CN113274347A - 一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及制备方法，所述凝胶贴膏基质，其中各组分的重量百分比如下
Figure DDA0003104901360000011
本发明的凝胶贴膏基质不仅保证了活性成分与基质的融合性，还增强了贴膏基质的锁水保湿性，提高了与皮肤的黏着力、舒适性以及样品的稳定性，从而促进了药物的透皮吸收，提高了治疗效果。本发明的贴膏基质生产工艺简单，适用于工业化大生产。

Description

一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质及其制备方法。
背景技术
对于人体的给药途径主要分为注射给药、口服给药、透皮给药。注射属于外力强制给药，直接进入人体的血液循环或者组织液，所以吸收速度最快，但是会给人体造成创伤，会对血管、肌肉等组织产生刺激性疼痛，还有可能引发人体强烈的副作用反应。而口服给药，虽然给药方便、安全，但口服给药经胃肠道吸收，会有胃肠道刺激和肝脏损失，有肝脏首过效应。而透皮给药是经皮肤给药，吸收，用药安全，方便，没有胃肠道肝脏刺激损伤等问题，释药缓慢，给药频率低，用药持久，同时可以定向给药，给药效率更高。皮肤给药主要通过药物透皮被人体吸收，药物形式以乳膏、贴膏、贴剂为主要形式，对比乳膏、贴剂、传统的橡胶膏、黑膏药等，凝胶贴膏具有以下优点①与皮肤的生物相容性好，含水量高，舒适透气，无致敏性以及无刺激性。②载药量大、释药性能好，与皮肤的亲和性强，能提高角质层的水化作用，有利于药物的透皮吸收。③应用透皮吸收控释技术，使血药浓度平稳，药效持久。④使用方便，不污染衣物，易洗除，可反复粘贴。⑤生产过程中不使用汽油等其他有机溶剂，避免了对环境的污染。
凝胶贴膏是当今世界上一种科技含量高、应用范围广、使用方便的新型外用贴敷剂。在上世纪七十年代初期，日本、美国、欧洲有些国家已经开始研制医用水凝胶贴剂，随着医药行业的快速发展，药物种类的增多，各种给药方式适用范围也在扩大。
国内已经上市的凝胶贴膏有：
药品名称 公司 国药准字号
吲哚美辛巴布膏 湖北兵兵药业(集团)有限公司 国药准字H20113287
洛索洛芬钠凝胶贴膏 湖南九典制药股份有限公司 国药准字H20173272
氟比洛酚凝胶贴膏 北京泰德制药股份有限公司 国药准字H20103549
吲哚美辛凝胶贴膏 青州尧王制药有限公司 国药准字H20183370
利多卡因凝胶贴膏 北京泰德制药股份有限公司 国药准字H20180007
国内已经公开的凝胶贴膏的专利文献有：
Figure BDA0003104901340000021
Figure BDA0003104901340000031
虽然目前已经有凝胶贴膏产品上市，但因辅料种类、辅料配比、和制备工艺的不合理导致生产过程中工艺参数不易控制，膏体成形性差、涂展性差以及生产出的产品容易渗布、烂膏、膏体残留皮肤、失水、基质中挥发油浮在基质表面、黏着力差、经皮吸收差等问题，从而影响产品与皮肤的亲和性、舒适性、透皮吸收率以及治疗有效性。
虽然市场上有通过外增加压敏胶(具有对压力有敏感性的胶粘剂)绑带来增加其粘附性，但亚敏胶容易导致过敏，且使用不方便以及给生产带来较大的成本。本发明人经过研究发现，采用本发明方法可以解决现有技术的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产工艺简单，能使膏体很好的成形和锁水，防止膏体失水硬化，对皮肤的生物相容性和亲和性以及透气性均较优，且促进药物透皮吸收，提高了治疗效果的一种适用于工业化大生产的微乳化的高粘性的稳定的凝胶贴膏基质以及制备方法。为实现上述目的，本发明技术方案如下：
一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质，其组成包括：药物活性成分，亲水性高分子骨架材料，保湿剂，微乳基质，填充剂，赋形剂，交联剂，交联调节剂，pH调节剂，增粘剂，去离子水；其中各组分的重量百分比如下
Figure BDA0003104901340000041
其中，所述的药物包括但不限于氟比洛芬、洛索洛芬钠、利多卡因、双氯芬酸依泊胺
、酮洛芬、吲哚美辛等；
亲水性高分子骨架材料包括聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和聚丙烯酸钠中的一种或两种以上，用量为2-10％，优选部分中和聚丙烯酸钠，用量为4-8％。
保湿剂包括甘油、丙二醇、1,3丁二醇中的一种或两种以上。用量在10-40％，优选甘油，用量为25-35％。
微乳基质包括克罗米通、薄荷油、甘油、聚山梨酯80、薄荷醇、薄荷脑中的两种或多种以上形成的微乳基质。优选微乳基质为克罗米通、薄荷油、聚山梨酯80、甘油乳化而成，乳化温度为25-35℃。
填充剂包括高岭土、滑石粉、二氧化钛、微粉硅胶、白陶土中的一种或两种以上。用量在1～30％，优选滑石粉，用量为3～7％。
交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝、氧化铝、氯化铝中的一种或两种以上。用量在0～0.5％之间，优选甘羟铝，用量为0.03～0.08％。
交联调节剂为依地酸二钠，主要起调节和控制交联速度的作用。用量为0-0.5％，优选为0.005～0.02％。
pH值调节剂为酒石酸、乳酸、苹果酸，用量为0.1～2％，优选酒石酸，用量为1.0～1.5％。增粘剂为聚乙烯醇、卡波姆、明胶、聚丙烯酸溶液、聚维酮溶液、羧甲基纤维素钠、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂中的一种或两种以上。用量为2-15％，优选丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂，用量为5-10％。
赋形剂为卡波姆、明胶、丙烯酸接枝淀粉及其聚合物中的一种或两种以上。用量为1-6％，优选丙烯酸接枝淀粉，用量为3-5％。
其中，所述微乳基质，由油相、乳化剂、助乳剂制备而成。所述油相包括但不限于：薄荷油、克罗米通、薄荷醇、薄荷脑等中的一种或多种；乳化剂包括但不限于：聚山梨酯80、司盘83、司盘85等中的一种或多种；助乳剂选自：甘油、丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或两种。
优选的，本发明的凝胶贴膏基质组成如下：
Figure BDA0003104901340000051
Figure BDA0003104901340000061
最优选的，本发明的凝胶贴膏基质组成如下：
Figure BDA0003104901340000062
以下对名称术语进行解释：
NP700为部分中和聚丙烯酸钠，为基质骨架交联材料。
Mat1为丙烯酸接枝淀粉，为赋形剂。是由淀粉接枝丙烯酸的共聚物，是超强吸水剂，具有优良的吸水和保水功能。它可吸收自身重量的几百倍甚至几千倍的水，它能吸水但不溶于水，也不溶于有机溶剂，且在水溶液中粘度较大，故可作为增稠剂、稀释剂。吸水原理主要是树脂的物理吸附和化学吸附的叠加，即靠产物的网络结构膨润的物理吸附，也靠产物中的亲水基团保持膏体的成型和锁水，防止膏体失水硬化。
Mat2为丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂，为增粘剂。提高凝胶贴膏与皮肤的黏着力。
羧甲基纤维素钠，为粘合剂。为天然纤维素经化学改性后得到的纤维素衍生物，是重要的水溶性聚合物。
甘油，为保湿剂。甘油用于局部用药制剂主要用作保湿剂和柔和剂。
酒石酸，为pH调节剂。主要作用为溶解含有Al3+化合物。
依地酸二钠，为交联调节剂。它与多价金属化合物行成金属螯合物，主要控制交联反应速度。依地酸二钠使得胶体中的Al3+的浓度在一定时间内降低，使得交联速度减慢，使胶体形成延迟到涂布之后。但依地酸二钠螯合Al3+的反应是可逆的，膏体形成后依地酸二钠将Al3+逐渐释放出来从而使胶强度逐渐增减。
滑石粉，为填充剂。主要用于膏体赋形，它可以增加产品形状的稳定，增加张力强度。甘羟铝，为交联剂。交联剂(铝离子)与高分子聚合物中的游离羧酸基团发生反应，使大分子的亲水性高分子聚合物进一步交联成具有一定强度和弹性的时假塑性凝胶体，提高制剂稳定性，粘弹性。
薄荷油，为促渗剂。作用于皮肤后可不同程度地改变皮肤的理化性质及皮肤的正常生理结构增加其通透性，刺激皮下毛细血管的血液循环，故而在外用制剂中起到透皮促进作用。克罗米通，为抗瘙痒剂。用于部分活性成分引起的抗过敏。
聚山梨酯-80，为乳化剂。为油/水乳化剂，可用作而增溶剂、湿润剂、分散剂和稳定剂等。去离子水，为溶剂。
本发明进一步提供凝胶贴膏基质的制备方法，所述方法，包括以下步骤：
(1)取pH值调节剂，加水搅拌溶解；
(2)取活性药物，加水搅拌溶解；
(3)取油相、乳化剂、助乳剂，25-35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌均匀，得微
乳基质；
(4)取去离子水，加入增粘剂搅拌分散，再加入交联剂搅拌分散；
(5)取亲水性高分子骨架材料、赋形剂、交联调节剂、填充剂、保湿剂、粘合剂，先以慢速搅拌混合均匀，再提升搅拌速度混匀；加入步骤(1)和步骤(2)先以慢速混合均匀，再提升炼合速度炼合均匀；再加入步骤(3)的微乳基质炼合均匀后，再提升炼合速度炼合均匀形成O/W型乳膏；最后加入步骤(4)炼合均匀；
(6)炼合结束后，上涂布机进行涂布。
(7)分切，入袋包装。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)取酒石酸1.0～1.5份，加水搅拌溶解；
(2)取活性药物，加水搅拌溶解；
(3)取克罗米通1～3份、聚山梨酯80 0.3～0.7份、甘油0.3～0.7份、去离子水1～3份，25-35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌均匀，得微乳基质；
(4)取去离子水，加入Mat2 5～10份搅拌分散，再加入甘羟铝0.03～0.08份搅拌分散；
(5)取NP700 4～8份、Mat1 3～5份、依地酸二钠0.005～0.02份、滑石粉3～7份、甘油25～35份、羧甲基纤维素钠0.1～1份、二氧化钛0.1-0.3份，先以慢速搅拌混合均匀(10～15HZ，2-4min)，再提升搅拌速度混匀(30～45Hz，8～12min)；加入步骤(1)和步骤(2)先以慢速混合均匀(10～15Hz，1～3min)，再提升炼合速度炼合均匀(30～45Hz，8-12min)；再加入步骤(3)的微乳基质炼合(10～15Hz，1～3min)均匀后，再提升炼合速度炼合均匀(30～45Hz，6～10min)形成O/W型乳膏；最后加入步骤(4)炼合均匀(30～45Hz，8～12min)；
(6)炼合结束后，上涂布机进行涂布。
(7)分切，入袋包装。
最优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)取酒石酸1.2份，加水搅拌溶解；
(2)取活性药物，加水搅拌溶解；
(3)(3)取克罗米通2份、聚山梨酯80 0.5份、甘油0.5份、去离子水2份，25-35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌均匀，得微乳基质；
(4)取去离子水，加入Mat2 6份搅拌分散，再加入甘羟铝0.05份搅拌分散；
(5)取NP700 6份、Mat1 4份、依地酸二钠0.01份、滑石粉5份、甘油29.5份、羧甲基纤维素钠0.5份、二氧化钛0.2份，先以慢速搅拌混合均匀(12HZ，3min)，再提升搅拌速度混匀(40Hz，10min)；加入步骤(1)和步骤(2)先以慢速混合均匀(12Hz，2min)，再提升炼合速度炼合均匀(40Hz，10min)；再加入步骤(3)的微乳基质炼合(12Hz，2min)均匀后，再提升炼合速度炼合均匀(40Hz，8min)形成O/W型乳膏；最后加入步骤(4)炼合均匀(40Hz，10min)；
(6)炼合结束后，上涂布机进行涂布。
(7)分切，入袋包装。
本发明与现有技术中的凝胶贴膏基质相比，具有以下优势：
本发明选用的辅料种类及配比，生产工艺参数易控制，膏体成形性好、涂展性好，适用于工业化大生产。
现有技术中采用的明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或聚维酮等存在吸水性不够，锁水保湿性不好，粘附性差，成形性差。在生产工艺中水相加入后，形成水圆球，产生固体、水两相分离的现象，每次形成的状态千差万别，搅拌速度和时间不易控制。
本发明采用了吸水性好、锁水保湿性优的丙烯酸接枝淀粉，加入去离子水后依靠亲水性基团迅速吸水成形并锁住水分，赋形效果好，膏体无气泡、涂展性好、生产工艺简单、易操作。
本发明选用的辅料种类及配比，锁水保湿性好，粘附性效果强；涂展性好。
本发明采用微乳基质，减少了挥发油的挥发，保证了药物恒定的释放和透皮吸收。挥发油在凝胶贴膏制剂中作为透皮吸收促进剂，但挥发油的加入方式对药物制剂的透皮吸收效果以及稳定性有较大影响。现有技术通常采用的是直接将挥发油加入，但因挥发油存在易挥发、易氧化等问题，在制备和贮藏过程中容易损失、变质，甚至出现挥发油会在基质表面上浮现象，导致凝胶贴膏黏着力差、感官舒适性差、透皮吸收性差等问题。本基质将挥发油制成微乳，增加了其稳定性，提高了药物治疗效果。
本发明采用的均为亲水性药用辅料，对皮肤无过敏、无刺激性，提高了患者用药安全。
本发明采用的溶剂为水，未采用有机溶剂，安全环保，有利于生态环境的保护。
因此，本发明的技术方案，解决了凝胶贴膏易失水、粘性不足、稳定性差等问题，提高了临床使用的顺应性和治疗效果。
本发明最优选的凝胶贴膏基质组成是经过筛选获得的。
参考日本一三共生产的洛索洛芬钠凝胶贴膏(商品名LOXONIN PAP)的上市说明书处方组成，进行的优化、创新。其处方组成为：氢氧化铝、甘油、滑石粉、部分中和聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、酒石酸、依地酸二钠、薄荷油、聚山梨酯80、克罗米通、水、未知物1和未知物2；其中部分聚丙烯酸钠为交联骨架材料；氢氧化铝为交联剂；依地酸二钠为交联调节剂；酒石酸为pH调节剂；羧甲基纤维素钠为增粘剂；甘油为保湿剂；水为溶剂滑石粉为赋形剂；聚山梨酯-80为乳化剂；薄荷油为渗透剂；克罗米通为抗瘙痒剂。上述处方组成列表基本满足了贴膏剂制备的基质种类，但凝胶贴膏目前存在的共性问题就是粘性不足，甚至失粘，与皮肤追随性不好，稳定性不好，从而导致有效性差。目前国内上市品采用带压敏胶绑带辅助样品粘附在皮肤上，这种在临床使用上不方便，用药顺应性不好，其次压敏胶是很容易引起过敏的，使用后容易产生红肿、痒等过敏反应。故需在这现有凝胶贴膏基质上进行优化、创新，解决上述问题，最终使得产品的粘附性好、稳定性好、治疗效果好，且不致敏。
优化改进的方向主要是针对处方(包括组成和用量)、生产工艺来进行的。首先我们对常用的增稠剂、增粘剂的基质进行筛选考察，如卡波姆、部分中和聚丙烯酸钠、明胶、聚乙烯醇、Mat1、Mat2等。
实施例1～6
所需各组分重量百分比见表1
组份 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
洛索洛芬钠 1 1 1 1 1 1
NP700 6 6 6 6 6 6
卡波姆 0 3 0 0 0 0
明胶 0 0 3 0 0 0
聚乙烯醇 2 2 2 2 2 0
Mat1 0 0 0 3 0 3
Mat2 0 0 0 0 3 3
羧甲基纤维素钠 2 2 2 2 2 2
甘油 30 30 30 30 30 30
酒石酸 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
依地酸二钠 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
滑石粉 5 5 5 5 5 5
甘羟铝 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
薄荷油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
克罗米通 2 2 2 2 2 2
聚山梨酯-80 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
二氧化钛 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
去离子水 49.45 46.45 46.45 46.45 46.45 45.45
结果：
实验一、初评
样品：实施例1-6凝胶贴膏方法：每一种实施例样品分别贴于志愿受试者手腕部，共10名，对膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤刺激性、皮肤过敏性、撕揭痛感等进行评价。
初评结果见下表2：
Figure BDA0003104901340000111
结果表明：使用聚乙烯醇、明胶、卡波姆等辅料试制的样品较使用Mat1、Mat2辅料制备的样品均较差。故选择Mat1和Mat2辅料试制的凝胶贴膏，皮肤追随性好，无过敏、无刺激、无揭痛问题。
实验二、初粘力性能测试(30°斜坡滚球法)
样品：实施例1-6凝胶贴膏
方法：取样品，按中国药典2020年版四部通则0952粘附力测定
初粘力测定结果见表3
Figure BDA0003104901340000121
结果：测试结果说明，随着Mat1和Mat2同时使用时，比其他增粘剂单独或联合使用效果更好。
实验三、释放度试验
样品：实施例1-6凝胶贴膏
方法：取本发明实施例1-6的样品分别测定释放度。
仪器：透皮吸收扩散仪、液相色谱仪
试验步骤：
(1)膜裁剪成适当的尺寸，外侧贴敷试验样品，固定于Franz扩散池上，将供给池与接收池连接并固定好。在接收池内加入预热至32℃的接收液。
(2)将固定好的样品的扩散池置于预先升温至32℃透皮扩散仪水浴中，以50rpm磁力搅拌。
(3)分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h取样。取出接收液1ml，并补充相同体积的接收液。用水相针式滤膜(聚醚砜，0.45μm)过滤，即得。
(4)取样置高效液相色谱仪上进样进行测试分析。
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：水-乙腈-磷酸＝690：310：1
检测波长：220nm
进样量：10μl
流速：1.0ml/min
溶剂：接收液
柱温：40℃
运行时间：12min
释放度结果见表4
Figure BDA0003104901340000122
Figure BDA0003104901340000131
结论：实施例1，实施例3在6小时发生突释，药物突释会造成局部药物浓度过大，副作用增加，安全性无法保证，且无法持续给药，起到缓慢治疗效果。而实施例2释药速度过慢，临床用药的有效性无法保证。只有实施例4、5、6样品缓慢平稳的释放，保证药物能有效、持久地给药，保证临床用药的安全、有效。但实施例4、5存在混合过程中易结团结块、产生大量气泡、样品制备后初粘力不足、失水快、稳定性较差等问题。故只有实施例6在试制过程中简单、方便，试制后的样品质量较优。
在实施例6的基础继续优化基质处方(实施例7-11)，进一步验证和说明本发明提供的是一种生产工艺简单，能迅速成形和锁水，防止膏体失水硬化，对皮肤的生物相容性、亲和性和透气性以及透皮吸收效果均较优的一种适用于工业化大生产的高粘性的稳定性的凝胶贴膏基质以及制备方法。
实施例7～11
所需各成分的重量百分比见下表5，其中活性成分为：洛索洛芬钠，活性成分如果是氟比洛酚、双氯酚酸依泊胺、酮洛芬、吲哚美辛等，依据产品规格调整去离子水用量。
Figure BDA0003104901340000132
Figure BDA0003104901340000141
实验一、初评
样品：实施例7-11贴剂方法：每一种实施例样品分别贴于志愿受试者(共30名)手腕部，对膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤刺激性、皮肤过敏性、撕揭痛感等进行评价。
初评结果见下表6：
Figure BDA0003104901340000142
结果表明：随着Mat1用量的增加，膏体越来越稠，粘浆搅拌受限，实施例10涂布时膏体流动性较差，涂展性稍差。随着Mat2用量的增加，贴膏剂粘性较好，与皮肤的追随性明显增加。总体结果表明：本发明产品无膜残留，与皮肤追随性较好，具有高粘性、无刺激性、无过敏性、贴附舒适，且撕扯无痛感，可反复揭贴等优点。
实验二、初粘力性能测试(30°斜坡滚球法)
样品：实施例7-11贴剂
方法：取样品，按中国药典2020年版四部通则0952粘附力测定
初粘力结果见表7
Figure BDA0003104901340000151
结果：测试结果说明，随着Mat1和Mat2处方量的增加，初粘力明显上升，但当Mat1用量达到5％以上时(实施10)，膏体太稠，初粘力上升比较平缓。
实验三、失重测试
样品：实施例7-11样品
方法：取试制的样品，测定其失重，考察其保水性和稳定性。
失重结果见表8
Figure BDA0003104901340000152
结果：实例11样品在30天失水率为1.25％，小于2％，比其他实例样品失水率均较小。
实验四、释放度试验
样品：实施例11样品
方法：取本发明实施例11的样品和购买到的国内厂家生产的市售制剂，日本厂家生产的市售制剂，测定释放度。
仪器：透皮吸收扩散仪、液相色谱仪
样品剂型：
实验组A：自制品实验组B：国内市售制剂实验组C：日本市售制剂
试验步骤：
(5)膜裁剪成适当的尺寸，外侧贴敷试验样品，固定于Franz扩散池上，将供给池与接收池连接并固定好。在接收池内加入预热至32℃的接收液。
(6)将固定好的样品的扩散池置于预先升温至32℃透皮扩散仪水浴中，以50rpm磁力搅拌。
(7)分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h取样。取出接收液1ml，并补充相同体积的接收液。用水相针式滤膜(聚醚砜，0.45μm)过滤，即得。
(8)取样置高效液相色谱仪上进样进行测试分析。
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：水-乙腈-磷酸＝690：310：1
检测波长：220nm
进样量：10μl
流速：1.0ml/min
溶剂：接收液
柱温：40℃
运行时间：12min
释放度结果见表9：
Figure BDA0003104901340000161
结果：实施例11样品体外释放速率与日本上市的售制剂基本一致，均优于国内市售制剂。
实验五、透皮吸收试验
样品：实施例11样品
方法：取本发明实施例11的样品和购买到的国内厂家生产的市售制剂，日本厂家生产的市售制剂，测定对比透皮吸收结果。
仪器：透皮吸收扩散仪、液相色谱仪
样品剂型：
实验组A：自制品实验组B：国内市售制剂实验组C：日本市售制剂
试验步骤：
(1)取处理好小香猪皮肤样品，置于生理盐水中浸泡2h。
(2)将皮肤样品裁剪成适当的尺寸，外侧贴敷试验样品，固定于Franz扩散池上(皮肤样品内侧朝向扩散液)，将供给池与接收池连接并固定好。在接收池内加入预热至32℃的接收液。
(3)将固定好的样品的扩散池置于预先升温至32℃透皮扩散仪水浴中，以50rpm磁力搅拌。
(4)分别于2h、4h、8h、10h、12h、24h取样。取出接收液1ml，并补充相同体积的接收液。
(9)取样置高效液相色谱仪上进样进行测试分析。
色谱条件：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
流动相：水-乙腈-磷酸＝690：310：1
检测波长：220nm
进样量：10μl
流速：1.0ml/min
溶剂：接收液
柱温：40℃
运行时间：12min
透皮吸收率结果见表10：
Figure BDA0003104901340000171
Figure BDA0003104901340000181
结果：实施例11透皮吸收率优于国内市售制剂和日本市售制剂。
以下进一步通过对比实验，说明本发明的有益效果。
实验六、
国内现有技术方法制备的凝胶贴膏，存在失水严重，特别是在开袋后失水现象更加明显，从而导致样品失粘、释放速率变化。而发明人申请的技术制备的样品锁水保湿较好。现将采购的国内生产厂家生产的市售制剂，日本生产厂家生产的市售制剂、实施例11测定失水率。实验结果证明实例11样品不易失水，稳定性较好。
实验结果见表11：
Figure BDA0003104901340000182
实验七、
国内现有技术方法制备的凝胶贴膏，存在粘性不足的，需要额外加压敏胶带协助使用。而发明人申请的技术制备的样品，粘性好。现将采购的国内生产厂家生产的市售制剂，日本生产厂家生产的市售制剂、实施例11按中国药典2020年版四部通则0952第二法进行初粘力测试。实验结果证明实例11样品初粘力较优。
实验结果见下表12：
Figure BDA0003104901340000191
结合实施例11的基质处方，更换不同活性成分，如氟比洛酚、双氯酚酸依泊胺等，进行样品试制(实施例12-13)，进一步说明本发明基质的有效性和通用性。
实施例12-13
各组分的重量百分比见表13
Figure BDA0003104901340000192
Figure BDA0003104901340000201
结果：
实验一、初评
样品：实施例12-13凝胶贴膏
方法：每一种实施例样品分别贴于志愿受试者手腕部，共10名，对膜残留性、皮肤追随性、使用舒适性、皮肤刺激性、皮肤过敏性、撕揭痛感等进行评价。
初评结果见下表14：
Figure BDA0003104901340000202
结果表明：采用实例11基质处方，更换不同活性成分后，初评结果均较好。
实验二、初粘力性能测试(30°斜坡滚球法)
样品：实施例12-13凝胶贴膏
方法：取样品，按中国药典2020年版四部通则0952粘附力测定
初粘力结果见表15
Figure BDA0003104901340000203
结果：测试结果说明，采用实例11基质处方，更换不同活性成分后，初粘力结果良好。
附图说明
图1：实例11制剂和国内市售制剂、日本市售制剂初粘力对比图
图2：实例11制剂和国内市售制剂、日本市售制剂释放度曲线对比图
图3：实例11制剂和国内市售制剂、日本市售制剂透皮吸收曲线对比图
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明；应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1-6
所需各组分的重量百分比见表16
组份 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
洛索洛芬钠 1 1 1 1 1 1
NP700 6 6 6 6 6 6
卡波姆 0 3 0 0 0 0
明胶 0 0 3 0 0 0
聚乙烯醇 2 2 2 2 2 0
Mat1 0 0 0 3 0 3
Mat2 0 0 0 0 3 3
羧甲基纤维素钠 2 2 2 2 2 2
甘油 30 30 30 30 30 30
酒石酸 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
依地酸二钠 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
滑石粉 5 5 5 5 5 5
甘羟铝 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
薄荷油 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
克罗米通 2 2 2 2 2 2
聚山梨酯-80 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
二氧化钛 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
去离子水 49.45 46.45 46.45 46.45 46.45 45.45
实施例7～11
所需各成分的重量百分比见下表17，其中活性成分为：洛索洛芬钠，活性成分如果是氟比洛酚、双氯酚酸依泊胺、酮洛芬、吲哚美辛等，依据产品规格调整去离子水用量。
Figure BDA0003104901340000211
Figure BDA0003104901340000221
制备工艺步骤：
按表18进行组分配制
Figure BDA0003104901340000222
Figure BDA0003104901340000231
1、分别配制各组份。
2、将组份A、组份B加入至组份E中，搅拌炼合均匀成粘稠膏体。
3、将组份C加入步骤2中，搅拌炼合均匀成粘稠膏体。
4、将组份D加入步骤3中，搅拌炼合均匀成粘稠膏体。
5、涂布。
6、切片。
7、包装。
其中涂布采用常规凝胶贴膏的涂布方法。

Claims (10)

1.一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质，其特征在于，其中各组分的重量百分比如下：
Figure FDA0003104901330000011
2.根据权利要求1所述的凝胶贴膏基质，其特征在于，其中各组分的重量百分比如下：
Figure FDA0003104901330000012
Figure FDA0003104901330000021
3.根据权利要求1所述的凝胶贴膏基质，其特征在于，其中所述活性成份选自氟比洛芬、洛索洛芬钠、利多卡因、双氯芬酸依泊胺、酮洛芬、吲哚美辛。
4.根据权利要求1所述的凝胶贴膏基质，其特征在于，其中NP700为部分中和聚丙烯酸钠。
5.根据权利要求1所述的凝胶贴膏基质，其特征在于，其中Mat1为丙烯酸接枝淀粉。
6.根据权利要求1所述的凝胶贴膏基质，其特征在于，其中Mat2为丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂。
7.一种凝胶贴膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取酒石酸1.0～1.5份，加水搅拌溶解；
(2)取活性药物，加水搅拌溶解；
(3)取克罗米通1～3份、聚山梨酯80 0.3～0.7份、甘油0.3～0.7份、去离子水1～3份，25-35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌均匀，得微乳基质；
(4)取去离子水，加入Mat2 5～10份搅拌分散，再加入甘羟铝0.03～0.08份搅拌分散；
(5)取NP700 4～8份、Mat1 3～5份、依地酸二钠0.005～0.02份、滑石粉3～7份、甘油25～35份、羧甲基纤维素钠0.1～1份、二氧化钛0.1-0.3份，先以慢速搅拌混合均匀(10～15HZ，2-4min)，再提升搅拌速度混匀(30～45Hz，8～12min)；加入步骤(1)和步骤(2)先以慢速混合均匀(10～15Hz，1～3min)，再提升炼合速度炼合均匀(30～45Hz，8-12min)；再加入步骤(3)的微乳基质炼合(10～15Hz，1～3min)均匀后，再提升炼合速度炼合均匀(30～45Hz，6～10min)形成O/W型乳膏；最后加入步骤(4)炼合均匀(30～45Hz，8～12min)；
(6)炼合结束后，上涂布机进行涂布；
(7)分切，入袋包装。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取酒石酸1.2份，加水搅拌溶解；
(2)取活性药物，加水搅拌溶解；
(3)(3)取克罗米通2份、聚山梨酯80 0.5份、甘油0.5份、去离子水2份，25-35℃搅拌，缓慢加入水，搅拌均匀，得微乳基质；
(4)取去离子水，加入Mat2 6份搅拌分散，再加入甘羟铝0.05份搅拌分散；
(5)取NP700 6份、Mat1 4份、依地酸二钠0.01份、滑石粉5份、甘油29.5份、羧甲基纤维素钠0.5份、二氧化钛0.2份，先以慢速搅拌混合均匀(12HZ，3min)，再提升搅拌速度混匀(40Hz，10min)；加入步骤(1)和步骤(2)先以慢速混合均匀(12Hz，2min)，再提升炼合速度炼合均匀(40Hz，10min)；再加入步骤(3)的微乳基质炼合(12Hz，2min)均匀后，再提升炼合速度炼合均匀(40Hz，8min)形成O/W型乳膏；最后加入步骤(4)炼合均匀(40Hz，10min)；
(6)炼合结束后，上涂布机进行涂布；
(7)分切，入袋包装。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其中，所述活性成份选自氟比洛芬、洛索洛芬钠、利多卡因、双氯芬酸依泊胺、酮洛芬、吲哚美辛。
10.一种微乳化高粘性的稳定凝胶贴膏基质，其组成包括：药物活性成分，亲水性高分子骨架材料，保湿剂，微乳基质，填充剂，赋形剂，交联剂，交联调节剂，pH调节剂，增粘剂，去离子水；其中各组分的重量百分比如下
Figure FDA0003104901330000031
其中，所述的药物包括但不限于氟比洛芬、洛索洛芬钠、利多卡因、双氯芬酸依泊胺、酮洛芬、吲哚美辛；
亲水性高分子骨架材料包括聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分中和聚丙烯酸钠中的一种或两种以上，优选部分中和聚丙烯酸钠，用量为4-8％。
保湿剂包括甘油、丙二醇、1,3丁二醇中的一种或两种以上，优选甘油，用量为25-35％。微乳基质包括克罗米通、薄荷油、甘油、聚山梨酯80、薄荷醇、薄荷脑中的两种或多种以上形成的微乳基质。优选微乳基质为克罗米通、薄荷油、聚山梨酯80、甘油乳化而成，乳化温度为25-35℃。
填充剂包括高岭土、滑石粉、二氧化钛、微粉硅胶、白陶土中的一种或两种以上，优选滑石粉，用量为3～7％。
赋形剂为卡波姆、明胶、丙烯酸接枝淀粉及其聚合物中的一种或两种以上，优选丙烯酸接枝淀粉，用量为3-5％。
交联剂包括甘羟铝、氢氧化铝、氧化铝、氯化铝中的一种或两种以上，优选甘羟铝，用量为0.03～0.08％。
交联调节剂为依地酸二钠，主要起调节和控制交联速度的作用，优选为0.005～0.02％。pH值调节剂为酒石酸、乳酸、苹果酸，优选酒石酸，用量为1.0～1.5％。
增粘剂为聚乙烯醇、卡波姆、明胶、聚丙烯酸溶液、聚维酮溶液、羧甲基纤维素钠、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂中的一种或两种以上，优选丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己基共聚物树脂乳剂，用量为5-10％；
其中，所述微乳基质，由油相、乳化剂、助乳剂制备而成，所述油相包括但不限于：薄荷油、克罗米通、薄荷醇、薄荷脑等中的一种或多种；乳化剂包括但不限于：聚山梨酯80、司盘83、司盘85等中的一种或多种；助乳剂选自：甘油、丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或两种。
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