CN113292489A - 二氯代二烷基烟腈的制备方法 - Google Patents

二氯代二烷基烟腈的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种二氯代二烷基烟腈的制备方法，属于化学合成技术领域，包括以下步骤：以化合物I为原料，以氯气或N‑氯代丁二酰亚胺为氯代试剂进行氯代反应生成化合物II；将化合物II与氰基乙酰胺在碱的作用下进行缩合反应生成化合物III；将化合物III与三氯氧磷进行氯代反应生成二氯代二烷基烟腈。本发明的制备方法避免使用磺酰氯作为氯化试剂，从而避免了二氧化硫尾气的产生，以及避免了产生的酸性废气对设备等的腐蚀。

Description

二氯代二烷基烟腈的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种二氯代二烷基烟腈的制备方法。
背景技术
奥匹卡朋(opicapone)是葡萄牙Bial-Portela制药公司研发的药物，奥匹卡朋作为一种新的化学小分子实体，是一种新型强效和选择性儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT抑制剂)，在临床中可以用于联合左旋多巴及多巴脱羧酶抑制剂治疗成人帕金森病和剂末症状波动患者。
奥匹卡朋合成过程中的关键中间体为2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈，现有技术(WO2013/089573 A1)中公开了2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的合成路线：
Figure BDA0003117812840000011
该路线是以氰基乙酰胺与乙酰丙酮为原料进行缩合反应，再经过两次氯代反应而成，其中，C-H键的氯代是以磺酰氯为氯化试剂，C＝O键的氯代是以三氯氧磷为氯代试剂。
在实现本发明的过程中，发明人发现上述合成路线至少存在以下缺陷：
以磺酰氯为氯化试剂对C-H进行氯化时会生成大量的二氧化硫和氯化氢气体，产生的二氧化硫气体不能被有效吸收利用，从而形成废气污染。
发明内容
基于上述背景问题，本发明旨在提供一种二氯代二烷基烟腈的制备方法，避免使用磺酰氯作为氯代试剂，从而降低生产难度，减少了酸性废气的产出。
为了实现上述目的，本发明实施例提供的技术方案是：
二氯代二烷基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：以式I所示的化合物I为原料，以氯气或N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂进行氯代反应生成式II所示的化合物II；
步骤II：将化合物II与氰基乙酰胺在碱的作用下进行缩合反应生成式III所示的化合物III；
步骤III：将化合物III与三氯氧磷进行氯代反应生成如式IV所示的二氯代二烷基烟腈；
其中，
式I为：
Figure BDA0003117812840000021
式II为
Figure BDA0003117812840000022
式III为
Figure BDA0003117812840000023
式IV为
Figure BDA0003117812840000024
进一步地，所述R基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基中的一种。
进一步地，步骤I中，控制化合物I与氯气/N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.1。
更进一步地，步骤I中，在以氯气为氯代试剂合成化合物II时，控制化合物I与氯气的反应温度为5-50℃，反应压力为1-2atm，反应时间为3-5h。
进一步地，步骤II中，化合物II与氰基乙酰胺反应时，以醇做溶剂；控制氰基乙酰胺与化合物II的摩尔比为1:1-1.1，所述碱与氰基乙酰胺的摩尔比为0.04-0.06:1。
更进一步地，步骤II中，控制化合物II与氰基乙酰胺的反应温度为50-75℃，反应时间为24-48h。
进一步地，步骤III中，控制化合物III与三氯氧磷的摩尔比为1:3.5-5.5。
更进一步地，控制化合物III与三氯氧磷的反应温度为80-100℃，反应时间1.5-3.5h。
进一步地，步骤III中化合物III与三氯氧磷反应时加入相转移催化剂，所述相转移催化剂与化合物III的摩尔比为0.45-0.55:1。
进一步地，步骤III中，反应结束后，将反应液减压蒸馏至析出固体I，然后将析出的固体I溶解于有机溶剂I中形成料液；
再将料液加入水中，搅拌静置分层后，取下层水洗、蒸馏至析出固体II，将析出的固体II加入有机溶剂II中溶解，之后降温析料、过滤、淋洗即得到二氯代二烷基烟腈。
与现有技术相比，本发明具有以下效果：
1、本发明以化合物I为原料，以氯气或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯代试剂反应生成化合物II，然后与氰基乙酰胺进行缩合反应生成化合物III，避免使用磺酰氯作为氯化试剂，从而避免了二氧化硫尾气的产生，以及避免了产生的酸性废气对设备等的腐蚀。
2、本发明采用氯气为氯代试剂时，多余未反应的氯气可以用碱液全部吸收并转化为次氯酸钠作为副产，提高了经济效益。
3、本发明控制化合物I与氯气的反应温度来调控反应压力，当温度高于50℃，压力大于2atm时，会产生多氯取代的杂质。
4、本发明控制化合物II与氰基乙酰胺反应时，控制化合物II过量，可以保证反应完全。
5、本发明在化合物III与三氯氧磷反应时，三氯氧磷兼做溶剂使用，因此三氯氧磷的摩尔比最高可为化合物III的5.5倍，反应结束后的三氯氧磷可以回收使用，本发明控制化合物III与三氯氧磷的反应温度为80-100℃，当温度低于80℃时，反应物料难以完全溶解。
具体实施方式
为了解决现有2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈合成过程中产生大量二氧化硫气体难以回收利用的缺陷，本发明实施例提供一种二氯代二烷基烟腈的制备方法，以化合物I为原料，以氯气或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯代试剂反应生成化合物II，然后与氰基乙酰胺进行缩合反应生成化合物III，整个过程避免使用磺酰氯作为氯化试剂，从而避免了二氧化硫尾气的产生，以及避免了产生的酸性废气对设备等的腐蚀。
接下来将通过具体实施例对本发明进行阐述。
实施例1
2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg乙酰丙酮(9.988mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为5℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气708g(9.988mol，1.0eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成3-氯-乙酰丙酮；反应如方程式(I)所示：
Figure BDA0003117812840000031
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产；反应得到产物1.249kg，反应收率：91.2％，气相纯度：98.1％。
将反应产物取样进行核磁氢谱的测试，结果为：1HNMR:δ2.5(6H，s)，4.6(1H，s)，由此可知反应产物确实是3-氯-乙酰丙酮。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，3-氯-乙酰丙酮160g(1.189mol，1.0eq)，吗啉：4.4g(0.05mol，0.04eq)，甲醇850g(26.53mol，22.3eq)搅拌升温，在50℃保温反应48h，反应如方程式式(II)所示：
Figure BDA0003117812840000032
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品：200.5g，收率：91.3％，液相纯度：98.9％。
将反应产物取样进行核磁氢谱的测试，结果为：1HNMR:δ2.36(3H，s)，2.41(3H，s,)，3.31(1H，brs)，由此可知反应产物确实是5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1675g(10.924mol，3.5eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮：570g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：154g(1.40mol，0.45eq)，升温至80℃，反应3.5h，反应如方程式(III)所示：
Figure BDA0003117812840000041
薄层显示原料消失，减压蒸馏，蒸出三氯氧磷至析出固体I，降温，然后加入2500mL二氯甲烷，搅拌至固体I全溶，得到二氯甲烷料液，需要说明的是，在其他实施例中也可以用三氯甲烷、二氯乙烷替代二氯甲烷；
在5L玻璃瓶内加入1000ml水，搅拌下，将二氯甲烷料液缓慢倒入水中，控制温度15-35℃，全部加完后，搅拌分层，下层二氯甲烷料液用200ml水洗两次，然后蒸馏浓缩，后期减压蒸馏至固体II析出；
将固体II加入2300g异丙醇中溶解，需要说明的是，在其他实施例中，此处的异丙醇还可以用甲醇、乙醇、石油醚、正庚烷替代，全溶后降温析料，0-5℃过滤，再通过预冷的异丙醇淋洗，得到反应产物，烘干，得到产品：597g，收率：94.5％，纯度：99.3％。
将反应产物取样进行核磁氢谱的测试，结果为：1HNMR:δ2.63(3H，s)，2.68(3H，s)，由此可知反应产物确实是2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈。
实施例2
2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg乙酰丙酮(9.988mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为10℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气720g(10.154mol，1.02eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成3-氯-乙酰丙酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产；反应结束得到3-氯-乙酰丙酮1.263kg，反应收率：92.1％，气相纯度：98.0％。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，3-氯-乙酰丙酮172g(1.278mol，1.07eq)，吗啉：5.2g(0.06mol，0.05eq)，乙醇1221.3g(26.51mol，22.3eq)搅拌升温，在50℃保温反应48h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品：204.9g，收率：93.1％，液相纯度：98.7％。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1800g(11.739mol，3.8eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮：570g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：171g(1.56mol，0.5eq)，升温至85℃，反应3h；
反应结束后的后处理步骤与实施例1相同，处理完后得到产品601.6g，产品收率：95.1％，产品纯度：99.2％。
实施例3
2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg乙酰丙酮(9.988mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为25℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气720g(10.154mol，1.02eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在2atm，反应3h，生成3-氯-乙酰丙酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产；反应得到3-氯-乙酰丙酮1.268kg，反应收率：91.7％，气相纯度：97.2％。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，化合物I172g(1.278mol，1.07eq)，氢氧化钠：2.4g(0.06mol，0.05eq)，甲醇850g(26.51mol，22.3eq)搅拌升温，在65℃保温反应36h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品207g，收率：93.6％，液相纯度：98.2％。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1800g(11.739mol，3.8eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮：570g(3.121mol，1.0eq)，四丁基溴化铵：503g(1.56mol，0.5eq)，升温至90℃，反应2.5h；
反应结束后的后处理步骤与实施例1相同，处理完后得到产品596.5g，产品收率：94.2％，产品纯度：99.1％。
实施例4
2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg乙酰丙酮(9.988mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为15℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气779g(10.987mol，1.1eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使将反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成3-氯-乙酰丙酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产；反应结束后得到3-氯-乙酰丙酮1.266kg，反应收率：91.2％，气相纯度：96.8％。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，化合物I176g(1.308mol，1.1eq)，吡啶：5.5g(0.07mol，0.06eq)，甲醇850g(26.51mol，22.3eq)，搅拌升温，在75℃保温反应24h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品：204.6g，收率：92.6％，液相纯度：98.3％。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1914g(12.484mol，4eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二甲基-3-氰基吡啶酮：570g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：188g(1.716mol，0.55eq)，升温至100℃，反应1.5h；
反应结束后的后处理步骤与实施例1相同，处理完后得到产品590.2g，产品收率：93.3％，产品纯度：99.2％。
实施例5
2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的制备方法，与实施例2不同的是，本实施例以N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂，具体的步骤I如下：
步骤I：在2L反应瓶中，加入150kg乙酰丙酮(1.498mol，1.0eq)，在搅拌条件下，加入N-氯代丁二酰亚胺：204g(1.528mol，1.02eq)，最后加入三氯甲烷：950ml，加热回流5小时，降温冷却至0-5℃，过滤掉丁二酰亚胺，体系加入500ml水萃洗，分层，有机相浓干，得到化合物I：177.4g，反应收率：88％，气相纯度：97.4％。
其余反应过程与实施例2相同。
实施例6
2,5-二氯-4,6-二乙基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg 3,5-庚二酮(7.812mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为10℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气565g(7.968mol，1.02eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成4-氯-3,5-庚二酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，4-氯-3,5-庚二酮207.6g(1.278mol，1.07eq)，吗啉：5.2g(0.06mol，0.05eq)，乙醇1221.3g(26.51mol，22.3eq)搅拌升温，在50℃保温反应48h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二乙基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1800g(11.739mol，3.8eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二乙基-3-氰基吡啶酮：657.39g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：171g(1.56mol，0.5eq)，升温至85℃，反应3h；反应结束后的后处理工艺与制备2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的方法相同。
实施例7
2,5-二氯-4,6-二异丙基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg 2,6-二甲基-3,5-庚二酮(6.4mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为10℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气463g(6.528mol，1.02eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成4-氯-2,6-二甲基-3,5-庚二酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，4-氯-2,6-二甲基-3,5-庚二酮243.7g(1.278mol，1.07eq)，吗啉：5.2g(0.06mol，0.05eq)，乙醇1221.3g(26.51mol，22.3eq)搅拌升温，在50℃保温反应48h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二乙基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1800g(11.739mol，3.8eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二异丙基-3-氰基吡啶酮：744.78g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：171g(1.56mol，0.5eq)，升温至85℃，反应3h；反应结束后的后处理工艺与制备2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的方法相同。
实施例8
2,5-二氯-4,6-二仲丁基烟腈的制备方法，包括以下步骤：
步骤I：在2L压力反应釜中，加入1kg 3,7-二甲基-4,6-壬二酮(5.4mol，1.0eq)，在搅拌条件下，控制反应体系温度为10℃，关闭反应釜其他阀门，由进料口缓慢通入氯气393g(5.54mol，1.02eq)，封闭所有阀门，升温，随着温度上升，釜内压力会缓慢增加，控制温度使反应釜内压力保持在1atm，反应5h，生成5-氯-3,7-二甲基-4,6-壬二酮；
取样气相监控，反应完毕后，将剩余氯气排入氢氧化钠水溶液中进行吸收，得到次氯酸钠副产。
步骤II：在1L玻璃四口瓶中，加入氰基乙酰胺100g(1.189mol，1.0eq)，5-氯-3,7-二甲基-4,6-壬二酮279.5g(1.278mol，1.07eq)，吗啉：5.2g(0.06mol，0.05eq)，乙醇1221.3g(26.51mol，22.3eq)搅拌升温，在50℃保温反应48h；
液相监控反应完成，反应结束后降温至10-15℃，过滤，甲醇淋洗，得到5-氯-4,6-二仲丁基-3-氰基吡啶酮；烘干，得到干品。
步骤III：在2L玻璃四口瓶中，加入三氯氧磷1800g(11.739mol，3.8eq)，搅拌下加入5-氯-4,6-二仲丁基-3-氰基吡啶酮832g(3.121mol，1.0eq)，四甲基氯化铵：171g(1.56mol，0.5eq)，升温至85℃，反应3h；反应结束后的后处理工艺与制备2,5-二氯-4,6-二甲基烟腈的方法相同。
应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤I：以式I所示的化合物I为原料，以氯气或N-氯代丁二酰亚胺为氯代试剂进行氯代反应生成式II所示的化合物II；
步骤II：将化合物II与氰基乙酰胺在碱的作用下进行缩合反应生成式III所示的化合物III；
步骤III：将化合物III与三氯氧磷进行氯代反应生成如式IV所示的二氯代二烷基烟腈；
其中，
式I为：
Figure FDA0003117812830000011
式II为
Figure FDA0003117812830000012
式III为
Figure FDA0003117812830000013
式IV为
Figure FDA0003117812830000014
2.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，所述R基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基中的一种。
3.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤I中，控制化合物I与氯气/N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1-1.1。
4.根据权利要求3所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤I中，在以氯气为氯代试剂合成化合物II时，控制化合物I与氯气的反应温度为5-50℃，反应压力为1-2atm，反应时间为3-5h。
5.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤II中，化合物II与氰基乙酰胺反应时，以醇做溶剂；控制氰基乙酰胺与化合物II的摩尔比为1:1-1.1，所述碱与氰基乙酰胺的摩尔比为0.04-0.06:1。
6.根据权利要求5所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤II中，控制化合物II与氰基乙酰胺的反应温度为50-75℃，反应时间为24-48h。
7.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤III中，控制化合物III与三氯氧磷的摩尔比为1:3.5-5.5。
8.根据权利要求7所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，控制化合物III与三氯氧磷的反应温度为80-100℃，反应时间1.5-3.5h。
9.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤III中，化合物III与三氯氧磷反应时加入相转移催化剂，所述相转移催化剂与化合物III的摩尔比为0.45-0.55:1。
10.根据权利要求1所述的二氯代二烷基烟腈的制备方法，其特征在于，步骤III中，反应结束后，将反应液减压蒸馏至析出固体I，然后将析出的固体I溶解于有机溶剂I中形成料液；
再将料液加入水中，搅拌静置分层后，取下层，水洗、蒸馏至析出固体II，将析出的固体II加入有机溶剂II中溶解，之后降温析料、过滤、淋洗即得到二氯代二烷基烟腈。
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