CN113264841A - 一种连续制备(3s)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法 - Google Patents
一种连续制备(3s)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种连续制备(3S)‑3‑氨基甲基‑5‑甲基己酸的方法，本发明通过连续反应，将原来需要多步控温过程缩短成一步连续反应，操作简单，反应时间短，副反应少，产品纯度高，减少人力成本，易于自动化控制。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，更具体说，本发明涉及一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法。
技术背景
普瑞巴林(Pregabalin)是由辉瑞公司研发的γ-氨基丁酸(GABA)类似物，化学名(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸(如下结构式)，商品名为Lyrica。2004年7月在欧盟批准上市，2005年6月在美国批准上市。普瑞巴林作为一种抗惊厥药，主要用于成人癫痫部分性发作、糖尿病性神经痛(pDPN)、疱疹后神经痛(PHN)和焦虑障碍的治疗。
目前国内外已有很多相关文献和专利报道了采用次溴酸盐或次氯酸盐通过霍夫曼重排制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的制备方法。WO2008137512A2公开了一种(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的制备方法，其中Example 4，Example 5，Example 6中使用了溴，挥发性和腐蚀性强，价格贵，从绿色化学角度考虑，经济性差，污染大。US5616793公开了(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的制备方法，该方法使用大量的溴素和大量氢氧化钠，不经济环保，收率低，按公开的获得的制备普瑞巴林质量计算，单步收率只有66.7％。CN109678737A公开了一种普瑞巴林的制备方法，其权利要求1中公布了底物与次氯酸钠经霍夫曼重排后，在酸-有机溶剂中萃取获得高纯度普瑞巴林的方法，该方法虽然获得的产品收率和纯度都很高，但是其使用大量的有机溶剂并进行多次萃取操作，在工业化生产过程中操作步骤增加会大大延长生产周期，影响产能；另外废有机溶剂需要另外处理，增加了生产成本。CN106748850A公开了一种制备普瑞巴林的方法，其中使用到了钯碳加氢，钯碳价格昂贵使生产成本增加，另外钯碳和氢气的引入，不利于本质安全，同时其说明书第[0038]段中公开了还原时间5-48小时，其实施例中公开的催化还原时间是10-30小时，反应周期长，生产效率低。
发明内容
为了使普瑞巴林的制备更加高效、快速及连续化，成本低，三废少，同时使制备得到的普瑞巴林收率高、纯度高，本发明提供了一种连续制备普瑞巴林的方法。
本发明提供了一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，具体包括以下步骤：
a)配置含(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸的离子膜液碱溶液，命名为溶液A；
b)将次氯酸钠溶液置于容器中备用，命名为溶液B，其中容器不做特别限制，可为反应釜、储罐或其他储存容器；
c)将还原剂配置成溶液，命名为溶液C；
d)将溶液A与溶液B通入混合器内进行混合反应，流出液命名为溶液AB；
e)将溶液C与溶液AB通入另一个混合器内进行混合反应，命名为溶液ABC；
f)将溶液ABC通入结晶釜中，搅拌结晶；
g)缓慢滴加酸调节PH值，过滤，烘干得到(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸。
作为本发明的优选技术方案，所述溶液A中(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸与液碱的重量比为(30～50g)/100g。
作为本发明的优选技术方案，所述溶液A的配置温度为-10～20℃。
作为本发明的优选技术方案，所述溶液B的有效氯质量浓度为10-15％(g/L)，储存温度为-10～20℃。
作为本发明的优选技术方案，其中所述步骤c)所述还原剂为亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，，所述还原剂的溶液浓度为0.20～0.30g/ml。
作为本发明的优选的方案，其中所述步骤d)和e)中的混合器为微通道混合器、静态混合器或管式反应器中的一种。
作为本发明的优选技术方案，其中所述步骤d)中混合反应的混合时间30～180s，混合压力为常压到0.6Mpa，混合温度-10～45℃。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤e)中混合反应的混合时间1～360s，混合压力为常压到0.6Mpa，混合温度-10～25℃。
作为本发明的优选技术方案，所述步骤f)中搅拌结晶的时间是20～240min，搅拌温度控制在0-30℃。
作为本发明的优选的技术方案，其中所述步骤g)中所述酸为硫酸或盐酸，调节PH值为6.5-7.5。
本发明的创新点在于通过连续反应简化操作流程，缩短反应时间；通过微尺寸的充分混合，提高反应转化率，减少酸碱用量，以达到环境友好，提高自动化程度和降低成本的目的，本发明的优势在于所获得的目标产品(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸反应时间短，三废少，转化率高，收率高，放大效应小，非常适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例1和2的反应流程图。
图2为实施例3的反应流程图。
具体实施例
以下具体的制备实施例在于详细说明本发明，实施例仅用于更详细具体说明之用，而非以任何形式限制本发明。
实施例1
称取651g 30％离子膜液碱和70g纯化水加入到容器中，搅拌混合均匀后降温到-10℃，再向其中缓慢分批加入240g(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶解后置于-10℃下保温备用。称取870g 10％有效氯质量浓度的次氯酸钠溶液并置于-10℃下保温备用。将(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶液与次氯酸钠在-10℃保温状态下分别通过微通道反应器1，流出液通过第二个微通道反应器2，同时将33.3ml 0.3g/ml的亚硫酸氢钠溶液流入第二个微通道反应器2，微通道板总反应时间60s，流出液收集至结晶器中，缓慢滴加硫酸调节pH＝6.5-7.5，过滤，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林198.5g，纯度99.9％，收率97.3％。
实施例2
称取390g 30％离子膜液碱和331g纯化水加入到容器中，搅拌混合均匀后降温到20℃，再向其中缓慢分批加入240g(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶解后置于20℃下保温备用。称取638g 15％有效氯质量浓度的次氯酸钠溶液并置于-10℃下保温备用。将(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶液与次氯酸钠在20℃保温状态下同时通过微通道反应器1，流出液通过微通道反应器2，同时将50ml 0.20g/ml的亚硫酸钠溶液流入第二个微通道反应器2，微通道板总反应时间120s，流出液收集至结晶器中，缓慢滴加精制盐酸调节pH＝6.5-7.5，过滤，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林198.3g，纯度99.9％，收率97.2％。
实施例3
称取83kg 30％离子膜液碱和33kg纯化水加入到20L的容器中，搅拌混合均匀后降温到20℃，再向其中加入40kg(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶解后置于0℃下保温备用。称取14.5kg 10％有效氯质量浓度的次氯酸钠溶液并置于0℃下保温备用。将(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸溶液与次氯酸钠在0℃保温状态下同时通过静态混合器1和管式反应器1，流出液通过静态混合器2，同时将0.4L0.25g/ml的亚硫酸钠溶液(0.1kg亚硫酸钠溶于0.48L水)同时流入静态混合器2，流出液通过管式反应器2，静态混合器与管式反应器总反应时间360s收集至结晶器中，缓慢滴加3.34kg 37％的盐酸调节pH＝6.5-7.5，降温至0-10℃，过滤，50℃热风干燥3h得到普瑞巴林33.5kg，纯度99.9％，收率98.5％。
Claims (10)
1.一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，具体包括以下步骤：
a)配置含(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸的离子膜液碱溶液，命名为溶液A；
b)将次氯酸钠溶液置于容器中备用，命名为溶液B；
c)将还原剂配置成溶液，命名为溶液C；
d)将溶液A与溶液B通入混合器内进行混合反应，流出液命名为溶液AB；
e)将溶液C与溶液AB通入另一个混合器内进行混合反应，命名为溶液ABC；
f)将溶液ABC通入结晶釜中，搅拌结晶；
g)缓慢滴加酸调节PH值，过滤，烘干得到(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸。
2.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述溶液A中(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-甲基己酸与液碱的重量比为(30～50g)/100g。
3.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述溶液A的配置温度为-10～20℃。
4.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述溶液B的有效氯质量浓度为10-15％，单位g/L，储存温度为-10～20℃。
5.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤c)中的还原剂为亚硫酸盐或亚硫酸氢盐，所述还原剂的溶液浓度为0.20～0.30g/ml。
6.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤d)和e)中的混合器为微通道混合器、静态混合器或管式反应器中的一种。
7.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤d)中混合反应的混合时间30～180s，混合压力为常压到0.6Mpa，混合温度-10～45℃。
8.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤e)中混合反应的混合时间1～360s，混合压力为常压到0.6Mpa，混合温度-10～25℃。
9.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤f)中搅拌结晶的时间是20～240min，搅拌温度控制在0-30℃。
10.根据权利要求1所述一种连续制备(3S)-3-氨基甲基-5-甲基己酸的方法，其特征在于所述步骤g)中的酸为硫酸或盐酸，调节PH值为6.5-7.5。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yan Fengfeng Inventor after: Zhang Liang Inventor after: Chen Xiaohu Inventor after: Zhu Wei Inventor after: Chen Hui Inventor after: Luo Yangchun Inventor before: Yan Fengfeng Inventor before: Zhang Liang Inventor before: Chen Xiaohu Inventor before: Zhu Wei |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |