 A CN 113292536A
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Abstract

本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr‑Abl或PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B‑K(Ia)B‑Cy1‑K(Ib)B‑Cy1‑Cy2‑K(Ic)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑K(Id)B‑Cy1‑Cy2‑Cy3‑Cy4‑K(Ie)。

Description

一种具有降解Bcr-Abl或PARP的化合物及其制备方法和药学 上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫***疾病中的用途。
背景技术
慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是自我更新的造血干细胞恶性骨髓增生性疾病，约90％的患者外周血细胞中可以检测到一种异常染色体—PH染色体。9号染色体的Bcr基因与22号染色体的c-Abl基因形成了新的基因序列Bcr-Abl(Breakpoint cluster region-Abelson)融合基因。该基因编码的P210蛋白质增强了酪氨酸激酶的活性，从而产生了细胞凋亡的抑制作用，这与慢性粒细胞白血病的发生有着密切关联。第一个小分子靶向抗肿瘤药物是伊马替尼(imatinib)，它可以有效抑制Bcr-Abl激酶，然而随着不同种类的突变型Bcr-Abl激酶的出现,伊马替尼却无可奈何。第二代Bcr-Abl激酶抑制剂主要针对伊马替尼耐药的突变型Bcr-Abl,并同时出现了作用于多靶点的治疗慢性粒细胞白血病的抑制剂,但这些都无法对T315I突变型Bcr-Abl激酶起效。第三代Bcr-Abl激酶抑制剂主要针对T315I突变型Bcr-Abl激酶,包括单独抑制以及与其他药物协同作用,同时也正在尝试提高药物的选择性,减少不良反应的发生。
PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
而目前已有文献和专利相继报道了Protac技术应用于Bcr-Abl激酶抑制剂，且有一定的降解作用(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,807–810；J.Med.Chem.2019,62,9281-9298；WO2017079267)。
因此，有必要开发新型的Bcr-Abl激酶抑制剂或PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关的疾病。
发明内容
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全的Bcr-Abl抑制剂或PARP抑制剂，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫***疾病。
本发明开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解Bcr-Abl或PARP的抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与Bcr-Abl或PARP相关疾病如肿瘤或自身免疫***疾病。
本发明涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，
B-K (Ia)
B-Cy1-K (Ib)
B-Cy1-Cy2-K (Ic)
B-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)
B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000021
Figure BDA0002917927020000022
Figure BDA0002917927020000031
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000041
Figure BDA0002917927020000042
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000043
Figure BDA0002917927020000044
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000051
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000052
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000053
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000054
Figure BDA0002917927020000055
Figure BDA0002917927020000056
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000061
Figure BDA0002917927020000062
Figure BDA0002917927020000063
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，Rb3选自H、甲基或环丙基，所述的甲基或环丙任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000064
Figure BDA0002917927020000065
Figure BDA0002917927020000066
Rb3选自甲基，n1、n2或n3选自0；
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000071
Figure BDA0002917927020000072
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000073
Figure BDA0002917927020000074
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000075
在某些实施方案中，B选自
Figure BDA0002917927020000076
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、6-12元含氮杂螺环或7-10元杂桥环，所述杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环、杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002917927020000081
Figure BDA0002917927020000082
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
在某些实施方案中，Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
Figure BDA0002917927020000091
Figure BDA0002917927020000092
Figure BDA0002917927020000093
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
在某些实施方案中，通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure BDA0002917927020000094
Figure BDA0002917927020000095
Figure BDA0002917927020000096
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure BDA0002917927020000097
Figure BDA0002917927020000101
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure BDA0002917927020000102
Figure BDA0002917927020000103
Figure BDA0002917927020000111
Figure BDA0002917927020000112
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，或者通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure BDA0002917927020000113
Figure BDA0002917927020000114
Figure BDA0002917927020000115
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure BDA0002917927020000116
Figure BDA0002917927020000117
Figure BDA0002917927020000121
Figure BDA0002917927020000131
Figure BDA0002917927020000141
Figure BDA0002917927020000142
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure BDA0002917927020000143
Figure BDA0002917927020000144
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
Figure BDA0002917927020000145
Figure BDA0002917927020000151
其中左侧与B连接；
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000152
Figure BDA0002917927020000153
Figure BDA0002917927020000154
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子，Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002917927020000155
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000156
Figure BDA0002917927020000157
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002917927020000158
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000161
Figure BDA0002917927020000162
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O，Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2，p1或p2各自独立的选自0、1或2；
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000163
Figure BDA0002917927020000164
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000165
Figure BDA0002917927020000166
在某些实施方案中，K选自
Figure BDA0002917927020000171
Figure BDA0002917927020000172
作为本发明的第一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000173
Figure BDA0002917927020000174
Figure BDA0002917927020000181
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者B选自
Figure BDA0002917927020000182
Figure BDA0002917927020000183
Figure BDA0002917927020000184
Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代)，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure BDA0002917927020000191
Figure BDA0002917927020000192
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure BDA0002917927020000193
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4。
作为本发明的第二种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000194
Figure BDA0002917927020000201
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第三种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、6-12元含氮杂螺环或7-10元杂桥环，所述杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure BDA0002917927020000211
其余定义与本发明第一、二种方案任意一项相同。
作为本发明的第四种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure BDA0002917927020000212
Figure BDA0002917927020000213
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
B选自
Figure BDA0002917927020000221
Figure BDA0002917927020000222
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002917927020000231
Figure BDA0002917927020000232
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余定义与本发明第一、二、三种方案任意一项相同。
作为本发明的第五种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
Figure BDA0002917927020000233
Figure BDA0002917927020000234
Figure BDA0002917927020000235
当被取代时，任选进一步被0-4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
Figure BDA0002917927020000241
Figure BDA0002917927020000242
K选自
Figure BDA0002917927020000243
Figure BDA0002917927020000244
其余定义与本发明第一、二、三、四种方案任意一项相同。
作为本发明的第六种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure BDA0002917927020000245
Figure BDA0002917927020000251
Figure BDA0002917927020000252
其中左侧与B连接；
或者通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure BDA0002917927020000253
Figure BDA0002917927020000254
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure BDA0002917927020000255
Figure BDA0002917927020000256
Figure BDA0002917927020000261
Figure BDA0002917927020000262
其中左侧与B连接；
或者通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure BDA0002917927020000263
Figure BDA0002917927020000264
Figure BDA0002917927020000265
其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure BDA0002917927020000266
Figure BDA0002917927020000271
Figure BDA0002917927020000281
Figure BDA0002917927020000291
Figure BDA0002917927020000292
其中左侧与B连接；
或者通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure BDA0002917927020000301
Figure BDA0002917927020000302
Figure BDA0002917927020000303
其中左侧与B连接；
通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
Figure BDA0002917927020000304
Figure BDA0002917927020000305
Figure BDA0002917927020000306
其中左侧与B连接；
其余定义与本发明第一、二、三、四、五种方案任意一项相同。
作为本发明的第七种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
Figure BDA0002917927020000307
Figure BDA0002917927020000308
Figure BDA0002917927020000311
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六种方案任意一项相同。
作为本发明的第八种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
Figure BDA0002917927020000312
Figure BDA0002917927020000313
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七种方案任意一项相同。
作为本发明的第九种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000314
Figure BDA0002917927020000315
或者B选自
Figure BDA0002917927020000321
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七、八种方案任意一项相同。
作为本发明的第十种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000322
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七、八种方案任意一项相同。
作为本发明的第十一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000323
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七、八种方案任意一项相同。
作为本发明的第十二种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000324
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七、八种方案任意一项相同。
作为本发明的第十三种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000331
Figure BDA0002917927020000332
其余定义与本发明第一、二、三、四、五、六、七、八种方案任意一项相同。
作为本发明的一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0002917927020000333
Figure BDA0002917927020000341
Figure BDA0002917927020000351
Figure BDA0002917927020000361
Figure BDA0002917927020000371
Figure BDA0002917927020000381
Figure BDA0002917927020000391
Figure BDA0002917927020000401
Figure BDA0002917927020000411
Figure BDA0002917927020000421
Figure BDA0002917927020000431
Figure BDA0002917927020000441
本发明的一些实施例涉及如下结构所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure BDA0002917927020000451
作为本发明的第十四种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000452
Figure BDA0002917927020000453
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
其余定义与本发明第一种实施方案相同。
作为本发明的第十五种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure BDA0002917927020000461
其余定义与本发明第一、十四种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第十六种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环已基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环已基、环戊基并哌啶、环已基并氮杂环丁基、环已基并氮杂环戊基、环已基并氮杂环已基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环已基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环已基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环已基并氮杂环丁基、氮杂环已基并氮杂环戊基、氮杂环已基并氮杂环已基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环已基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环已基、环已基螺氮杂环丁基、环已基螺氮杂环戊基、环已基螺氮杂环已基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环已基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环已基、氮杂环已基螺氮杂环丁基、氮杂环已基螺氮杂环戊基、氮杂环已基螺氮杂环已基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶或氮杂环己基螺哌啶，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb3选自H、甲基或环丙基，所述的甲基或环丙任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002917927020000471
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2；
其余定义与本发明第一、十四、十五种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第十七种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
Figure BDA0002917927020000472
Figure BDA0002917927020000473
Figure BDA0002917927020000474
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
K选自
Figure BDA0002917927020000475
Figure BDA0002917927020000476
Rb3选自甲基；
n1、n2或n3选自0；
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第十八种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure BDA0002917927020000481
Figure BDA0002917927020000482
Figure BDA0002917927020000483
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure BDA0002917927020000484
Figure BDA0002917927020000485
Figure BDA0002917927020000491
Figure BDA0002917927020000492
其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure BDA0002917927020000493
Figure BDA0002917927020000494
Figure BDA0002917927020000501
Figure BDA0002917927020000511
Figure BDA0002917927020000521
Figure BDA0002917927020000522
其中左侧与B连接；
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第十九种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
Figure BDA0002917927020000523
Figure BDA0002917927020000531
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第二十种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
K选自
Figure BDA0002917927020000532
Figure BDA0002917927020000533
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八、十九种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第二十一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000534
Figure BDA0002917927020000541
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第二十二种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000542
Figure BDA0002917927020000543
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第二十三种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000544
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十种实施方案任意一种相同。
作为本发明的第二十四种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
B选自
Figure BDA0002917927020000551
其余定义与本发明第一、十四、十五、十六、十七、十八、十九、二十种实施方案任意一种相同。
作为本发明的一种实施方案，通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自如下结构之一：
Figure BDA0002917927020000552
Figure BDA0002917927020000561
Figure BDA0002917927020000571
Figure BDA0002917927020000581
Figure BDA0002917927020000591
本发明的一些实施例涉及一种通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
本发明涉及一种药物组合物，包括本发明所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及一种本发明所述的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物在用于制备治疗与Bcr-Abl活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明所述的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解Bcr-Abl相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤，所述肿瘤优选肺癌、结直肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、血液病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性疾病、侵袭性***性肥大细胞增生症、高嗜酸性细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤或胃肠道间质瘤。
本发明涉及一种本发明所述的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物在用于制备治疗与PARP活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及一种本发明所述的通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解PARP相关疾病的药物中的应用。
本发明涉及的本发明述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或本发明所述的药物组合物的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤，所述的肿瘤选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜瘤、***癌、胰腺癌、肺癌或胃癌。
合成方法一：
Figure BDA0002917927020000601
R1、R4、R6、R8各自独立的选自(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I、OTf；
R2、R5、R7、R9各自独立的选自H、(＝O)、-CHO、F、Cl、Br、I或氨基保护基，优选Boc；
R3选自NH2、F、Cl、Br、I、OTf、OH；
通式(Z-1)与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ia)；
通式(Z-1)与通式(Z-2)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)，如果通式(Z-3)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ib)；
通式(Z-3)与通式(Z-5)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-6)，如果通式(Z-6)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ic)；
通式(Z-6)与通式(Z-7)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-8)，如果通式(Z-8)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Id)；
通式(Z-8)与通式(Z-9)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-10)，如果通式(Z-10)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应得到对应通式(Ie)；
合成方法二：
路线1：
Figure BDA0002917927020000611
路线2：
Figure BDA0002917927020000612
路线3：
Figure BDA0002917927020000613
路线4：
Figure BDA0002917927020000621
路线1：如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-11)，通式(Z-11)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ib)；
路线2：如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-12)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-12)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-13)，通式(Z-13)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ic)；
路线3：如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-14)，如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-14)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-15)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-15)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-16)，通式(Z-16)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Id)；
路线4：如果通式(Z-9)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-4)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-17)，如果通式(Z-7)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-17)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-18)，如果通式(Z-5)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-18)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-19)，如果通式(Z-2)反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再与通式(Z-19)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Z-20)，通式(Z-20)与通式(Z-1)通过还原胺化、亲核取代反应或者偶联反应得到通式(Ie)；
各取代基的定义与方合成方法一相同。
上述B-Cy1-R2(Z-3)中，当B选自
Figure BDA0002917927020000631
时，可采用如下方法合成：
方案一：
Figure BDA0002917927020000632
Rx、Ry、Rz各自独立的选自F、Cl、Br、I、OTf、SOMe、SO2Me、有机硼酸(酯)基团(如-B(OH)2、-B(C1-6烷基)2或
Figure BDA0002917927020000633
)、有机锡基团(如-Sn(C1-6烷基)3)、有机锌基团(如：-ZnCl、-ZnBr或、-ZnI)；
Rm选自H或保护基，优选THP；
通式(Y-1)与通式(Y-2)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Y-3)，通式(Y-3)再与通式(Z-2)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)；
方案二：
Figure BDA0002917927020000634
通式(Y-1)与通式(Z-2)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Y-3)，通式(Y-3)再与通式(Z-2)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)。
方案三：
Figure BDA0002917927020000641
Rn选自H或保护基，优选THP；
通式(Y-1)与通式(Y-5)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Y-7)，通式(Y-7)再与通式(Y-8)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)。
方案四：
Figure BDA0002917927020000642
与通式(Y-8)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Y-9)，通式(Y-9)再与通式(Y-6)通过亲核取代反应或者偶联反应得到对应通式(Z-3)。
除非有相反的陈述，在本申请说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“卤素取代的”是指F、Cl、Br或I取代，包括但不限于1至10个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，1至6个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代，为1至4个选自F、Cl、Br或I的取代基所取代。“卤素取代的”简称为“卤代”。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂烷基”指取代的或者未取代的烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-H(v为1至5的整数，X各自独立的选自键或杂原子，杂原子包括但不限于N、O或S，且至少有1个X选自杂原子，且杂原子中的N或S可被氧化成各种氧化态)。杂烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“亚烷基”是指取代的或者未取代的直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“亚杂烷基”是指取代的或者未取代的亚烷基中的1个或多个(包括但不限于2、3、4、5或6个)碳原子被杂原子(包括但不限于N、O或S)替换。非限制性实施例包括-X(CH2)v-X(CH2)v-X(CH2)v-，v为1至5的整数，X各自独立的选自键、N、O或S，且至少有1个X选自N、O或S。
“环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。环烷基可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环烷基”是指取代的或者未取代的饱和的含有杂原子的环烃基，包括但不限于3至10个原子、3至8个原子，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，杂环烷基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环烷基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环烷基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环烷基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、二氧戊环基、二氧六环基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、噁唑烷基、噁嗪烷基、吗啉基、六氢嘧啶基、哌嗪基。杂环烷基可以是一价、二价、三价或四价
“烯基”是指取代的或者未取代的直链和支链的不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括但不限于2至10个、2至6个或2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；本文中出现的烯基，其定义与本定义一致。烯基可以是一价、二价、三价或四价。
“炔基”是指取代的或者未取代的直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，包括但不限于在主链上有2至6个碳原子，主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-1-丁炔基、2-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-1-戊炔基、2-甲基-1-戊炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、1-辛炔基、3-辛炔基、1-壬炔基、3-壬炔基、1-癸炔基、4-癸炔基等；炔基可以是一价、二价、三价或四价。
“烷氧基”是指取代的或者未取代的-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
Figure BDA0002917927020000661
Figure BDA0002917927020000662
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure BDA0002917927020000671
Figure BDA0002917927020000672
Figure BDA0002917927020000673
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“螺环”或“螺环基”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环基团，螺环体系中环原子的个数包括但不限于含有5至20个、6至14个、6至12个、6至10个，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且任选可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。
Figure BDA0002917927020000674
Figure BDA0002917927020000675
“螺环”或“螺环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“并环”或“并环基”是指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个(包括但不限于1、2、3或4)双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于选自N、S(＝O)n或O，n为0、1或2)。并环体系中环原子的个数包括但不限于5至20个，5至14个，5至12个，5至10个。非限定性实例包括：
Figure BDA0002917927020000676
Figure BDA0002917927020000681
Figure BDA0002917927020000682
“并环”或“并环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“桥环”或“桥环基”是指取代的或未取代的含有任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，并环体系中的任意环可以含0至5个选自杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、S(＝O)n或O，其中n为0、1、2)。环原子个数包括但不限于5至20个、5至14个、5至12个或5至10个。非限定性实例包括
Figure BDA0002917927020000683
Figure BDA0002917927020000684
立方烷、金刚烷。“桥环”或“桥环基”可以是一价、二价、三价或四价。
“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”是指环体系仅有碳原子组成的“螺环”。本文中出现的“碳螺环”、“螺环碳环基”、“螺碳环基”或者“碳螺环基”，其定义与螺环一致。
“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”是指环体系仅有碳原子组成的“并环”。本文中出现的“碳并环”、“并环碳环基”、“并碳环基”或者“碳并环基”，其定义与并环一致。
“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”是指环体系仅有碳原子组成的“桥环”。本文中出现的“碳桥环”、“桥环碳环基”、“桥碳环基”或者“碳桥环基”，其定义与桥环一致。
“杂单环”、“单环杂环基”或“杂单环基”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂环基、“单环杂环基”或“杂单环基”，其定义与杂环一致。
“杂并环”、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环、“杂并环基”“并环杂环基”或“杂并环基”，其定义与并环一致。
“杂螺环”、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环、“杂螺环基”、“螺环杂环基”或“杂螺环基”，其定义与螺环一致。
“杂桥环”、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环、“杂桥环基”、“桥环杂环基”或“杂桥环基”，其定义与桥环一致。
“芳基”或“芳环”是指取代的或者未取代的具有单环或稠合环的芳香族烃基，芳香环中环原子个数包括但不限于6至18、6至12或6至10个碳原子。芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含苯环、萘环、
Figure BDA0002917927020000691
“芳基”或“芳环”可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于芳基环上。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的芳香族烃基，且含有1至5个选杂原子或含有杂原子的基团(包括但不限于N、O或S(＝O)n，n为0、1、2)，杂芳香环中环原子个数包括但不限于5至15、5至10或5至6个。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于饱和或不饱和的碳环或杂环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
Figure BDA0002917927020000692
本文中出现的杂芳基，其定义与本定义一致。杂芳基可以是一价、二价、三价或四价。当为二价、三价或四价时，连接位点位于杂芳基环上。
“5元环并5元杂芳环”是指5并5元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了吡咯并吡咯环、吡唑并吡咯环、吡唑并吡唑环、吡咯并呋喃环、吡唑并呋喃环、吡咯并噻吩环、吡唑并噻吩环。
“5并6元杂芳环”是指5并6元的稠合杂芳环，2个并环中至少有1个环含有1个以上的杂原子(包括但不限于O、S或N)，整个基团具有芳香性，非限制实施例包括了苯并5元杂芳基、6元杂芳环并5元杂芳环。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。
“含有1至5个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3、4或5个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3....X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4....Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，如酮式烯醇式异构和酰胺-亚胺醇式异构等。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
“DC50”是指降解50％蛋白时的剂量。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本文所述反应中使用的化合物是根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的，起始于市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73 volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
实施例1
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000731
第一步：4-[3-溴-5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1B)
tert-butyl 4-[3-bromo-5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-pyridyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000732
5-溴-6-氯-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]吡啶-3-甲酰胺(409mg，1.00mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(204mg，1.10mmol)溶于10mL异丙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol)，加完后120℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水50mL，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，收集有机相，用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM，得到化合物4-[3-溴-5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1B)，棕色固体(500mg，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),8.30(d,1H),8.06(s,1H),7.74–7.60(m,2H),7.24(d,2H),3.59(dd,4H),3.49–3.44(m,4H),1.48(s,9H).
LCMS m/z＝561.8[M+1]+
第二步：4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基-3-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸(1C)
tert-butyl
4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(2-tetrahydropyran-2-ylpyrazol-3-yl)-2-pyridyl]piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000741
将4-[3-溴-5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1B)(280mg，0.50mmol)和1-四氢吡喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑(172mg，0.60mmol)溶解在8mL 1,4-二氧六环和2mL水的混合溶剂中，加入碳酸钾(140mg，1.01mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.05mmol)，在氮气保护下，100℃搅拌2h。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-0％MeOH/DCM-4％MeOH/DCM。得到化合物4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基-3-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸(1C)，棕色固体(259mg，产率：82％)。
LCMS m/z＝633.1[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-piperazin-1-yl-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000742
4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基-3-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-甲酸(1C)(200mg，0.45mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步。得黄色油状物N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)，(120mg，85％).
LCMS m/z＝448.8[M+1]+
第四步N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000751
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)(120mg，0.26mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1)，黄色固体(25mg，产率13％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),11.06(s,1H),10.42(s,1H),8.79(d,1H),8.38(s,1H),7.93–7.83(m,3H),7.69(d,1H),7.37–7.22(m,4H),6.75(s,1H),5.07(dd,1H),3.63–3.49(m,4H),3.43–3.32(m,4H),2.95–2.82(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.06–1.98(m,1H).
LCMS m/z＝705.1[M+1]+
实施例2
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000761
第一步：3-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸(2A)
tert-butyl 3-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000762
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)(242mg，0.556mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到3-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸(2A)，土黄色固体(120mg，产率40％)。
LCMS m/z＝604.0[M+1]+
第二步：6-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(2B)
6-[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000771
3-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸(2A)(120mg，0.20mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，6-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(2B)，黄色油状物(100mg，产率100％)。
LCMS m/z＝503.9[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000772
6-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(2B)(100mg，0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mLDMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2)，黄色固体(20mg，产率13％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.00(s,1H),10.39(s,1H),8.76(d,1H),8.33(s,1H),7.92–7.79(m,3H),7.65(d,1H),7.35(d,2H),6.79(d,1H),6.71–6.63(m,2H),5.05(dd,1H),4.15–4.06(m,2H),3.93–3.82(m,2H),3.42–3.36(m,1H),3.26–3.17(m,4H),2.93–2.83(m,1H),2.69–2.53(m,2H),2.48–2.36(m,4H),2.06–1.97(m,1H).
LCMS m/z＝760.1[M+1]+
实施例3
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5]-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000781
第一步：叔丁基3-[3-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-](1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-乙烯基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3A)
tert-butyl 3-[3-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000782
6-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(2B)(250mg，0.50mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物(3A)，黄色固体(150mg，产率46％)。
LCMS m/z＝659.1[M+1]+
第二步：6-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(3B)
6-[4-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000791
叔丁基3-[3-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-](1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-乙烯基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3A)(105mg，0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(3B)，黄色油状物(80mg，产率89％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝559.0[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5]-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物3)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000801
6-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(3B)(80mg，0.14mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(60mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩得到化合物3，黄色固体(8mg，产率6.9％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),11.04(s,1H),10.39(s,1H),8.75(d,1H),8.33(s,1H),7.92–7.80(d,3H),7.63(d,1H),7.34(d,2H),6.78(d,1H),6.70–6.61(m,2H),5.04(dd,1H),4.08–3.99(m,2H),3.85–3.75(m,2H),3.64–3.58(m,1H),3.41–3.34(m,2H),3.23–3.13(m,4H),2.98–2.82(m,4H),2.69–2.53(m,2H),2.39–2.27(m,4H),2.05–1.95(d,1H).
LCMS m/z＝815.2[M+1]+
实施例4
6-[4-[1-[1-[1-[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)]甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4)
6-[4-[1-[1-[2-(1-adamantyl)acetyl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000802
第一步：6-[4-[1-[1-[1-[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)]甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物4)
6-[4-[1-[1-[2-(1-adamantyl)acetyl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000811
6-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(3B)(80mg，0.14mmol)、金刚烷乙酸(27mg，0.14mmol)溶于2mL DMF中，加入N-甲基咪唑(44mg，0.34mmol)，四甲基氯代脲六氟磷酸酯(39mg，0.14mmol)，然后25℃反应2小时。反应结束后，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM，得到粗品经液相制备，并浓缩得到化合物5，白色固体(20mg，19％)。
制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。
b.制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
c.流动相体系：乙腈/水(含0.05％的醋酸铵)，梯度洗脱。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88–8.68(m,2H),8.27(d,1H),7.77(d,2H),7.65(d,1H),7.23(d,2H),6.64(s,1H),4.15–4.03(m,1H),4.03–3.91(m,2H),3.79–3.72(m,1H),3.53–3.41(m,3H),3.38–3.25(m,4H),3.21–3.06(m,2H),2.56–2.38(m,4H),1.98–1.88(m,3H),1.87–1.66(m,7H),1.64–1.53(m,8H).
LCMS m/z＝735.3[M+1]+
实施例5
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000821
第一步：叔丁基4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸(5A)
tert-butyl 4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000822
将N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)(448mg，1mmol)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N-Boc-哌啶酮(239mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到化合物(5A)，黄色固体(240mg，产率38％)。
LCMS m/z＝632.1[M+1]+
第二步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(5B)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-(4-piperidyl)piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000831
叔丁基4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]哌啶-1-羧酸(5A)(140mg，0.22mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(5B)，黄色油状物(115mg，产率98％)，未经进一步纯化直接用于下一步,。
LCMS m/z＝532.0[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物5)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000832
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(5B)(140mg，0.22mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物8，黄色固体(30mg，产率14％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),11.05(s,1H),10.38(s,1H),8.75(s,1H),8.31(s,1H),7.88(d,2H),7.81(s,1H),7.65(d,1H),7.38–7.29(m,3H),7.24(dd,1H),6.66(s,1H),5.06(dd,1H),4.06(d,2H),3.24–3.12(m,4H),3.04–2.93(m,2H),2.92–2.84(m,1H),2.63–2.51(m,7H),2.07–1.98(m,1H),1.89–1.80(m,2H),1.53–1.39(m,2H).
LCMS m/z＝788.2[M+1]+
实施例6
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5]-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物6)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000841
第一步：3-[4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-[基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(6A)
tert-butyl 3-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000842
将N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(5B)(260mg，0.49mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(205mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到化合物(6A)，黄色固体(200mg，产率60％)。
LCMS m/z＝687.2[M+1]+
第二步：6-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(6B)
6-[4-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000851
3-[4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-[基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(6A)(200mg，0.29mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(6B)黄色油状物(150mg，88％)，未经进一步纯化直接用于下一步，.
LCMS m/z＝587.1[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5]-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物6)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000852
6-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(6B)(120mg,0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，浓缩后得到化合物6，黄色固体(25mg，产率15％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),8.83(d,1H),8.70(s,1H),8.30(d,1H),7.71(d,2H),7.65–7.59(m,2H),7.12(d,2H),6.76–6.72(m,2H),6.51(dd,1H),4.97(dd,1H),4.13–4.07(m,2H),3.89–3.81(m,2H),3.38–3.27(m,4H),2.97–2.87(m,3H),2.84–2.72(m,2H),2.69–2.61(m,3H),2.45–2.35(m,1H),2.20–2.13(m,1H),1.97–1.83(m,4H),1.66–1.56(d,4H).
LCMS m/z＝843.3[M+1]+
实施例7
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000861
第一步：叔丁基2-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(7A)
tert-butyl 2-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020000871
将N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)(400mg，0.89mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到化合物(7A),黄色固体(220mg，产率37％)。
LCMS m/z＝672.2[M+1]+
第二步：6-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基吡啶-3-甲酰胺(7B)
6-[4-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000872
叔丁基2-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(7A)(170mg，0.25mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(7B),黄色油状物(130mg，90％)，直接用于下一步.
LCMS m/z＝572.0[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[4-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基]哌嗪-1-基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物7)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[4-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]piperazin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000881
6-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基)哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基吡啶-3-甲酰胺(7B)(130mg，0.22mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物9，黄色固体(22mg，产率12％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),8.81(d,1H),8.49(s,1H),8.29(d,1H),7.75–7.58(m,4H),7.25–7.22(m,2H),7.13(d,2H),7.03(dd,1H),6.73(d,1H),4.97(dd,1H),3.47–3.26(m,6H),2.97–2.72(m,4H),2.51–2.35(m,3H),2.18–2.02(m,3H),1.78–1.53(m,9H).
LCMS m/z＝828.3[M+1]+
实施例8
6-[4-[(3aS，6aR)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊烷[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)
6-[4-[(3aS,6aR)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000882
Figure BDA0002917927020000891
第一步：叔丁基(3aS，6aR)-5-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(8A)
tert-butyl(3aS,6aR)-5-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)-2-pyridyl]piperazin-1-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
Figure BDA0002917927020000892
将N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-哌嗪-1-基-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(1D)(400mg，0.89mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入(3aR,6aS)-5-氧六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(270mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到化合物(8A)(200mg，产率49％)黄色固体。
LCMS m/z＝658.1[M+1]+
第二步：6-[4-[(3aS，6aR)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(8B)
6-[4-[(3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000901
叔丁基(3aS，6aR)-5-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(8A)(150mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(8B),黄色油状物(110mg，86％)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝558.0[M+1]+
第三步：6-[4-[(3aS，6aR)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊烷[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物8)
6-[4-[(3aS,6aR)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000902
6-[4-[(3aS，6aR)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(8B)(100mg 0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.21mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物8，黄色固体(25mg，产率17％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),11.03(s,1H),10.38(s,1H),8.74(d,1H),8.30(s,1H),7.91–7.75(m,3H),7.63(d,1H),7.34(d,2H),6.94(d,1H),6.85(dd,1H),6.65(s,1H),5.08–5.01(m,1H),3.60–3.53(m,2H),3.38–3.34(m,2H),3.20–3.12(m,4H),2.93–2.82(m,2H),2.81–2.73(m,2H),2.66–2.54(m,3H),2.48–2.43(m,3H),2.19–2.09(m,2H),2.04–1.96(m,1H),1.39–1.30(m,2H).
LCMS m/z＝814.2[M+1]+
实施例9
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000911
第一步：4-[4-[5-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-2-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸(9B)
tert-butyl 4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000912
将5-溴-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5.0g，10.8mmol),4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.89g，13.0mmol),碳酸钾(2.99g，21.6mmol)及催化剂10％[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物分别加入二氧六环/水混合溶剂中，加热100℃条件下反应4h。加入100mL乙酸乙酯，100mL纯化水洗涤；无水硫酸钠干燥，浓缩至干，柱层析得到化合物4-[4-[5-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-2-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸(5.3g，产率77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.72(d,2H),7.53(d,2H),7.23(d,2H),4.47(s,1H),4.26(d,3H),3.65–3.56(m,1H),3.48(d,1H),3.33(t,2H),2.90(t,2H),2.14(d,2H),2.02–1.85(m,4H),1.49(s,9H).
LCMS m/z＝633.3[M+1]+
第二步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡啶-3–甲酰胺(9C)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-[1-(4-piperidyl)pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000921
4-[4-[5-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨基甲酰基]叔丁基]-2-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸(5.3g，8.37mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入200mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(100mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，灰色固体(2.2g，产率49％)。
LCMS m/z＝533.2[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000931
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡啶-3–甲酰胺(9C)(120mg，0.225mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(74.6mg，0.270mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(145mg，1.13mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，柱层析得到化合物9，黄色固体(40mg，产率23％).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(d,1H),7.99(d,1H),7.85(s,1H),7.81–7.73(m,1H),7.70(d,1H),7.64(s,1H),7.42(d,1H),7.30(dd,1H),7.26(d,1H),5.07(dd,1H),4.54(s,1H),4.58–4.49(m,1H),4.39–4.34(m,1H),4.24–4.16(m,2H),3.61–3.52(m,1H),3.48(dd,1H),3.27–3.15(m,3H),2.92–2.65(m,3H),2.32–2.08(m,5H),2.01–1.83(m,2H).
LCMS m/z＝789.2[M+1]+
实施例10
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]氮杂苷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物10)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000932
Figure BDA0002917927020000941
第一步：叔丁基3-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]壬二酸-1-酯(10A)
tert-butyl 3-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000942
将化合物9C(300mg，0.56mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(205mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物10A粗品，柱层析(DCM：MeOH＝10:1)得化合物10A黄色固体(60mg，产率15.45％)。
LCMS m/z＝688.2[M+1]+
第二步：5-[1-[1-(氮杂环丁基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10B)
5-[1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000943
叔丁基3-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]壬二酸-1-酯(10A)(60mg，0.087mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(10B)黄色油状物(50mg，)，未经进一步纯化直接用于下一步。.
LCMS m/z＝588.2[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]氮杂苷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物10)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000951
5-[1-[1-(氮杂环丁基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10B)(50mg,0.085mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物10，黄色固体(15mg，两步产率20.3％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62(d,1H),8.17(d,1H),7.92(s,1H),7.78(d,2H),7.75–7.67(m,2H),7.28(d,2H),6.98(d,1H),6.82(dd,1H),5.08(dd,1H),4.74–4.62(m,1H),4.50–4.40(m,3H),4.40–4.27(m,3H),3.86–3.73(m,2H),3.65–3.56(m,1H),3.53(dd,1H),3.46–3.38(m,1H),3.30–3.20(m,2H),2.65(s,3H),2.92–2.65(m,4H),2.53–2.37(m,4H),2.16–1.91(m,3H).
LCMS m/z＝844.2[M+1]+
实施例11
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧异恶唑啉-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物11)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000961
第一步：叔丁基4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-羧酸盐(11A)
tert-butyl 4-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020000962
将化合物9C(200mg，0.375mmol)溶解在8mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1-Boc-4-哌啶酮(200mg，1.0mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸3滴，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物11A，黄色固体(11A)(200mg，产率74％)。
LCMS m/z＝716.2[M+1]+
第二步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-[1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(11B)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-[1-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000971
叔丁基4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]哌啶-1-羧酸盐(11A)(200mg，0.279mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(11B)粗品(200mg)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝616.2[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧异恶唑啉-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物11)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000972
将N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-[1-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺(11B)粗品(200mg)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物11，黄色固体(20mg，两步产率7.6％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,1H),7.99(d,1H),7.82(s,1H),7.77(d,2H),7.67(d,1H),7.63(s,1H),7.37(d,1H),7.27–7.22(m,3H),5.06(dd,1H),4.40–4.33(m,1H),4.33–4.21(m,1H),4.09(d,2H),3.60–3.51(m,1H),3.51–3.44(m,1H),3.26–3.16(m,3H),3.07–2.97(m,2H),2.92–2.65(m,4H),2.60–2.50(m,2H),2.26–2.02(m,7H),2.02–1.92(m,2H),1.92–1.83(m,1H),1.74–1.61(d,2H).
LCMS m/z＝872.3[M+1]+
实施例12
5-[1-[(3aR，6aS)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊烷[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物3)
5-[1-[1-[(3aR,6aS)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000981
第一步：叔丁基(3aR，6aS)-5-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊基[c]吡咯-2-羧酸盐(12A)
tert-butyl(3aR,6aS)-5-[4-[4-[5-[[4[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
Figure BDA0002917927020000991
将中间体9C(300mg，0.563mmol)溶解在8mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入叔丁基5-氧代-1,3,3a，4,6,6a-六氢环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(225mg，1.0mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸3滴，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物12A，黄色固体(12A)(250mg，产率60.75％)。
LCMS m/z＝742.2[M+1]+
第二步：5-[1-[1-[(3aR，6aS)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(12B)
5-[1-[1-[(3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020000992
叔丁基(3aR，6aS)-5-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊基[c]吡咯-2-羧酸盐(12A)(250mg，0.337mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(12B)黄色油状物(250mg)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝642.3[M+1]+
第三步：5-[1-[(3aR，6aS)-2-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]-3,3a，4,5,6,6a-六氢-1H-环戊烷[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)
5-[1-[1-[(3aR,6aS)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001001
5-[1-[1-[(3aR，6aS)-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(12B)(250mg)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物12，黄色固体(20mg，两步产率5.7％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(d,1H),8.17(d,1H),7.90(s,1H),7.81–7.76(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.28(d,2H),7.07(d,1H),6.92(dd,1H),5.06(dd,1H),4.67–4.55(m,1H),4.47–4.39(m,1H),3.88–3.68(m,3H),3.66–3.48(d,7H),3.46–3.38(m,1H),3.28–3.20(m,2H),3.04–2.94(m,2H),2.91–2.68(m,3H),2.67–2.53(m,2H),2.49–2.32(m,4H),2.16–1.91(m,4H),1.83–1.71(m,2H).
LCMS m/z＝898.3[M+1]+
实施例13
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[7-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001011
第一步：叔丁基2-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(13A)
tert-butyl 2-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001012
将中间体9C(300mg，0.563mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到化合物黄色固体(13A)(60mg，产率14％)。
LCMS m/z＝756.3[M+1]+
第二步：5-[1-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(13B)
5-[1-[1-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001021
叔丁基2-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(13A)(60mg，0.079mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(13B)黄色油状物(60mg)，直接用于下一步，.
LCMS m/z＝656.3[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[7-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚啉-5-基]-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001022
5-[1-[1-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4B)(60mg，0.079mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物13，黄色固体(2.36mg，产率1.6％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,1H),7.99(d,1H),7.83(s,1H),7.77(d,2H),7.68–7.60(m,2H),7.34(d,1H),7.26(d,2H),7.21(dd,1H),5.05(dd,1H),4.41–4.26(m,2H),3.61–3.45(m,4H),3.45–3.38(m,2H),3.36–3.32(m,1H),3.23–3.11(m,3H),3.08–2.98(m,1H),2.92–2.64(m,3H),2.27–2.06(m,8H),2.04–1.85(m,4H),1.84–1.67(m,5H).
LCMS m/z＝912.3[M+1]+
实施例14
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]壬苷-3-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物14)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001031
第一步：叔丁基3-[4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]壬二酸-1-酯(14A)
tert-butyl 3-[4-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001032
将化合物(11B)(615mg，1.0mmol)溶解在8mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1-Boc-氮杂环丁酮(342mg，2.0mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸3滴，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物14A，黄色固体(14A)(300mg，产率39％)。
LCMS m/z＝771.3[M+1]+
第二步：5-[1-[1-[1-(壬二酸-3-基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(14B)
5-[1-[1-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001041
叔丁基3-[4-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]-1-哌啶基]壬二酸-1-酯(14A)(300mg，0.389mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(14B)黄色固体(200mg)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝671.3[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3aR，6aS)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物14)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)hexahydrocyclo penta[c]pyrrol-2(1H)-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001042
5-[1-[1-[1-(壬二酸-3-基)-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(14B)(200mg，0.23mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(124mg，0.42mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物14，黄色固体(18mg，产率10.6％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,1H),7.99(d,1H),7.82(s,1H),7.77(d,2H),7.65–7.63(m,2H),7.26(d,2H),6.84(d,1H),6.68(dd,1H),5.05(dd,1H),4.40–4.34(m,1H),4.33–4.21(m,1H),4.21–4.13(m,2H),3.93–3.86(m,2H),3.61–3.50(m,1H),3.49–3.44(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.26–3.16(m,3H),3.09–3.00(m,2H),2.91–2.50(m,7H),2.27–2.07(m,5H),2.05–1.92(m,5H),1.92–1.83(m,1H),1.75–1.58(d,2H).
LCMS m/z＝927.3[M+1]+
实施例15
5-[1-[1-[1-[1-[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氮杂苷-3-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物15)
5-[1-[1-[1-[1-[2-(1-adamantyl)acetyl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001051
第一步：5-[1-[1-[1-[1-[2-(1-金刚烷基)乙酰基]氮杂苷-3-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物15)
5-[1-[1-[1-[1-[2-(1-adamantyl)acetyl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001052
将化合物(14B)(80mg，0.119mmol)溶解在3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入1-金刚烷乙酸(23mg，0.119mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(33.32mg，0.119mmol)，N-甲基咪唑(19mg，0.238mmol)室温搅拌1h，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，浓缩得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物15，白色固体(20mg，产率19.97％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,1H),7.99(d,1H),7.82(s,1H),7.77(d,2H),7.62(s,1H),7.26(d,2H),4.40–4.34(m,1H),4.30–4.20(m,2H),4.07–3.97(m,2H),3.83–3.76(m,1H),3.61–3.51(m,1H),3.50–3.44(m,1H),3.22–3.10(m,4H),3.01–2.91(m,2H),2.57–2.44(m,3H),2.24–2.05(m,4H),1.99–1.85(m,9H),1.79–1.71(m,3H),1.71–1.59(m,10H).
LCMS m/z＝847.4[M+1]+
实施例16
N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]壬苷-3-基]壬苷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001061
Figure BDA0002917927020001071
第一步：叔丁基3-[3-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]氮杂苷-1-基]氮杂苷-1-羧酸酯(16A)
tert-butyl 3-[3-[4-[4-[5-[[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]carbamoyl]-2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-3-pyridyl]pyrazol-1-yl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001072
将化合物(10B)(260mg，0.442mmol)溶解在8mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入1-Boc-氮杂环丁酮(342mg，2.0mmol)，无水硫酸镁0.5g，乙酸3滴，70℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到化合物16A，黄色固体(210mg，产率64％)。
LCMS m/z＝743.3[M+1]+
第二步：5-[1-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(16B)
5-[1-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001073
叔丁基3-[3-[4-[4-[5-[[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]氨甲酰]-2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]氮杂苷-1-基]氮杂苷-1-羧酸盐(16A)(210mg，0.283mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(16B)黄色固体(200mg)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝643.2[M+1]+
第三步：N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧-3-哌啶基)-1,3-二氧-异吲哚-5-基]壬苷-3-基]壬苷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)
N-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-5-[1-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]pyrazol-4-yl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001081
5-[1-[1-[1-(氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]吡唑-4-基]-N-[4-[氯(二氟)甲氧基]苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(7B)(200mg)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(124mg，0.42mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，并浓缩后得到化合物16，黄色固体(35mg，两步产率13.9％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,1H),7.99(d,1H),7.83(s,1H),7.77(d,2H),7.68–7.62(m,2H),7.26(d,2H),6.86(d,1H),6.70(dd,1H),5.05(dd,1H),4.40–4.25(m,2H),4.21–4.12(m,2H),4.00–3.94(m,2H),3.93–3.84(m,1H),3.82–3.61(m,3H),3.61–3.39(m,4H),3.26–3.16(m,2H),3.11–3.00(m,2H),2.92–2.66(m,3H),2.32–2.06(m,7H),2.00–1.84(m,2H).
LCMS m/z＝899.3[M+1]+
实施例17
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001091
第一步：
5-溴-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(17A)
5-bromo-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001092
化合物(1A)(5g，12.19mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.46g，13.41mmol)溶于100mL异丙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.14g，24.38mmol)，140℃反应3小时。冷却至室温，加入水100mL，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱柱层析，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-15:1)，得到化合物17A，浅黄色固体(17A)(4.6g，产率84.40％)。
LCMS m/z＝448.1[M+1]+
第二步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-(1-(氧代环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(17B)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-5-(1-(oxepan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001101
将化合物17A(4.6g，10.29mmol)和1-(氧代环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.29g，15.43mmol)溶解在30mL甲苯和4mL水的混合溶剂中，加入磷酸钾(4.36g，20.58mmol)，四三苯基膦钯(1.18g，1.03mmol)，在氮气保护下，110℃搅拌3h。反应冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱柱层析，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-15:1)得到化合物17B，白色固体(17B)(4.2g，产率78.65％)。
LCMS m/z＝520.3[M+1]+
第三步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(氧代环己-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(3-氧代氮杂环丁-1-基)吡啶-3-甲酰胺(17C)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-5-(1-(oxepan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-6-(3-oxoazetidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001102
将化合物17B(4.2g，8.09mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂(5.14g，12.1mmol)，室温下搅拌16h，减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱柱层析，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-15:1)，得到化合物17C，白色固体(17C)(3.3g，产率78.94％)。
LCMS m/z＝518.1[M+1]+
第四步：
叔丁基4-(1-(5-[(4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲酰基]-3-(1-(氧代环己-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(17D)
tert-butyl
4-(1-(5-[(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl]-3-(1-(oxepan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001111
将化合物17C(400mg，0.77mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-哌嗪(287mg，1.54mmol)，无水氯化锌(421mg，3.10mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(243mg，3.86mmol)，继续反应16h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱柱层析洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-15:1)得化合物17D浅黄色固体(250mg，产率47.08％)。
LCMS m/z＝688.2[M+1]+
第五步
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1-(氧代环己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-6-(3-(哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(17E)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-5-(1-(oxepan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-6-(3-(piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001112
将化合物17D(250mg，0.36mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸，加完后室温反应3h，减压浓缩除去反应溶剂，残留物即为17E并直接用于下一步，棕色液体(170mg，产率92.89％)。
LCMS m/z＝504.1[M+1]+
第六步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物17)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001121
将化合物17E(170mg，0.34mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(186mg，0.68mmol)溶于5mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(130mg，1.02mmol)，加完后100℃反应3h。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物经液相制备，并浓缩后得到化合物17(31mg，产率12.1％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝760.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.09(d,1H),7.80–7.71(d,3H),7.67(d,1H),7.35(d,1H),7.29–7.18(d,3H),6.51(d,1H),5.05(dd,1H),4.03–3.90(s,2H),3.83–3.73(m,2H),3.50–3.41(m,4H),3.26–3.17(m,1H),2.91–2.63(m,3H),2.58–2.44(m,4H),2.14–2.05(m,1H).
实施例18
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001131
第一步：
叔丁基3-(4-(1-(5-[(4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-甲酸酯(18A)
tert-butyl
3-(4-(1-(5-[(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001132
将化合物17E(600mg，1.19mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(306mg，1.79mmol)，无水氯化锌(650mg，4.77mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(224mg，3.57mmol)，继续反应16h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和30mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱柱层析洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-15:1)得化合物18A，白色固体(310mg，产率39.54％)。
LCMS m/z＝659.1[M+1]+
第二步：
6-(3-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酸胺(18B)
6-(3-(4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001141
将化合物18A(310mg，0.47mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入0.8mL三氟乙酸，加完后室温反应3h，减压浓缩除去反应溶剂，残留物即为18B并直接用于下一步，棕色液体(260mg，产率99.23％)
LCMS m/z＝558.1[M+1]+
第三步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-(4-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物18)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(3-(4-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001142
将化合物18B(260mg，0.46mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(257mg，0.92mmol)溶于8mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，加完后100℃反应3h。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物经液相制备，并浓缩后得到化合物18(44mg，两步产率11.60％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝815.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,1H),8.08(d,1H),7.80–7.70(m,3H),7.63(d,1H),7.26(d,2H),6.82(d,1H),6.66(dd,1H),6.49(d,1H),5.04(dd,1H),4.17–4.09(m,2H),3.96–3.85(m,4H),3.77–3.70(m,2H),3.43–3.36(m,1H),3.23–3.15(m,1H),2.87–2.66(m,3H),2.60–2.33(m,8H),2.11–2.05(m,1H).
实施例19
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001151
第一步：
叔丁基2-(3-溴-5-[(4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲酰基]吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(19A)
tert-butyl
2-(3-bromo-5-[(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl]pyridin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001161
化合物(1A)(5g，12.19mmol)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(3.03g，13.41mmol)溶于100mL异丙醇中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.14g，24.38mmol)，加完后140℃反应3小时。冷却至室温，加入水100mL，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，收集有机相，用饱和氯化钠(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱柱层析，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-15:1)，得到化合物19A，白色固体(4.2g，产率57.45％)。
LCMS m/z＝601.3[M+1]+
第二步：
叔丁基2-(5-[(4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲酰基]-3-(1-(氧代己烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯(19B)
tert-butyl
2-(5-[(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl]-3-(1-(oxepan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-y l)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001162
将化合物19A(4.2g，7.00mmol)和1-(氧代环己烷-2-基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.92g，10.5mmol)溶解在30mL甲苯和4mL水的混合溶剂中，加入磷酸钾(2.97g，14.00mmol)，四三苯基膦钯(808mg，0.70mmol)，在氮气保护下，110℃搅拌3h。反应液冷却至室温，用硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩后，残留物用硅胶色谱柱柱层析，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-15:1)得到化合物19B，白色固体(2.9g，产率61.70％)。
LCMS m/z＝673.1[M+1]+
第三步
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(19C)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)py ridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001171
将化合物19B(2g，2.97mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入1.5ml三氟乙酸，加完后室温反应3h，减压浓缩除去反应溶剂，残留物即为19C并直接用于下一步，棕色液体(1.4g，产率96.55％)。
LCMS m/z＝489.1[M+1]+
第四步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物19)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001172
将化合物19C(400mg，0.82mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(339mg，1.23mmol)溶于8mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(211mg，1.64mmol)，加完后100℃反应3h。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物经液相制备，并浓缩后得到化合物19(55mg，产率9.01％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝745.1[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(d,1H),8.07(d,1H),7.82–7.70(m,3H),7.65(d,1H),7.37–7.17(m,4H),6.50(d,1H),5.05(dd,1H),3.73–3.63(m,4H),3.47–3.38(m,4H),2.93–2.63(m,3H),2.14–2.05(m,1H),1.90–1.80(m,4H).
实施例20
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(7-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物20)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(7-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001181
第一步：
叔丁基3-(2-(5-[(4-(氯二氟甲氧基)苯基)胺甲酰基]-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(20A)
tert-butyl
3-(2-(5-[(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)carbamoyl]-3-(1H-pyrazol-5-yl)pyridin-2-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001182
将化合物19C(600mg，1.23mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(420mg，2.46mmol)，无水氯化锌(670mg，4.92mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(309mg，4.92mmol)，继续反应16h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和30mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶色谱柱柱层析洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30:1-15:1)得化合物20A，白色固体(325mg，产率41.13％)。
LCMS m/z＝644.1[M+1]+
第二步：
6-(7-(氮杂环丁-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(20B)
6-(7-(azetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001191
将化合物20A(325mg，0.50mmol)溶解于8mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，加完后室温反应3h，减压浓缩除去反应溶剂，残留物即为20B并直接用于下一步，棕色液体(0.27g，产率98.54％)。
LCMS m/z＝544.1[M+1]+
第三步：
N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(7-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氮杂环丁-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5-(1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物20)
N-(4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)-6-(7-(1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl)azetidin-3-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
Figure BDA0002917927020001192
将化合物20B(270mg，0.50mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(274mg，1.00mmol)溶于8mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(128mg，1.00mmol)，加完后100℃反应3h。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩残留物经液相制备，并浓缩后得到化合物20(20mg，产率5.03％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝800.2[M+1]+
实施例21
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物21)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001201
第一步：4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]叔丁基叔丁基-2-氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(21B)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[(6-chloro-2-methyl-pyrimidin-4-yl)amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001202
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[((6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-羧酰胺(394mg，1.00mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(204mg，1.10mmol)溶于10mL DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol)，加完后120℃反应2小时。冷却至室温，加入水150mL,将悬浮液抽滤，滤饼即为标题化合物(21B)，棕色固体(500mg，产率：82％)。
LCMS m/z＝544.1[M+1]+
第二步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-羧酰胺(21C)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[(2-methyl-6-piperazin-1-yl-pyrimidin-4-yl)amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001211
将化合物(21B)(200mg，0.45mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(21C)，棕色固物(160mg，98％).
LCMS m/z＝444.0[M+1]+
第三步N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物21)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001212
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[(2-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基)氨基]噻唑-5-羧酰胺(21C)(120mg，0.27mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，得到标题化合物21(38mg，产率20％)。制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝700.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(br.s,1H),11.06(br.s,1H),9.86(s,1H),8.22(s,1H),7.72(d,1H),7.45–7.33(m,2H),7.32–7.21(m,3H),6.09(s,1H),5.08(dd,1H),3.80–3.59(m,7H),2.95–2.82(m,1H),2.64–2.52(m,4H),2.46–2.42(m,2H),2.24(s,3H),2.09–2.97(m,1H).
实施例22
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物22)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001221
第一步：叔丁基3-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-羧酸盐(22A)
tert-butyl
3-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001231
将化合物(21C)(440mg，1.0mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到标题化合物(22A)，土黄色固体(250mg，产率42％)。
LCMS m/z＝599.2[M+1]+
第二步：2-[[6-[4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(22B)
2-[[6-[4-(azetidin-3-yl)piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001232
将化合物(22A)(300mg，0.50mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到挑剔化合物(22B)，直接用于下一步，黄色油状物(100mg，产率100％)。
LCMS m/z＝499.0[M+1]+
第三步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]氮杂环丁烷-3-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物22)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001233
–将化合物(22B)(100mg，0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，得到标题化合物22，黄色固体(30mg，产率20％)。
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝755.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(br.s,1H),11.07(br.s,1H),9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.66(d,1H),7.45–7.36(m,1H),7.32–7.22(m,2H),6.81(d,1H),6.67(dd,1H),6.08(s,1H),5.06(dd,1H),4.18–4.09(m,2H),3.97–3.87(m,2H),3.64–3.50(m,4H),3.44–3.36(m,2H),2.94–2.81(m,1H),2.63–2.54(m,2H),2.50–2.43(m,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.06–1.96(m,1H).
实施例23
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物23)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001241
Figure BDA0002917927020001251
第一步：叔丁基3-[3-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-羧酸酯(23A)
tert-butyl
3-[3-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001252
将化合物(22B)(250mg，0.50mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到标题化合物，黄色固体(23A)(180mg,产率54％)
LCMS m/z＝654.2[M+1]+
第二步：2-[[6-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(23B)
2-[[6-[4-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001253
将化合物(23A)(105mg，0.16mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(23B)，黄色油状物(80mg，产率89％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝554.1[M+1]+
第三步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁-3-基]氮杂环丁-3-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物23)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001261
将化合物(23B)(80mg，0.14mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(60mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，经液相制备，得到标题化合物23，黄色固体(24mg，产率21％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝810.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s,1H),11.05(br.s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.42–7.36(m,1H),7.33–7.21(m,2H),6.79(d,1H),6.66(dd,1H),6.06(s,1H),5.05(dd,1H),4.09–4.00(m,2H),3.85–3.76(m,2H),3.67–3.60(m,1H),3.59–3.46(m,4H),3.43–3.37(m,2H),3.04–2.82(m,4H),2.63–2.53(m,2H),2.40(s,3H),2.38–2.28(m,4H),2.24(s,3H),2.05–1.96(m,1H).
实施例24
2-[[6-[4-[(3aS，6aR)-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(化合物24)
2-[[6-[4-[(3aS,6aR)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001271
第一步：叔丁基(3aS，6aR)-5-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-2-羧酸酯(24A)
tert-butyl
(3aS,6aR)-5-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate
Figure BDA0002917927020001272
将化合物(21C)(400mg，0.89mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入(3aR,6aS)-5-氧六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(270mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物(24A)(200mg，产率49％)黄色固体。
LCMS m/z＝653.2[M+1]+
第二步：2-[[6-[4-[(3aS，6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(24B)
2-[[6-[4-[(3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001281
将化合物(24A)(150mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(24B),黄色油状物(110mg，86％)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝553.1[M+1]+
第三步：2-[[6-[4-[(3aS,6aR)-2-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚-5-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊[c]吡咯-5-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(化合物24)
2-[[6-[4-[(3aS,6aR)-2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001282
––将化合物(24B)(100mg 0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.21mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物24，黄色固体(25mg，产率17％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝809.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(br.s,1H),11.05(br.s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.43–7.36(m,1H),7.32–7.22(m,2H),6.98–6.93(m,1H),6.86(dd,1H),6.04(s,1H),5.05(dd,1H),3.63–3.44(m,6H),3.39–3.33(m,2H),2.95–2.82(m,1H),2.82–2.72(m,2H),2.72–2.53(m,3H),2.49–2.43(m,4H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),2.21–2.12(m,2H),2.05–1.96(m,1H),1.45–1.33(m,2H).
实施例25
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物25)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001291
第一步：叔丁基4-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]哌啶-1-甲酸(25A)
tert-butyl
4-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001301
将化合物21C(440mg，1.0mmol)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N-Boc-哌啶酮(239mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物，黄色固体(25A)(240mg，产率38％)。
LCMS m/z＝627.2[M+1]+
第二步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[2-甲基-6-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(25B)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[2-methyl-6-[4-(4-piperidyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001302
将化合物25A(140mg，0.22mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(25B)，黄色油状物(115mg，产率98％)，未经进一步纯化直接用于下一步,。
LCMS m/z＝527.1[M+1]+
第三步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物25)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001311
将化合物25B(140mg，0.27mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物25(30mg，产率14％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝783.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(br.s,1H),11.05(br.s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.65(d,1H),7.44–7.17(m,5H),6.05(s,1H),5.06(dd,1H),4.15–4.03(m,2H),3.59–3.43(m,4H),3.06–2.80(m,3H),2.63–2.53(m,6H),2.66–2.54(m,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),2.07–1.97(m,1H),1.93–1.80(m,3H),1.56–1.41(m,2H).
实施例26
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物26)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001312
Figure BDA0002917927020001321
第一步：叔丁基3-[4-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(26A)
tert-butyl
3-[4-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001322
将化合物25B(260mg，0.49mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(205mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物(26A)，黄色固体(200mg，产率60％)。
LCMS m/z＝682.3[M+1]+
第二步：2-[[6-[4-[1-(氮杂环丁-3-基)-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(26B)
2-[[6-[4-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001323
将化合物26A(200mg，0.29mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(26B)，黄色油状物(150mg，88％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝582.2[M+1]+
第三步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物26)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001331
将化合物26B(120mg,0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物26(20mg，产率12％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝838.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(br.s,1H),11.05(br.s,1H),9.85(s,1H),8.21(s,1H),7.64(d,1H),7.42–7.37(m,1H),7.31–7.22(m,2H),6.78(d,1H),6.65(d,1H),6.04(s,1H),5.04(dd,1H),4.15–4.05(m,2H),3.87–3.78(m,2H),3.57–3.44(m,4H),2.94–2.82(m,3H),2.62–2.52(m,7H),2.40(s,3H),2.30–2.29(m,4H),2.05–1.97(m,1H),1.91–1.74(m,4H),1.50–
1.37(m,2H).
实施例27
N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物27)N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001341
第一步：叔丁基2-[4-[6-[[5-[(2-氯-6-甲基-苯基)氨基甲酰基]噻唑-2-基]氨基]-2-甲基-嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(27A)
tert-butyl
2-[4-[6-[[5-[(2-chloro-6-methyl-phenyl)carbamoyl]thiazol-2-yl]amino]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001342
将化合物21C(400mg，0.90mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物黄色固体(27A)(220mg，产率37％)。
LCMS m/z＝667.3[M+1]+
第二步：2-[[[6-[4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-氯-6-甲基-苯基)噻唑-5-羧酰胺(27B)
2-[[6-[4-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]-N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001351
将化合物27A(170mg，0.25mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(27B),黄色油状物(130mg，90％)，直接用于下一步，.
LCMS m/z＝567.2[M+1]+
第三步：N-(2-氯-6-甲基-苯基)-2-[[6-[4-[7-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5]-基]-7-氮杂螺[3.5]壬基-2-基]哌嗪-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]噻唑-5-羧酰胺(化合物27)
N-(2-chloro-6-methyl-phenyl)-2-[[6-[4-[7-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-pyrimidin-4-yl]amino]thiazole-5-carboxamide
Figure BDA0002917927020001352
将化合物27B(130mg，0.22mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物27(22mg，产率12％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝823.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(br.s,1H),11.06(br.s,1H),9.86(s,1H),8.22(s,1H),7.65(d,1H),7.45–7.37(m,1H),7.34–7.20(m,4H),6.07(s,1H),5.06(dd,1H),3.60–3.44(m,6H),3.44–3.37(m,2H),2.96–2.82(m,1H),2.80–2.69(m,1H),2.66–2.54(m,2H),2.41(s,3H),2.37–2.28(m,4H),2.25(s,3H),2.08–1.96(m,3H),1.72–1.54(m,6H).
实施例28
4-(((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(化合物28)
4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-7-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001361
第一步：4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28B)
tert-butyl
4-(3-((3-cyano-4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-6-methoxyquinolin-7-yl)oxy)propyl)piperazine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001371
7-(3-氯丙氧基)-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(465mg，1.00mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(28A)(204mg，1.10mmol)溶于10mL DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol)，加完后120℃反应2小时。冷却至室温，加入水100mL,将悬浮液抽滤，滤饼即为标题化合物(28B)，棕色固体(500mg，产率：81％)。
LCMS m/z＝616.2[M+1]+
第二步：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)喹啉-3-甲腈(28C)
4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-6-methoxy-7-(3-(piperazin-1-yl)propoxy)quinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001372
将化合物28B(500mg，0.81mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(28C)，棕色固物(420mg，81％).
LCMS m/z＝516.2[M+1]+
第三步4-(((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-5-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(化合物28)
4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-7-(3-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)piperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001373
将化合物28C(120mg，0.23mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(93mg，0.33mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物28(38mg，产率20％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝772.2[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.60(s,1H),8.40(s,1H),7.83(s,1H),7.76–7.65(m,2H),7.40–7.22(m,4H),5.07(dd,1H),4.28–4.20(m,2H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.52–3.42(m,4H),2.94–2.82(m,1H),2.63–2.52(m,8H),2.08–1.96(m,3H).
实施例29
4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂环吲哚-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(化合物29)
4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-7-(3-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001381
第一步：2-(4-(3-((3-氰基-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸盐(29A)
tert-butyl
2-(4-(3-((3-cyano-4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-6-methoxyquinolin-7-yl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001391
将化合物28C(400mg，0.80mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应8h。冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物黄色固体(29A)(220mg，产率37％)。
LCMS m/z＝739.3[M+1]+
第二步：7-(3-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(29B)
7-(3-(4-(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)propoxy)-4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001392
将化合物29A(170mg，0.23mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应8h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(29B),黄色油状物(130mg，89％)，直接用于下一步，.
LCMS m/z＝639.3[M+1]+
第三步：4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-7-(3-(4-(7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂环吲哚-5-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(化合物29)
4-((2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino)-7-(3-(4-(7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)-7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)piperazin-1-yl)propoxy)-6-methoxyquinoline-3-carbonitrile
Figure BDA0002917927020001401
将化合物29B(130mg，0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物29(22mg，产率12％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
LCMS m/z＝895.4[M+1]+
实施例30
2-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物30)
2-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
Figure BDA0002917927020001402
Figure BDA0002917927020001411
第一步：4-[4-[(E)-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)亚甲基氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30B)
tert-butyl 4-[4-[(E)-(3-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)methyleneamino]phenyl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001412
将3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯(30A)(10.00g，47.81mmol),1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌啶(13.88g，50.20mmol)溶于240mL乙醇(0.2N)中，加热至回流反应2h。反应结束后，减压除去大部分乙醇，有大量固体析出，过滤固体得到产品(30B),黄色固体(21.35g，95.52％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,1H),8.38(s,1H),8.11(dd,1H),7.68(t,1H),7.28–7.21(m,2H),7.21–7.16(m,2H),4.26–4.23(m,2H),3.94(d,3H),2.81(t,2H),2.69-2.65(m,1H),1.84(d,2H),1.64-1.60(m,2H),1.48(s,9H).
第二步：2-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酸甲酯(30C)
methyl 2-[4-(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidyl)phenyl]indazole-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001413
将4-[4-[(E)-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)亚甲基氨基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30B)(15.00g，32.09mmol)溶于105mL DMF,加入叠氮化钠(2.19g，33.69mmol)，加热至90℃反应48h。冷却至室温，加入150mL乙酸乙酯，用100mL水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，用EA/PE＝1/10做洗脱剂。得到(17C),黄色固体(5.8g，42％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.14(dd,1H),7.95(dd,1H),7.90(d,2H),7.36(d,2H),7.19(dd,1H),4.28(d,2H),4.05(s,3H),2.87-2.80(m,2H),2.78-2.70(m,1H),1.87(d,2H),1.68-1.64(m,2H),1.49(s,9H).
LM-MS:m/z＝436.3[M+1]+
第三步：4-[4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30D)
tert-butyl 4-[4-(7-carbamoylindazol-2-yl)phenyl]piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001421
将原料2-[4-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酸甲酯(30C)(8.2g，18.8mmol)溶于40mL氨甲醇(7N),密闭体系加热至60℃反应过夜。反应液直接浓缩至干得产品(30D),淡黄色固体(5.6g，70.7％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),8.57(d,1H),8.10–8.04(m,3H),8.01(dd,1H),7.85(d,1H),7.50(d,2H),7.27(dd,1H),4.11(d,2H),2.94–2.70(m,3H),1.81(d,2H),1.57-1.53(m,2H),1.45(s,9H).
LM-MS:m/z＝421.3[M+1]+
第四步：2-[4-(4-piperidyl)phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-(4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酰胺(30E)
Figure BDA0002917927020001422
将4-[4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(30D)(5.6g，13.3mmol)溶于30mL二氯甲烷，加入10mL三氟乙酸，室温反应2h，反应结束后，减压除去溶剂和三氟乙酸，加入50mL二氯甲烷溶解残留物，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8-9,用二氯甲烷萃取2次(50mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(30E)(3.6g，84.4％)。
第五步：2-[4-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚-5-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物30)
Figure BDA0002917927020001423
2-[4-(4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酰胺(30E)(110mg，0.343mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(114mg，0.412mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM，得到粗品后送液相制备，得到化合物30，黄色固体(90mg，45％)。
制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。
b.制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
c.流动相体系：乙腈/水(含0.05％的醋酸铵)，梯度洗脱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.28(s,1H),8.56(d,1H),8.10–8.04(m,3H),8.04–7.98(m,1H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),7.52(d,2H),7.40(d,1H),7.32(dd,1H),7.27(dd,1H),5.08(dd,1H),4.23(d,2H),3.17-3.05(m,2H),3.02-2.83(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.98-1.90(d,2H),1.83-1.69(d,2H).
LCMS m/z＝577.3[M+1]+
实施例31
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]，3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物31)
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
Figure BDA0002917927020001431
第一步：
tert-butyl 3-[4-[4-(7-carbamoylindazol-2-yl)phenyl]-1-piperidyl]azetidine-1-carboxylate
3-[4-[4-(4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(31A)
Figure BDA0002917927020001441
将原料2-[4-(4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酰胺(30E)(320mg，1mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(205mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。直接用于下一步。(31A)黄色固体(300mg，产率63.2％)。
LCMS m/z＝476.3[M+1]+
第二步：2-[4-[1-(azetidin-3-yl)-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(31B)
Figure BDA0002917927020001442
3-[4-[4-(4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]-1-哌啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(31A)(300mg，0.631mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，(31B)黄色油状物(69mg，29％).
第三步：
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1],3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物31)
Figure BDA0002917927020001443
原料2-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(31B)(60mg，0.11mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物，黄色固体(20mg，产率17％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),9.27(s,1H),8.57(d,1H),8.10–8.04(m,3H),8.01(dd,1H),7.85(d,1H),7.66(d,1H),7.51(d,2H),7.26(dd,1H),6.81(d,1H),6.68(dd,1H),5.06(dd,1H),4.16-4.12(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.42-3.38(m,1H),2.99-2.94(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.72-2.53(m,3H),2.07-1.95(m,3H),1.90-1.80(m,2H),1.79-1.65(m,2H).
LCMS m/z＝632.3[M+1]+
实施例32
2-[4-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]-3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁啶-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物32)
2-[4-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
Figure BDA0002917927020001451
第一步：tert-butyl 3-[3-[4-[4-(7-carbamoylindazol-2-yl)phenyl]-1-piperidyl]azetidin-1-yl]azetidine-1-carboxylate
3-[3-[4-[4-(4-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]叔丁基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(32A)
Figure BDA0002917927020001461
将2-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(31B)(140mg，0.373mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(766mg，0.447mmol)，无水氯化锌(203mg，1.49mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(70.3mg，1.12mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体(32A)(70mg，产率35％)，直接用于下一步。。
第二步：2-[4-[1-[1-(azetidin-3-yl)azetidin-3-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-[1-(1-氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(32B)
Figure BDA0002917927020001462
3-[3-[4-[4-(4-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]叔丁基]氮杂环丁烷-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(32A)(70mg，0.13mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，(32B)黄色油状物(40mg，产率70％).
第三步：2-[4-[1-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]azetidin-3-yl]azetidin-3-yl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1]-3-二氧代异吲哚啉-5-基]氮杂环丁烷-3-基]氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物32)
Figure BDA0002917927020001463
原料2-[4-[1-[1-(1-氮杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(32B)(40mg，0.093mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(31mg，0.11mmol)溶于2mLDMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物，黄色固体(10mg，产率16％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.17(d,1H),8.06(d,2H),8.03(dd,1H),7.67(d,1H),7.53(d,2H),7.30-7.25(m,1H),6.87(d,1H),6.72(dd,1H),5.08-5.03(m,1H),4.22-4.18(m,2H),4.03-3.96(m,4H),3.82-3.80(m,2H),3.55(d,2H),3.01-2.91(m,3H),2.86-2.81(m,1H),2.78-2.68(m,3H),2.22-2.16(d,2H),2.12-2.02(m,4H).
LCMS m/z＝687.3[M+1]+
实施例33
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物33)
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
Figure BDA0002917927020001471
第一步：tert-butyl 4-[4-[4-(7-carbamoylindazol-2-yl)phenyl]-1-piperidyl]piperidine-1-carboxylate
4-[4-[4-[4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(33A)
Figure BDA0002917927020001472
将2-[4-(4-哌啶基)苯基]吲唑-7-羧酰胺(30E)(320mg，1mmol)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N-Boc-哌啶酮(239mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体(33A)(120mg，产率24％)，直接用于下一步。
第二步：2-[4-[1-(4-piperidyl)-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide(33B)
2-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺
Figure BDA0002917927020001481
4-[4-[4-[4-(7-氨基甲酰基吲唑-2-基)苯基]-1-哌啶基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(33A)(120mg，0.238mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接用于下一步，(33B)黄色油状物(80mg，产率83％)。
第三步：2-[4-[1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1,3-dioxo-isoindolin-5-yl]-4-piperidyl]-4-piperidyl]phenyl]indazole-7-carboxamide
2-[4-[1-[1-[2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(化合物33)
Figure BDA0002917927020001482
2-[4-[1-(4-哌啶基)-4-哌啶基]苯基]吲唑-7-羧酰胺(33B)(80mg，0.20mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(66mg，0.24mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到化合物33，黄色固体(5mg，产率4％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),8.17(d,1H),8.07(d,2H),8.03(d,1H),7.73(d,,1H),7.53(d,2H),7.44(d,1H),7.33-7.26(m,2H),5.10-5.08(m,1H),4.27(d,2H),3.75(d,2H),3.29–3.21(m,2H),3.16–3.06(m,3H),2.91–2.82(m,2H),2.79–2.75(m,1H),2.74–2.70(m,1H),2.30-2.27(m,4H),2.10-2.02(m,3H),1.92-1.88(m,2H).
LCMS m/z＝660.3[M+1]+
实施例34
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物34)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001491
8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(34A)(120mg，0.372mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(114mg，0.412mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得粗品硅胶柱纯化，洗脱剂：DCM-2％MeOH/DCM-5％MeOH/DCM，得到粗品后送液相制备，得到化合物34，黄色固体(100mg，46％)。
制备条件：a.仪器及制备柱：采用GILSON GX-281制备液相，制备柱型号SunFireC18,5μm,内径×长度＝30mm×150mm。
b.制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
c.流动相体系：乙腈/水(含0.05％的醋酸铵)，梯度洗脱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.04(s,1H),8.21(t,1H),7.67(d,1H),7.60(d,2H),7.42(dd,1H),7.35(d,2H),7.30(dd,1H),7.13(d,1H),7.06(dd,1H),5.04(dd,1H),4.88(s,2H),3.41–3.35(m,2H),3.28(s,3H),3.05–2.99(m,2H),2.92–2.81(m,1H),2.62–2.51(m,2H),2.05–1.95(m,1H).
LCMS m/z＝580.2[M+1]+
实施例35
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物35)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001501
第一步：叔丁基3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(35A)
tert-butyl 3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001502
将原料8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(34A)(240mg，0.743mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(205mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物粗品(35A)黄色固体(220mg，产率61.9％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝479.3[M+1]+
第二步：2-(4-((氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氟-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(35B)
2-(4-((azetidin-3-yl(methyl)amino)methyl)phenyl)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001511
叔丁基3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(35A)(200mg，0.421mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(35B)黄色油状物(60mg，24％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝379.3[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物35)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001512
2-(4-((氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氟-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(35B)(60mg,0.16mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物35，黄色固体(25mg，产率21％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μ.滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)NMR(400MHz,DMSO所得到粗品，br.s,1H),8.22(t,1H),7.66(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.42(dd,1H),7.32(dd,1H),6.82(d,1H),6.68(dd,1H),5.06(dd,1H),4.17(t,2H),3.96–3.89(m,2H),3.63(t,57(m,1H),3.54(s,2H),3.44–3.35(m,2H),3.09,t,1H),7.66(d,4 2H),2(m,1H),2.63(m,1H),2.6t,1H),7.66(d,1H)5(m,17(m,1H).
LCMS m/z＝635.3[M+1]+
实施例36
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-[1,3'-氮杂环丁烷]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物36)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]in dol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001521
第一步：叔丁基3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-[1,3'-二氮杂丁]-1'-羧酸酯(36A)
tert-butyl 3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-[1,3'-biazetidine]-1'-carboxylate
Figure BDA0002917927020001531
将2-(4-((氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氟-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(35B)(210mg，0.556mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(285mg，1.66mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.24mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，浓缩得到标题化合物，黄色固体(36A)(120mg，产率40％)。
LCMS m/z＝534.3[M+1]+
第二步：2-(4-(([1,3'-氮杂环丁烷]-3-基(甲基)氨基)甲苯)苯基)-8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(36B)
2-(4-(([1,3'-biazetidin]-3-yl(methyl)amino)methyl)phenyl)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001532
叔丁基3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-[1,3'-二氮杂丁]-1'-羧酸酯(36A)(105mg，0.19mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(36B)黄色油状物(60mg，产率70％)，未经进一步纯化直接用于下一步。
LCMS m/z＝434.3[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-[1,3'-氮杂环丁烷]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物36)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-[1,3'-biazetidin]-1'-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001533
2-(4-(([1,3'-氮杂环丁烷]-3-基(甲基)氨基)甲苯)苯基)-8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(36B)(40mg，0.093mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(31mg，0.11mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到化合物7，黄色固体(8mg，产率13％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μ.滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),11.04(s,1H),8.22(t,1H),7.64(d,1H),7.59(d,2H),7.46–7.37(m,3H),7.31(dd,1H),6.79(d,1H),6.66(dd,1H),5.05(dd,1H),4.05(t,2H),3.85–3.78(m,2H),3.67–3.60(m,1H),3.46–3.36(m,6H),3.15–3.10(m,1H),3.07–3.01(m,2H),2.98(t,2H),2.91–2.80(m,1H),2.61–2.53(m,2H),2.05–1.93(m,4H).
LCMS m/z＝690.3[M+1]+
实施例37
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物37)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001541
Figure BDA0002917927020001551
第一步：叔丁基4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(37A)
tert-butyl
4-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)piperidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001552
将8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(34A)(320mg，1mmol)溶解在10mL N,N-二甲基乙酰胺中，加入N-Boc-哌啶酮(239mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物，黄色固体(37A)(240mg，产率48％)。
LCMS m/z＝507.3[M+1]+
第二步：8-氟-2-(4-(((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(37B)
8-fluoro-2-(4-((methyl(piperidin-4-yl)amino)methyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001561
叔丁基4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(37A)(120mg，0.238mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(37B)黄色油状物(70mg，产率73％)，未经进一步纯化直接用于下一步，。
LCMS m/z＝407.3[M+1]+
第三步：叔丁基3-(4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基]哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(37C)
tert-butyl 3-(4-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
Figure BDA0002917927020001562
将8-氟-2-(4-(((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(8B)(200mg，0.49mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(140mg，0.83mmol)，无水氯化锌(406mg，2.98mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(120mg，1.92mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物黄色固体(37C)(110mg，产率40％)。
LCMS m/z＝562.3[M+1]+
第四步：2-(4-((((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氟-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(37D)
2-(4-(((1-(azetidin-3-yl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)methyl)phenyl)-8-fluoro-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001563
叔丁基3-(4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基]哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(37C)(110mg，0.19mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入1mL三氟乙酸，室温反应2h。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调pH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(37D)黄色油状物(80mg，产率80％)，直接用于下一步。
LCMS m/z＝462.3[M+1]+
第五步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物37)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(3-(4-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)azetidin-1-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001571
原料2-(4-((((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)苯基)-8-氟-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(37D)(80mg，0.18mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物37，黄色固体(20mg，产率16％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/水(含0.05％氨水)。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.05(br.s,1H),8.22(t,1H),7.65(d,1H),7.58(d,2H),7.49–7.37(m,3H),7.31(dd,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),5.05(dd,1H),4.10(t,2H),3.89–3.78(m,2H),3.61(s,2H),3.48–3.36(m,4H),3.07–3.01(m,2H),2.95–2.82(m,3H),2.65–2.53(m,2H),2.48–2.40(m,1H),2.15(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.87–1.76(m,3H),1.63–1.48(m,2H).
LCMS m/z＝718.3[M+1]+
实施例38
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物38)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001581
第一步：叔丁基2-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(38A)
tert-butyl 2-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate
Figure BDA0002917927020001582
将原料8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(34A)(240mg，0.743mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(286mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物黄色固体(38A)(150mg，产率38％)。
LCMS m/z＝547.3[M+1]+
第二步：8-氟-2-(4-(((甲基(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)甲基)苯基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(38B)
8-fluoro-2-(4-((methyl(7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)amino)methyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001591
叔丁基2-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(38A)(150mg，0.274mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物(38B)黄色油状物(100mg，82％)，直接用于下一步，.
LCMS m/z＝447.3[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚基[5,4,3-cd]吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物38)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-(2-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001592
8-氟-2-(4-(((甲基(7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)氨基)甲基)苯基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(38B)(100mg，0.22mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.22mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到标题化合物38，黄色固体(25mg，产率16％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),11.05(s,1H),9.95(br.s,1H),8.27(t,1H),7.75(d,2H),7.68(d,1H),7.66(d,1H),7.45(dd,1H),7.38–7.33(m,2H),7.26(dd,1H),5.06(dd,1H),4.44–4.37(m,1H),4.13(dd,1H),3.88–3.78(m,2H),3.54–3.46(m,2H),3.46–3.37(m,4H),3.12–3.03(m,2H),2.93–2.84(m,1H),2.65–2.53(m,4H),2.32–2.22(m,2H),2.13–1.97(m,3H),1.71–1.58(m,4H).
LCMS m/z＝703.3[M+1]+
实施例39
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3aR，6aS)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物39)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001601
第一步：叔丁基(3aR,6aS)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(39A)
tert-butyl(3aR,6aS)-5-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
Figure BDA0002917927020001611
将原料8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-酮(34A)(240mg，0.743mmol)溶解在8mL甲醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入(3aR,6aS)-5-氧六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(270mg，1.2mmol)，无水氯化锌(545mg，4mmol)，55℃搅拌1h，加入氰基硼氢化钠(188mg，3mmol)，继续反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加入50mL二氯甲烷和20mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1-5:1)，得到标题化合物(39A)(200mg，产率49％)黄色固体。
LCMS m/z＝533.3[M+1]+
第二步：8-氟-2-(4-((甲基(((3aR，6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-叠氮[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(39B)
8-fluoro-2-(4-((methyl((3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)amino)methyl)phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
Figure BDA0002917927020001612
叔丁基(3aR,6aS)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(39A)(145mg，0.274mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温反应过夜。减压除去溶剂和三氟乙酸，加入20mL二氯甲烷，在0℃用碳酸氢钠水溶液调PH＝8～9,用二氯甲烷萃取2次(20mL×2)，饱和食盐水洗涤一次(20mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(39B)黄色油状物(90mg，76％)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝433.3[M+1]+
第三步：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((3aR，6aS)-5-((4-(8-氟-6-氧代-1,3,4,5-四氢-1H-氮杂环庚烷[5,4,3-cd]吲哚-5-基)苄基)(甲基)氨基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)异吲哚啉-1,3-二酮(化合物39)
2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-5-((3aR,6aS)-5-((4-(8-fluoro-6-oxo-1,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino[5,4,3-cd]indol-2-yl)benzyl)(methyl)amino)hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)isoindoline-1,3-dione
Figure BDA0002917927020001621
8-氟-2-(4-((甲基(((3aR，6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氨基)甲基)苯基)-1,3,4,5-四氢-1H-叠氮[5,4,3-cd]吲哚-6-酮(39B)(90mg，0.22mmol)、2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-5-氟二氢异吲哚-1,3-二酮(62mg，0.21mmol)溶于2mL DMSO中，加入N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)，加完后90℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，加入水10mL，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，再用5mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩所得到粗品，送液相制备，得到化合物39，黄色固体(22mg，产率15％).
制备条件：仪器及制备柱：采用WATERS 2767制备液相，制备柱型号Xbridge C18,5μm,内径×长度＝19mm×250mm。
制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。
流动相体系：乙腈/(含0.05％氨水)水。梯度洗脱：乙腈含量30％-75％，洗脱时间15min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),11.04(s,1H),8.21(t,1H),7.65(d,1H),7.56(d,2H),7.49–7.39(m,3H),7.31(dd,1H),6.97(d,1H),6.88(d,1H),5.05(dd,1H),3.64–3.54(m,4H),3.43–3.37(m,4H),3.07–3.00(m,2H),2.98–2.87(m,2H),2.85–2.78(m,2H),2.62–2.55(m,2H),2.25–2.16(m,2H),2.09(s,3H),2.05–1.96(m,1H),1.54–1.43(m,2H).
LCMS m/z＝689.3[M+1]+
生物测试
1.细胞增殖抑制实验(1)
淋巴瘤细胞K562，购置于SIBS，培养基为RPMI1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪(BeckmanCoulter，TACEL0030)进行活细胞计数。用培养基将细胞悬液调整到3000个/90μL后，每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7572)操作说明，每孔加入50μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer，TAREA0011)测定萤光信号值。细胞存活率使用式(1)计算，其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。本发明化合物对K562细胞的IC50值见表1。
Vsample/Vvehicle control x100％ (式1)
表1 本发明化合物对K562细胞的IC50值
化合物编号 IC<sub>50</sub> K562(nM)
化合物2 63
化合物3 8
化合物6 38
化合物7 86
化合物8 63
化合物12 97
化合物14 47
化合物17 91
化合物18 12
化合物20 29
化合物21 2
化合物22 0.8
化合物23 0.5
化合物24 1.3
化合物25 0.7
化合物26 0.5
化合物27 1.3
化合物29 31
结论：运用本发明技术所合成的化合物对K562细胞(淋巴瘤细胞)有很好的增殖抑制活性，IC50值小于200nM。
2.细胞增殖抑制实验(2)
乳腺瘤细胞MDA-MB-436，购置于ATCC，培养基为Leibovitz's L-15+10％FBS，培养于37℃,无CO2孵箱中。卵巢癌细胞A2780，购置于ECACC，培养基为RPMI-1640+10％FBS，培养于37℃,5％CO2孵箱中。第一天收集处于指数生长期的细胞，用培养基将细胞悬液调整到相应的浓度，其中MDA-MB-436细胞浓度为4000个/135μL，A2780细胞浓度为500个/135μL。每孔加135μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，孵育过夜。第二天，加入不同浓度的化合物，置于孵箱中培养，其中MDA-MB-436细胞孵育7天，A2780细胞孵育5天。培养结束后，按照CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7573)操作说明，每孔加入75μL预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪(PerkinElmer)测定萤光信号值。抑制率使用式(1)计算，其中RLUcompound为药物处理组的读数，RLUcontrol为溶剂对照组的平均值，RLUblank为无细胞孔平均值。应用GraphPad Prism软件，计算IC50值。本发明化合物对A2780和MDA-MB-436细胞的IC50值见表2。
IR(％)＝(1–(RLUcompound–RLUblank)/(RLUcontrol–RLUblank))*100％ (式1)
表2 本发明化合物对A2780和MDA-MB-436细胞的IC50值
化合物编号 A2780 IC<sub>50</sub>(μM) MDA-MB-436 IC<sub>50</sub>(μM)
化合物37 0.65 0.18
化合物38 0.57 0.41
结论：运用本发明技术合成的化合物对A2780(卵巢癌细胞)和MDA-MB-436细胞(乳腺癌细胞)具有明显的细胞增殖抑制活性，对A2780和MDA-MB-436细胞增殖抑制活性IC50值小于1μM。

Claims (30)

1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)所示的化合物，
B-K (Ia)
B-Cy1-K (Ib)
B-Cy1-Cy2-K (Ic)
B-Cy1-Cy2-Cy3-K (Id)
B-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-K (Ie)
B选自
Figure FDA0002917927010000011
Figure FDA0002917927010000012
Figure FDA0002917927010000021
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
或者B选自
Figure FDA0002917927010000022
Figure FDA0002917927010000023
Figure FDA0002917927010000024
Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代)，n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4；
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自4-7元杂单环、5-10元杂并环、6-12元杂螺环、7-10元杂桥环、4-7元单环烷基、5-10元并环烷基、6-12元螺环烷基、7-10元桥环烷基或6-10元芳基，所述芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure FDA0002917927010000031
Figure FDA0002917927010000032
环E或F各自的独立的选自苯环或者5-6元的杂芳环，所述的杂芳环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；
Rk2各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
Rk5选自C＝O或
Figure FDA0002917927010000033
p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002917927010000034
Figure FDA0002917927010000041
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
n1、n2、n3、n4或n5各自独立的选自0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环、6-12元含氮杂螺环或7-10元杂桥环，所述杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure FDA0002917927010000051
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶、氮杂环己基螺哌啶、
Figure FDA0002917927010000052
Figure FDA0002917927010000053
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4或Rb5各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
K选自
Figure FDA0002917927010000061
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、CH3、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
Figure FDA0002917927010000062
Figure FDA0002917927010000063
Figure FDA0002917927010000064
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
B选自
Figure FDA0002917927010000065
Figure FDA0002917927010000071
K选自
Figure FDA0002917927010000072
Figure FDA0002917927010000073
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure FDA0002917927010000074
Figure FDA0002917927010000075
Figure FDA0002917927010000081
Figure FDA0002917927010000082
其中左侧与B连接；
或者通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure FDA0002917927010000083
Figure FDA0002917927010000084
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure FDA0002917927010000085
Figure FDA0002917927010000086
Figure FDA0002917927010000091
Figure FDA0002917927010000092
其中左侧与B连接；
或者通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure FDA0002917927010000093
Figure FDA0002917927010000094
Figure FDA0002917927010000095
其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure FDA0002917927010000096
Figure FDA0002917927010000097
Figure FDA0002917927010000101
Figure FDA0002917927010000111
Figure FDA0002917927010000121
Figure FDA0002917927010000122
其中左侧与B连接；
或者通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure FDA0002917927010000123
Figure FDA0002917927010000124
Figure FDA0002917927010000131
Figure FDA0002917927010000132
其中左侧与B连接；
通式(Ie)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3-Cy4选自
Figure FDA0002917927010000133
Figure FDA0002917927010000134
Figure FDA0002917927010000135
其中左侧与B连接。
7.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
Figure FDA0002917927010000136
Figure FDA0002917927010000137
8.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
Figure FDA0002917927010000141
Figure FDA0002917927010000142
9.根据权利要求8所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002917927010000143
Figure FDA0002917927010000144
10.根据权利要求6所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002917927010000151
Figure FDA0002917927010000161
Figure FDA0002917927010000171
Figure FDA0002917927010000181
Figure FDA0002917927010000191
Figure FDA0002917927010000201
Figure FDA0002917927010000211
Figure FDA0002917927010000221
Figure FDA0002917927010000231
Figure FDA0002917927010000241
Figure FDA0002917927010000251
Figure FDA0002917927010000261
11.一种如下结构所示的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
Figure FDA0002917927010000262
12.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002917927010000271
Figure FDA0002917927010000272
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb3选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
n1、n2或n3各自独立的选自0、1、2、3或4。
13.根据权利要求12所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自4-7元含氮杂单环、5-10元含氮杂并环或6-12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
K选自
Figure FDA0002917927010000273
14.根据权利要求13所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、吗啉、哌嗪、环丙基并氮杂环丁基、环丙基并氮杂环戊基、环丙基并氮杂环己基、环丙基并哌啶、环丁基并氮杂环丁基、环丁基并氮杂环戊基、环丁基并氮杂环己基、环丁基并哌啶、环戊基并氮杂环丁基、环戊基并氮杂环戊基、环戊基并氮杂环己基、环戊基并哌啶、环己基并氮杂环丁基、环己基并氮杂环戊基、环己基并氮杂环己基、环己基并哌啶、氮杂环丁基并氮杂环丁基、氮杂环丁基并氮杂环戊基、氮杂环丁基并氮杂环己基、氮杂环丁基并哌啶、氮杂环戊基并氮杂环丁基、氮杂环戊基并氮杂环戊基、氮杂环戊基并氮杂环己基、氮杂环戊基并哌啶、氮杂环己基并氮杂环丁基、氮杂环己基并氮杂环戊基、氮杂环己基并氮杂环己基、氮杂环己基并哌啶、环丁基螺氮杂环丁基、环丁基螺氮杂环戊基、环丁基螺氮杂环己基、环戊基螺氮杂环丁基、环戊基螺氮杂环戊基、环戊基螺氮杂环己基、环己基螺氮杂环丁基、环己基螺氮杂环戊基、环己基螺氮杂环己基、氮杂环丁基螺氮杂环丁基、氮杂环丁基螺氮杂环戊基、氮杂环丁基螺氮杂环己基、氮杂环戊基螺氮杂环丁基、氮杂环戊基螺氮杂环戊基、氮杂环戊基螺氮杂环己基、氮杂环己基螺氮杂环丁基、氮杂环己基螺氮杂环戊基、氮杂环己基螺氮杂环己基、环丁基螺哌啶、环戊基螺哌啶、环己基螺哌啶、氮杂环丁基螺哌啶、氮杂环戊基螺哌啶或氮杂环己基螺哌啶，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CN、oxo、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
Rb1、Rb2或Rb4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；
Rb3选自H、甲基或环丙基，所述的甲基或环丙任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；
K选自
Figure FDA0002917927010000281
Rk2各自独立的选自CH2或C＝O；
Rk1、Rk3或Rk4各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH2；
p1或p2各自独立的选自0、1或2。
15.根据权利要求14所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自取代的或者未取代的如下基团之一：
Figure FDA0002917927010000291
Figure FDA0002917927010000292
Figure FDA0002917927010000293
当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、CF3、甲基、羟甲基、COOH、CN或NH2的取代基所取代；
K选自
Figure FDA0002917927010000294
Figure FDA0002917927010000295
Rb3选自甲基；
n1、n2或n3选自0。
16.根据权利要求15所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
通式(Ib)所示的化合物中Cy1选自
Figure FDA0002917927010000296
Figure FDA0002917927010000297
Figure FDA0002917927010000301
其中左侧与B连接；
通式(Ic)所示的化合物中Cy1-Cy2选自
Figure FDA0002917927010000302
Figure FDA0002917927010000303
Figure FDA0002917927010000311
Figure FDA0002917927010000312
其中左侧与B连接；
通式(Id)所示的化合物中Cy1-Cy2-Cy3选自
Figure FDA0002917927010000313
Figure FDA0002917927010000314
Figure FDA0002917927010000321
Figure FDA0002917927010000331
Figure FDA0002917927010000341
Figure FDA0002917927010000342
其中左侧与B连接。
17.根据权利要求16所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
Figure FDA0002917927010000343
Figure FDA0002917927010000344
18.根据权利要求17所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
K选自
Figure FDA0002917927010000351
Figure FDA0002917927010000352
19.根据权利要求18所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
B选自
Figure FDA0002917927010000353
Figure FDA0002917927010000354
20.根据权利要求16所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
Figure FDA0002917927010000355
Figure FDA0002917927010000361
Figure FDA0002917927010000371
Figure FDA0002917927010000381
Figure FDA0002917927010000391
Figure FDA0002917927010000401
21.根据权利要求1-20任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的盐选自三氟乙酸盐。
22.一种药物组合物，包括权利要求1-20任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求2-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与Bcr-Abl活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
24.根据权利要求2-11任意一项所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解Bcr-Abl相关疾病的药物中的应用。
25.根据权利要求23-24任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、***癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、血液病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性疾病、侵袭性***性肥大细胞增生症、高嗜酸性细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤或胃肠道间质瘤。
27.根据权利要求12-20任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与PARP活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
28.根据权利要求12-20任意一项所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与抑制或降解PARP相关疾病的药物中的应用。
29.根据权利要求27-28任意一项所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自肿瘤。
30.根据权利要求29所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自卵巢癌、输卵管癌、腹膜瘤、***癌、胰腺癌、肺癌或胃癌。
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