CN1132623C - 一种含姬松茸的中药复方制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含姬松茸的中药复方制剂及制备方法。本发明的含姬松茸的中药复方制剂是由1份姬松茸、芦笋提取物和0.1-1.5份药用辅料组成的,每100g制剂含姬松茸多糖≥50mg的口服制剂。本发明将姬松茸与芦笋配伍,增强了其免疫调节和保肝作用,使产品功效确切、安全可靠,为免疫功能低下和肝病患者提供了一种较好的辅助治疗药物。
Description
本发明涉及中药复方制剂及制备方法,具体涉及含姬松茸的中药复方制剂及制备方法。
姬松茸(Agaricus blazei)为伞菌科菌类的干燥实体,又名巴西磨菇,原产于巴西的山区。姬松茸不但美味可口,而且营养丰富,被当地民众视为珍稀佳品。
日本许多研究机构的资料证明,姬松茸除含有丰富的多糖、蛋白质之外,还含有脂肪酸、纤维素等物质。研究证明,姬松茸含有的多糖与香菇多糖、云芝多糖等菌类多糖一样具有较强的免疫调节功能。例如水野卓等人在“キノコ化学·生化学”一书中指出,姬松茸多糖能激活宿主的巨噬细胞和网状内皮***,促进干扰素的生成。此外,姬松茸还有保护肝脏、降血脂等生理活性。为此,姬松茸在日本等国广为流行,被推崇为“21世纪成人病人的功能性食品”,并被尊称为“神奇菇”。
国内兰州医学院附属第一医院用姬松茸治疗慢性肝病亦取得了较满意的疗效。慢性肝炎患者经姬松茸口服液治疗三个月后,患者的症状、体征消失或改善均优于对照组(对照组给予维生素、能量合剂、联苯双酯等常规治疗),对肝功能的改善亦很明显,尤其降酶作用快、幅度大,且停药后尚未发现反跳现象,与对照组相比,AST、ALT、血清胆红素、γ-球蛋白、CG、SF均有改善,治疗前后相比呈现显著性差异(P<0.05-0.001)。疗程结束后,所随访者检验肝功能保持正常,说明疗效稳定而持久。临床研究表明,姬松茸可明显促进慢性肝炎的肝功能恢复,增加肝储备功能,保护肝细胞。
中日两国学者的共同研究发现,姬松茸粗多糖(ABPS)与黄芪、枸杞子等补益药的多糖一样能显著促进正常小鼠骨髓粒一单***祖细胞、成纤维祖细胞和多能造血干细胞的增殖(P<0.01),由于免疫和造血相辅相成,因而ABPS是否通过免疫调节来完成对造血的调节尚有待于进一步研究。
芦笋(Asparagus officinalis Linn)又名石刁柏,为百合科天门冬属多年生草本植物,除供食用外还作为功能性(保健)食品而被广泛运用。芦笋最早见于“本草纲目”互考诸菜类。近代“南宁市药物志”记载,芦笋有“润肺、镇咳、杀虫”等功效。据报导,芦笋含有多种甾体化合物和非蛋白含氮物质(天冬酰胺)。许多研究工作表明,芦笋有促进组织新陈代谢、调整器官功能、消除肝功能障碍、促进抗体产生、增强机体免疫力的功能。
本发明的目的是要提供一种能显著提高免疫功能,保护肝脏,促进肝功能恢复,辅助抑制肿瘤的含姬松茸、芦笋的中药复方制剂。
本发明公开的含姬松茸中药复方制剂是由1份姬松茸、芦笋提取物和0.5-1.5份药用辅料组成的,每100g制剂含姬松茸多糖≥50mg的口服制剂。
本发明所述的口服制剂是医学上可接受的各类口服制剂如:片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂等。
本发明另一目的是要提供上述含姬松茸中药复方制剂的制备方法。
本发明公开的含姬松茸中药复方制剂是由下述方法制得的:
(1)姬松茸、芦笋提取物的制备
50-90%姬松茸和10-50%芦笋加8-15倍水,回流1-2小时,过滤,残渣加5-10倍水回流0.5-1.5小时,过滤,合并滤液减压浓缩至原药材量的40-60%,即得姬松茸、芦笋提取物;
(2)口服制剂的制备
取姬松茸、芦笋提取物1份加入0.1-1.5份药用辅料,按常规方法制成片剂、胶囊剂、口服液及颗粒剂。
本发明所述的药用辅料是指常用的填充剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂和润滑剂等。
用本发明的含姬松茸中药复方制剂,经上海市预防医学研究院进行功能性试验,证明样品具有辅助抑制肿瘤作用,具有免疫调节作用,对化学性肝损伤具有保护作用。一、辅助抑制肿瘤作用测定1、样品处理;样品为棕黑色液体,以蒸馏水调制成各种浓度,供试。2、实验动物:昆明种雄性小白鼠,体重范围20-22克,由上海医科大学动物房提供的清洁级动物(本站SPF动物房饲养),合格证号:02-22-1。3、实验瘤株:小鼠肉瘤180(S180)和小鼠艾氏癌腹水型(EAC),均由上海医科大学附属肿瘤医院提供。4、剂量设计:样品人体每日推荐剂量为90ml/60kg,本实验设低、中、高三剂量组分别为5、15、45ml/kg,另设蒸馏水阴性对照组。4.1.给样方式:灌胃,灌胃容积为0.4ml/20g,每日一次,连续四周。5、实验方法与结果;5.1.S180肉瘤:动物连续给样四周后,抽取健康的腹水型S180小鼠腹.水,进行计数后,根据活细胞数用生理盐水稀释腹水至细胞数107个/ml,每只小鼠腋部皮下接种0.2ml。接种后继续给样,接种10天后,将小鼠称重,颈椎脱臼处死,取皮下瘤块称重。并重复实验一次。
样品对动物体置的影响组别 动物数 初始体重 接种前体重 实验终体重正常对照 20 20±1.7 43±3.2 43±4.0低剂量 20 20±1.3 42±4.2 42±5.4中剂量 20 19±1.4 38±2.7 39±3.7高剂量 20 19±1.4 39±3.0 39±3.8
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著性差异。
S180肿瘤抑制试验组别 动物数 S180实体瘤瘤重 抑制率 S180实体瘤瘤重 抑制率
(只) (第一次)(g) (%) (第二次)(g) (g)对照 10 1.52±0.51 -- 1.55±0.49 --低剂量 10 1.30±0.38 14.5 1.38±0.57 11.0中剂量 10 1.11±0.22 27.0 1.18±0.40 23.8高剂量 10 1.00±0.26* 34.2 1.05±0.25* 32.3
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组动物在二次实验中S180实体瘤瘤重均明显低于对照组,均有显著差异,且抑制率均大于30%。5.2.EAC腹水瘤实验方法:5.2.1抽取腹水:取接种后7-10天健康动物,颈椎脱臼,腹部消
毒,抽取腹水(乳白色浓稠液体)。5.2.2细胞计数:取一滴腹水于载玻片上,制片,瑞氏染色,镜下
进行细胞分类计数,瘤细胞应≥95%。
另取少量腹水置于加有肝素的干试管内,生理盐水稀释10倍及100倍,取稀释液0.9ml,加0.2%台盼蓝生理盐水液0.1ml。混匀,用白细胞计数法计瘤细胞总数,同时计算受感染的死细胞数。5.2.3给样方式:灌胃,灌胃容积为0.4ml/20g,每日一次,连续四周。5.2.4接种:根据活细胞数用无菌葡萄糖的平衡盐水稀释腹水至细
胞数为107个/ml,每只小鼠腹腔注射0.1ml(60分钟
内完成)。接种后次日分别对各组动物称体重,观察
动物生存情况,逐日记录。5.2.5数据处理:计算各组动物平均生存时间,采用方差分析进行
统计。以上试验经两批动物重复试验。5.2.6结果:
EAC肿瘤抑制试验(第一次)组别 动物数 接种后体重 死亡前体重 平均生存时间
(只) (克) (克) (天)对照 10 36±2.6 50±7.5 15.1±2.2低剂量 10 39±2.7 48±3.7 16.4±1.8中剂量 10 36±3.1 46±4.7 17.7±1.3高剂量 10 36±1.7 50±2.5 22.7±1.0*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
EAC肿瘤抑制试验(第二次)组别 动物数 接种后体重 死亡前体重 平均生存时间
(只) (克) (克) (天)对照 10 38±3.1 49±5.1 14.2±1.7低剂量 10 41±5.5 49±6.7 14.8±1.5中剂量 10 40±2.6 51±3.8 17.9±2.2高剂量 10 37±2.8 52±4.7 22.7±1.6*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
由上二表可见,样品高剂量组动物在二次实验中的平均生存时间均明显长于对照组,均有显著性差异。6、对免疫功能的影响6.1样品处理;样品为淡褐色粉末,以蒸馏水调制成各浓度,供试。6.2动物来源:昆明种小白鼠,由上海医科大学动物房提供的清洁
级动物(本站SPF动物房饲养)。合格证号:02-22-1。6.3剂量设计:样品人体推荐剂量为每日0.6g/60kg,本实验设低、
中、高三剂量组分别为0.05、0.1、0.3g/kg,另设
蒸馏水阴性对照组。6.4给样途径:灌胃,灌胃容积为0.4ml/20g。6.5.1体重
样品对动物体重的影响组别 动物数 初始体重 中期体重 终期体重 增重正常对照 20 20±1.1 26±0.9 37±0.9 17±0.8低剂量 20 20±0.8 26±0.8 37±0.9 17±1.4中剂量 20 19±1.1 26±0.8 37±0.8 18±1.5高剂量 20 20±1.1 26±0.9 37±0.8 17±1.6
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著差异。6.5.2小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验;
动物连续给样四周后,每鼠腹腔注射20%鸡红细胞悬液1ml,间隔30分钟,颈椎脱臼处死,固定于鼠板上,剪开腹壁皮肤,注射生理盐水2ml,转动鼠板1分钟,吸出腹腔洗液1ml,分滴于2片玻片上,37℃孵箱湿孵30分钟,用生理盐水漂洗,晾干,以1∶1丙酮甲醇溶液固定,4%Giemsa-磷酸缓冲液染色3分钟,再用蒸馏水漂洗晾干,用油镜镜检,计算吞噬%和吞噬指数。
巨噬细胞吞噬试验组别 动物数(只) 吞噬% 吞噬指数
对照 10 40±2.9 0.49±0.04
低剂量 10 41±3.4 0.50±0.03
中剂量 10 40±4.1 0.50±0.04
高剂量 10 44±4.3 0.55±0.05*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
由上表可见,样品高剂量组巨噬细胞的吞噬指数与对照组相比,有显著性差异。6.5.3NK细胞活性测定:
动物连续给样四周后:颈椎脱臼处死,取脾脏,制成脾细胞悬液,取传代后24h YAC-1细胞加3H-TdR 10uCi/1×106/ml,37℃培养2小时,每30分钟震荡1次,用培养液洗涤3次,配制成1×105/mlYAC-1靶细胞加入96孔培养板,每孔加100μl,试验孔加入100μl 1×107/ml小鼠脾细胞悬液,空白对照孔加入100μl培养液,最大稀释孔加入100μl 2.5%TritonX-100,每个样品设3个复孔,37℃培养4h后用多头细胞收集器将细胞收集在49型玻璃纤维滤纸上,60℃烤干后浸入闪烁过夜,用液体闪烁仪测量CPM。
NK细胞活性测定组别 动物数(只) 时间(天) NK细胞活性对照 10 28 39±1.7低剂量 10 28 41±2.2中剂量 10 28 43±4.7高剂量 10 28 47±5.5*
由上表可见,样品高剂量组动物NK细胞活性与对照组相比,有显著性差异。二、免疫调节作用:1、样品性状及处理:样品为棕黑色液体,以蒸馏水调制成各浓度,
供试。2、动物来源:BABL/C种小白鼠,体重18~22,雄性,由上海医科
大学实验动物部提供的清洁级动物(本站SPF动物房
饲养)。合格证号;02-22-1。实验动物饲养室温
度20±2℃,相对湿度50-70%,动物房合格证号:02-28
动物饲养料,由苏杭实验动物科技发展公司提供。3、剂量设计:
本样品人体推荐剂量为每日90ml/60kg,本次实验设立低、中、高三个剂量组,分别为7.5、15、45ml/kg,对照组饮用蒸馏水。4、给样途径:灌胃,灌胃容积为0.4ml/20g。5、实验方法和结果5.1体重;动物称重,按体重随机分组,分为4组,每组10只,按剂量设计连续喂养28天,在实验中期和实验末分别称重一次。
样品(免疫一组)对动物体重的影响组别 动物数 初始体重 中期体重 终期体重 增重正常对照 10 18±0.5 20±0.6 22±0.8 4±1.1低剂量 10 18±0.4 20±0.5 22±0.7 4±0.6中剂量 10 18±0.4 20±0.8 23±0.8 5±0.7高剂量 10 18±0.3 20±0.8 22±0.8 4±0.8
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著差异。
样品(免疫二组)对动物体重的影响组别 动物数 初始体重 中期体重 终期体重 增重正常对照 10 18±0.4 20±0.7 22±0.9 4±0.9低剂量 10 18±0.4 20±0.7 22±0.8 4±1.0中剂量 10 18±0.4 20±0.6 22±1.1 4±1.2高剂量 10 18±0.4 20±0.8 23±0.8 5±0.9
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著差异。
样品(免疫二组)对动物体重的影响组别 动物数 初始体重 中期体重 终期体重 增重正常对照 10 18±0.4 20±0.7 22±0.7 4±0.8低剂量 10 18±0.4 20±0.8 22±0.8 4±0.9中剂量 10 18±0.4 20±0.7 23±0.8 4±0.8高剂量 10 18±0.4 20±0.5 23±1.0 5±1.2
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著差异。5.2血清溶血素试验:
动物连续给样四周后,眼眶采血,颈椎脱臼处死,分离血清。在96孔微量血凝板上加25μl生理盐水,再分别在第一排加25ml血清,以后各排作对倍稀释,每孔加1%SRBC1滴,振荡后室温放置3小时,当血球对照出现沉落后观察结果。
血清溶血试验组别 动物数(只) 时间(天) 抗体积数对照 10 28 28±8.3低剂量 10 28 30±17.8中剂量 10 28 39±18.2高剂量 10 28 60±33.1*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品高剂量组与对照组相比,有显著差异。5.3抗体生成检测试验:
动物连续给样四周后,将脱纤维绵羊红细胞免疫5天后,动物颈椎脱臼处死,取脾脏,制成脾细胞悬液,调整细胞浓度为5×106/ml。将表层培养基(1g琼脂糖加双蒸水100ml)加热溶解后,放入45℃水浴保温,与等量pH7.2-7.4、2倍浓度的Hanks液混合,分装小试管,每管0.5ml,再向管内加入50μl 10%SRBC,20μl脾细胞悬液,迅速混匀;倾倒于已刷琼脂薄层的6cm平皿上,放入二氧化碳培养箱中温育1.5h,然后用SA缓冲液稀释的补体(1∶10)加入平皿中,继续温育1.5h后,计数溶血空斑数。结果用方差分析进行统计。
组别 动物数 溶血空斑数(1×103/全脾)
对照 10 120.7±12.4
低剂量 10 133.5±15.5
中剂量 10 128.1±21.2
高剂量 10 135.6±14.4
经统计学分析:样品各剂量组与对照组相比,均无显著差异。5.4NK细胞活性测定:
动物连续给样四周后,颈椎脱臼处死,取脾脏,制成脾细胞悬液(效应细胞),取传代后24h YAC-1细胞加1640完全培养液,调整细胞浓度为1×105/ml(靶细胞),取靶细胞和效应细胞各100μl(效靶比50∶1),加入U型96孔培养板,靶细胞自然释放孔加靶细胞和培养液各100μl,最大释放孔加靶细胞和1%NP40各100l,上述各项均设三个复孔,于37℃、5%CO2培养箱中培养4小时,然后将96孔培养板以1500r/min离心5min,每孔吸取上清液100l置平底96孔培养板中,同时加入LDH基质业100μl,反应3min,每孔加入1mol/L的HCL30μl,用酶标仪在490mm处测定光密度值(OD)。
NK细胞活性测定
组别 动物数(只) 时间(天) NK细胞活性
对照 10 28 38±3.5
低剂量 10 28 40±5.9
中剂量 10 28 46±4.0
高剂量 10 28 53±12.2*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品各剂量组与对照组相比,有显著性差异。5.5胸腺指数、脾指数的测定;
动物连续给样四周后:每鼠称重,颈椎脱臼处死,取胸腺、脾脏称重,分别计算胸腺指数和脾指数。
胸腺指数、脾指数组别 动物数(只) 胸腺指数(%) 脾指数(%)对照 10 0.15±0.01 0.49±0.02低剂量 10 0.15±0.01 0.49±0.02中剂量 10 0.15±0.01 0.49±0.03高剂量 10 0.16±0.02 0.49±0.02
经统计分析:样品各剂量组与对照组相比,均无显著性差异。5.6小鼠碳廓清试验
小鼠尾静脉注射1∶3稀释的印度墨汁,待墨汁注入,立即计时。注入墨汁后2、10分钟,分别从眼眶静脉丛取血20μl,并将其加到2ml Na2CO3溶液中,用分光光度在600nm波长处测OD值,以Na2CO3溶液作空白对照。根据动物体重、肝重和脾重计算吞噬指数,结果以方差分析进行统计。
组别 动物数 吞噬指数
对照 10 6.30±1.88
低剂量 10 7.13±2.09
中剂量 10 8.19±3.49
高剂量 10 10.22±1.51*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品高剂量与对照组相比,有显著性差异。5.7 ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验
动物连续给样四周后:颈椎脱臼处死,取脾脏,制成脾细胞悬液,调整细胞浓度为2×106/ml,将细胞悬液分两孔加入24孔培养板中,每孔1ml,一孔加50ulConA液(相当于5ug/ml),另一孔作为对照,置5%CO2,37℃培养72小时。培养结束前4h,每孔轻轻吸去上清液0.7ml,加入0.7ml不含小牛血清的PRM1640培养液,同时每加入MTT(5mg/ml)50ul/孔,继续培养4h,培养结束后,每孔加入1ml酸性异丙醇,吹打混匀,使紫色结晶完全溶解后,以570nm波长进行比色,结果用方差分析进行分析。组别 动物数 加ConA的 不加ConA的 差值
OD值 OD值对照 10 0.489±0.097 0.449±0.111 0.040±0.023低剂 10 0.374±0.128 0.304±0.093 0.070±0.066中剂量 10 0.415±0.139 0.324±0.112 0.091±0.065高剂量 10 0.396±0.141 0.295±0.131 0.101±0.058*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品高剂量与对照组相比,有显著性差异。5.8.DTH测定:
致敏:动物连续给样四周后,每鼠腹部去毛,范围约3×3cm,将1%的DNFB50ul均匀涂抹致敏。
DTH的产生与测定:5日后,用1%DNFB溶液10ul,均匀涂抹于小鼠右耳(两面)进行玫击。24小时后,颈椎脱臼处死小鼠,用打孔器取下直径8mm的左右耳片,称重并计算肿胀度。
DTH测定结果组别 动物数 耳重均值(mg) 肿胀度
(只) 右 左对照 10 18±2.4 14±1.6 4±1.7低剂量 10 22±1.0 16±1.6 6±2.2中剂量 10 22±0.7 16±1.0 6±1.3低剂量 10 27±4.1 15±1.6 12±4.7**P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品高剂量组与对照组相比,有显著性差异。5.9.小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验:
动物连续给样四周后,每鼠腹腔注射20%鸡红细胞悬液1ml,间隔30分钟,颈椎脱臼处死,固定于鼠板上,剪开腹壁皮肤,注射生理盐水2ml,转动鼠板1分钟,吸出腹腔洗液1ml,分滴于2片玻片上,37℃孵箱湿孵30分钟,用生理盐水漂洗,晾干,以1∶1丙酮甲醇溶液固定,4%Giemsa-磷酸缓冲液染色3分钟,再用蒸馏水漂洗晾干,用油镜镜检,计算吞噬%和吞噬指数。
巨噬细胞吞噬试验
组别 动物数(只) 吞噬% 吞噬指数
对照 10 39±3.7 0.50±0.03
低剂量 10 40±6.8 0.50±0.08
中剂量 10 43±5.1 0.53±0.05
高剂量 10 55±8.0* 0.69±0.08*
*P<0.05与对照组相比(经方差分析)
经统计学分析:样品高剂量组吞噬%和吞噬指数与对照组相比,均存在显著性差异。6、结论:动物经口喂养30天后,具有免疫调节作用。三、对化学物所致肝损伤的保护作用:1、样品性状及处理:样品为棕黑色液体,以蒸馏水调制成各浓度,
供试。2、剂量设计:本品人体推荐剂量为每天90ml/60kg。本次实验设
低、中、高三个剂量组:7.5、15、45ml/kg,另设
肝损伤模型组和正常对照组。3、实验动物:昆明种小白鼠,20-25克,雌性,由上海医科大学
实验动物部提供的清洁级小白鼠(本站SPF动物房饲
养)。合格证号:02-22-1。实验动物饲养室温度20
±3℃,相对湿度50-70%,动物房合格证号:02-
28,动物饲养料,由苏杭实验动物科技发展公司提供。4、给样方式:灌胃,灌胃容积为0.4ml/20g。5、实验方法与结果:
各剂量组给以样品,对照组和模型组饮用蒸馏水,连续30天。第30天各剂量组及模型组用CCL4染毒,剂量24mg/kg,腹腔注射(i.p)。第31天,5组动物摘眼球取血,离心,取血清。测定如下生化指标:血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、白/球蛋白比例(A/G):并取肝脏进行病理组织学检查。实验结果用SAS软件统计。5.1体重
样品对动物体重的影响组别 动物数 初始体重 中期体重 终期体重正常对照 10 19±0.7 26±0.9 35±1.1CCL4模型 10 19±0.7 25±1.3 33±1.5低剂量 10 19±0.8 25±1.2 34±1.5中剂量 10 19±0.7 25±0.9 33±2.0高剂量 10 19±0.7 25±1.0 34±1.6
由上表可见,样品各剂量组与对照组相比,均无显著性差异。5.2生化检测结果
组别 动物数 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 白/球蛋
(只) (IU/L) (IU/L) 白比例
正常对照 10 44±7* 41+10* 1.63±0.33
CCL4模型 10 1783±594 1707±521 1.30±0.34
低剂量 10 1533±514 1570±465 1.51±0.60
中剂量 10 988±371 1360±47 1.47±0.45
高剂量 10 660±282* 751±138* 1.38±0.42
*P<0.05与CCL4模型组比较,经方差分析
由上表可见,正常对照组的谷丙转氨酶、谷草转氨酶含量明显低于CCL4模型组,存在显著性差异,说明模型成立。样品高剂量组与CCL4模型组比较,谷丙转氨酶、谷草转氨酶明显降低,均存在显著性差异。5.3病理检查:
病理检查积分组别 动物号 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润对照 1 1 0 0 0 0 0 0 1
2 1 0 0 0 0 0 0 1
3 1 0 0 0 0 0 0 1
4 1 0 0 0 0 0 0 1
5 2 0 0 0 0 0 0 2
6 1 0 0 0 0 0 1 2
7 1 0 0 0 0 0 1 2
8 2 0 0 0 0 0 2 4
9 0 0 0 0 0 0 1 1
10 1 0 0 1 0 0 0 2
病理检查积分组别 动物号 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润CCL4模型 1 0 2 0 0 2 2 2 8
2 1 1 0 0 2 2 2 8
3 1 3 0 0 3 3 2 12
4 1 1 0 0 2 2 3 10
5 1 1 0 0 3 3 2 10
6 1 0 0 0 2 2 3 7
7 2 2 0 0 4 4 2 14
8 2 1 0 0 2 2 2 9
9 2 1 0 0 2 2 2 9
10 1 1 0 1 2 2 2 8
病理检查积分组别 动物号 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润低剂量 1 1 1 0 0 2 2 2 8
2 1 1 0 0 2 2 2 8
3 0 0 0 0 3 3 2 8
4 1 2 0 0 1 1 2 7
5 1 2 0 0 3 3 2 11
6 1 1 0 0 3 3 2 10
7 1 1 0 0 3 3 2 10
8 1 2 0 0 3 3 2 11
9 1 0 0 0 2 2 2 7
10 1 3 0 0 2 2 2 10
病理检查积分组别 动物号 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润中剂量 1 0 2 0 0 2 2 1 7
2 2 1 0 0 2 2 2 9
3 1 2 0 0 2 2 2 9
4 1 0 0 0 2 2 2 7
5 1 2 0 0 2 2 2 9
6 1 1 0 0 3 3 1 9
7 2 0 0 0 1 0 1 4
8 1 2 0 0 1 1 2 7
9 1 2 0 0 2 2 2 9
10 1 0 0 0 3 3 2 9
病理检查积分组别 动物号 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润高剂量 1 2 0 0 0 0 3 5
2 2 1 0 0 1 2 7
3 0 2 0 0 2 2 8
4 0 0 0 0 2 3 7
5 0 0 0 1 3 2 8
6 0 1 0 0 3 2 9
7 3 1 0 0 0 1 5
8 1 1 0 0 2 2 8
9 2 0 0 0 1 1 5
10 2 0 0 0 0 1 3
病理检查总积分组别 动物数 颗粒 水样 气球 脂肪 胞浆 细胞 炎症细胞 总分 平均分
变性 变性 变性 变性 凝聚 坏死 浸润对照 10 11 0 0 1 0 0 5 17 1.7±0.9*CCL4模型 10 12 13 0 0 24 24 22 95 9.5±2.1低剂量 10 9 13 0 0 24 24 20 90 9.0±1.6中剂量 10 11 12 0 0 20 19 17 79 7.9±1.7高剂量 10 12 6 0 0 14 14 19 65 6.5±1.9*
*P<0.05与CCL4模型组比较(经方差分析)
由大体检查和镜检结果可见,正常对照组的病理积分明显低于CCL4模型组,存在显著性差异,说明模型成立。样品高剂量组与CCL4模型对照组相比,病理积分明显下降,存在显著性差异。6、结论:动物经口喂养样品30天后,具有对化学物所致肝损伤的
保护作用。
用本发明的含姬松茸中药复方制剂,由上海市预防医学研究院进行安全性毒理学评价试验,结果证明本产品安全无毒。四、急性毒性(经口LD50)试验:目的:观察受试样品一次经口给予动物引起的不良反应和死亡情况
并确定半数致死剂量。1、样品性状:棕黑色液体(5倍浓缩液)。2、受试样品配制:取样品2150、4640、10000、21500mg,分别加
蒸馏水至20ml充分混匀后为受试样品。3、受试动物:3.1来源:上海医科大学实验动物部,合格证号:02-22-1。3.2种属与品系:昆明种小鼠3.3性别:雌性和雄性3.4体重:18-22克4、试验方法:4.1试验前,动物禁食16小时。4.2将动物随机分为4组,每组10只,雌雄各半,称重,按0.4ml/20g体重,采用灌胃法进行一次给样。4.3观察给样后一周内,实验动物的中毒症状及死亡情况。4.4计算LD50及95%可信限。5、结果:
表 雌雄小鼠急性经口毒性试验结果动物性别 剂量 动物数 死亡数 死亡率
(mg/kg) (只) (只) (%)雌性小鼠 2150 5 0 0
4640 5 0 0
10000 5 0 0
21500 5 0 0雄性小鼠 2150 5 0 0
4640 5 0 0
10000 5 0 0
21500 5 0 05.1主要症状表现:试验期间各组动物活动正常,毛色光泽度好,
未见任何中毒症状和死亡。5.2半数致死量,雌性小鼠:LD50>21500mg/Kg。
雄性小鼠:LD50>21500mg/Kg。6、结论:
根据急性毒性半数致死剂量分级,属无毒级物质。五、微核试验:1、样品性状:棕黑色液体(5倍浓缩液)。2、样品的处理及配制:取样品10000、5000、2500mg,分别加蒸馏水至20ml,供试。3、实验动物:3.1来源:上海医科大学实验动物部,合格证号:02-22-1。3.2种属与品系:昆明种小鼠3.3性别:雌性和雄性3.4体重:25-30克4、实验方法:4.1将动物随机分为5组,每组10只,雌雄各半,分别作为样品三个剂量组及蒸馏水阴性对照组和环磷酰胺阳性对照组。4.2采用30小时两次灌胃法,动物称重,将配制的不同浓度样品按0.4ml/20g体重,分别对各组动物灌胃。4.3于第二次灌胃后6小时,颈椎脱臼处死动物,取股骨骨髓加小牛血清混匀,常规涂片、固定Giemsa染色制片。4.4镜检观察,每鼠计数1000个嗜多染红细胞的微核数,计算微核发生率,并进行统计分析。5、结果:
表动物骨髓嗜多染红细胞微核发生率
剂量 性别 动物数 受检细胞数 微核细胞 微核率 统计学
(mg/kg) (只) (个) 数(个) (‰) 检验*
10000 雄性 5 5000 5 1.0 >0.05
10000 雌性 5 5000 4 0.8 >0.05
5000 雄性 5 5000 4 0.8 >0.05
5000 雌性 5 5000 4 0.8 >0.05
2500 雄性 5 5000 6 1.2 >0.05
2500 雌性 5 5000 5 1.0 >0.05
阴性对照 雄性 5 5000 6 1.2
(蒸馏水20000mg/kg) 雌性 5 5000 5 1.0
阳性对照 雄性 5 5000 122 24.4 <0.01
(环磷酰胺40mg/kg) 雌性 5 5000 126 25.2 <00.01
*与阴性对照组相比(经卡方检验)6、结论:
经统计学分析,样品骨髓嗜多染红细胞微核试验结果为阴性。六、***畸形试验:1、样品性状:棕黑色液体(5倍浓缩液)。2、样品的处理及配制:取样品10000、5000、2500mg,分别加蒸馏水至20ml,供试。3、实验动物:3.1来源:上海医科大学实验动物部,合格证号:02-22-1。3.2种属与品系:昆明种小鼠3.3性别:雄性3.4体重:25-35克4、实验方法:4.1将动物随机分为5组,每组5只,分别作为样品三个剂量组及蒸馏水阴性对照组和环磷酰胺阳性对照组。4.2动物称重后,将配制的不同浓度样品按0.4ml/20g体重,分别对各组动物灌胃。每日一次,连续5天。4.3于首次给样后第35天,颈椎脱臼处死动物,取二侧副睾放入生理盐水中,剪碎,四层过滤,取滤液涂片,固定,2%伊红染色制片。4.4镜检观察,每鼠计数1000个***的畸形数,计算***畸形发生率,并进行统计分析。5、结果:
表动物***畸形发生率剂量 动物数 受检精于数 畸变*** 畸变率 统计学(mg/kg) (只) (个) 数(个) (煸) 检验*10000 5 5000 62 12.4 >0.055000 5 5000 45 9.0 >0.052500 5 5000 52 10.4 >0.05阴性对照 5 5000 59 11.8蒸馏水(20000mg/kg)阳性对照 5 5000 329 65.8 <0.01环磷酰胺(40mg/kg)
*与阴性对照组相比(经卡方检验)6、结论:
经统计学分析,样品***畸形试验结果为阴性。七、Ames试验:1、样品性状:棕黑色液体。
溶剂:无菌蒸馏水
溶剂:无菌蒸馏水2、样品处理及配制:样品用蒸馏水配制。3、测试剂量:5μl/皿、10gμl/皿、25μl/皿、50μl/皿、100μl/皿。3.1测试菌株:TA97、TA98、TA100、TA102。由美国加利福尼亚大
学生物化学系提供,生物学性状符合菌株要求。测试
用菌液浓度1-2×109/ml。3.2代谢活化:多氯联苯诱导SD大鼠肝S9组分,蛋白质含量33
mg/ml。代谢活化用含8%(v/v)的S9组分的S9混
合液。3.3溶剂对照:无菌蒸馏水3.4阳性对照:-S9:TA97阿的平(500μg/皿)、TA98对硝基喹啉(200
μg/皿),TA100、TA102 MMS。
+S9:TA97、TA98、TA100 2-氨基芴(10μg/皿),
TA102 1.8-二羟基蒽醌(50μl/皿)。4、测试方法:按GB15193.4-94预培养平板掺入法:受试物,菌液
和0.5ml S9混合液或PBS于100×15mm无菌试管,30℃
培养30min,加入2ml顶琼脂,倾倒平板。5、测试结果:
6、结论:样品Ames试验结果为阴性。八、30天喂养试验:1、剂量设计:样品的人体推荐剂量为每日90ml/60kg。本实验设
剂量μg/皿 | 回复菌落数(个/皿); X±SD | |||||||
TA97 | TA98 | TA100 | TA102 | |||||
-S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | -S9 | +S9 | |
5 | 167±12 | 173±12 | 37±9 | 42±11 | 165±14 | 153±12 | 283±15 | 279±8 |
10 | 176±12 | 175±13 | 39±5 | 42±2 | 177±15 | 147±15 | 271±8 | 272±11 |
25 | 158±8 | 184±5 | 41±2 | 54±4 | 163±14 | 152±19 | 267±10 | 264±12 |
50 | 141±6 | 173±14 | 43±4 | 43±4 | 163±20 | 166±20 | 263±10 | 257±14 |
100 | 172±13 | 166±12 | 52±3 | 47±3 | 177±26 | 166±7 | 252±8 | 249±6 |
空白对照 | 148±3 | 165±13 | 32±5 | 37±1 | 144±15 | 162±20 | 253±13 | 271±12 |
溶剂对照 | 142±8 | 160±13 | 30±5 | 35±4 | 140±12 | 154±18 | 253±10 | 264±8 |
阳性对照 | 1180±85 | 1450±42 | 600±28 | 2010±99 | 1320±85 | 1310±71 | 3200±141 | 600±28 |
低、中、高三个剂量,即15、75、150ml/kg,相当
于人体推荐剂量的10倍,50倍,100倍,另设空白
对照组。2、样品的处理及配制:根据本实验剂量设计要求及动物饲料摄入情
况(约15g/100gBW/日),将样品按不同配比
掺入饲料内,拌匀,使成高、中、低三种不
同样品含量的饲料,分别给三组动物喂饲。3.1来源:上海医科大学实验动物部合格证号:02-22-43.2种属:大鼠3.3品系:Wistar3.4性别:雌性和雄性3.5体重:70-85克4、实验方法:4.1将动物随机分为4组,每组20只,雌雄各半。分别作为样品
三个剂量组及空白对照组,单笼喂养,自由饮食,连续喂养30
天。4.2将样品含量不同的饲料按剂量设计分别给各组动物喂养。4.3实验开始及实验后每周一次动物称体重,记录饲料摄入量(剔
除损耗10%),计算食物利用率,绘制生长曲线。4.4连续喂养30天后,取鼠血进行血液学、生化学检查,处死,
解剖取肝、肾、脾等称重。计算脏体比,并对主要脏器进行组
织学检查。5、结果:5.1生长情况及食物利用率:
各实验组动物体重增长情况(X±SD)单位:g
0周 1周 2周 3周 4周对照 78±13 108±15 155±19 194±17 245±14低剂量 88±11 102±16 152±19 190±20 240±22♂中剂量 79±12 109±14 157±24 191±35 231±35高剂量 80±12 108±14 157±18 195±25 247±29对照 79±12 115±13 160±17 181±17 206±16低剂量 77±12 113±11 153±10 176±14 198±17♀中剂量 77±11 111±18 146±20 169±21 199±22高剂量 75±11 110±18 150±22 174±24 199±26
各实验组动物食物利用率(X±SD)单位:g
实验初 实验终 增重 食物摄取食物利用
体重(g) 体重(g) (g) 量(g) 率(%)对照 78±13 245±14 167 696 24低剂量 80±11 240±22 160 653 25♂中剂量 79±12 231±35 152 642 24高剂量 80±12 247±29 167 668 25对照 79±12 206±16 127 686 19低剂量 77±12 198±17 121 670 18♀中剂量 77±11 199±22 122 683 18高剂量 75±11 199±26 124 692 18
由以上两表可见,样品各实验组大鼠生长情况基本良好。5.2血液学检查:
血常规测定结果 (X±SD)组别 白细胞计数 红细胞计数 血色素 淋巴细胞 中性粒细胞
(109个/L) (1012个/L) Hb(g/L) (%) (%)对照 9.7±0.4 5.4±0.3 156±3.1 69±2.4 31±2.4低剂量 9.8±0.4 5.5±0.1 158±3.3 68±3.7 32±3.7♂中剂量 9.6±0.4 5.5±0.1 157±2.9 68±3.1 32±3.1高剂量 9.7±0.4 5.6±0.1 156±4.7 69±2.4 31±2.4对照 9.0±3.1 5.4±0.2 151±2.4 69±2.8 31±2.8低剂量 9.8±0.5 5.4±0.2 152±5.6 68±2.9 32±2.9♀中剂量 9.7±0.4 5.4±0.1 150±3.1 69±2.1 31±2.1高剂量 9.6±0.5 5.4±0.1 151±4.1 68±2.8 32±2.8
以上结果可见,各实验组与对照组大鼠的血色素、红细胞、白细胞计数及其分类的检查结果均在正常范围内。5.3生化学检查:
生化检测结果(X±SD)组别 葡萄糖 白蛋白 胆固醇 尿素氮 谷丙转氨酶 总蛋白 甘油三酯
(mmol/L) (g/dL) (mmol/L) (mmol/L) (IU/L) (g/dL) (mmol/L)对照 5.3±0.2 4.4±0.2 2.1±0.1 5.1±0.4 48±6.9 7.0±0.5 1.2±0.1低剂量 5.3±0.3 4.4±0.2 2.2±0.2 5.2±0.5 46±7.2 7.2±0.4 1.2±0.1♂中剂量 5.4±0.4 4.4±0.2 2.1±0.1 5.2±0.4 47±5.1 7.4±0.5 1.2±0.1高剂量 5.3±0.5 4.4±0.2 2.1±0.1 5.2±0.2 45±8.0 7.4±0.4 1.2±0.1对照 5.3±0.4 4.5±0.2 2.1±0.1 5.0±0.1 46±7.6 7.1±0.4 1.2±0.2低剂量 5.4±0.2 4.6±0.2 2.1±0.1 5.1±0.1 47±7.8 7.1±0.4 1.2±0.1♀中剂量 5.4±0.1 4.6±0.2 2.1±0.1 5.2±0.4 50±6.0 7.1±0.3 1.2±0.1高剂量 5.3±0.1 4.5±0.2 2.1±0.1 5.1±0.5 46±10.7 7.2±0.3 1.2±0.1
以上结果表明,各实验组与对照组大鼠的血清葡萄糖、白蛋白、胆固醇、尿素氮、谷丙转氨酶、总蛋白、甘油三酯等生化检查结果均在正常范围内。5.4脏器重量结果
各剂量组大鼠胆体比值组别 肝/体 肾/体 脾/体
(%) (%) (%)对照 4.51±0.08 1.02±0.08 0.50±0.02低剂量 4.49±0.49 1.05±0.24 0.51±0.02♂中剂量 4.34±0.30 0.99±0.10 0.51±0.08高剂量 4.53±0.57 1.04±0.17 0.52±0.03 对照 4.48±0.10 1.09±0.06 0.50±0.04低剂量 4.53±0.65 1.14±0.21 0.49±0.03♀中剂量 4.47±0.64 1.06±0.12 0.51±0.04高剂量 4.44±0.48 1.00±0.23 0.51±0.04
上表可见,各实验组大鼠主要脏体比与对照组相比,均无明显差异。5.5组织学检查结果:
由下表可见,各组动物大体检查均无异常,肝、肾等主要脏器的组织学检查结果未发现与实验有关的病变。肝
组别 样品高剂量组* 对照组 | |
动物数(只) 20 20被膜改变(例) 0 0坏死(例) 0 0 | |
肝小叶 | 出血(例) 0 0空泡变(例) 2 3颗粒变性(例) 1 2肝细胞索断裂(例)0 0肝细胞肿胀(例) 3 3 |
炎症细胞浸润(例) 0 0其它(例) 0 0 | |
汇管区 | 坏死(例) 0 0出血(例) 0 0胆管增生(例) 0 0炎症细胞浸润(例)2 3其它(例) 0 0 |
*大体检查未发现明显病变,因此仅选高剂量组作组织学检查
肾 | ||
组别 样品高剂量组* 空白对照组 | ||
动物数(只) 20 20 | ||
皮质部 | 被膜改变(例) 0 0 | |
肾小管上皮细胞变性 | 坏死(例) 0 0肿胀(例) 0 0空泡变(水样变与脂肪变)(例) 0 0管型(例) 2 3 | |
炎症细胞浸润(例) 0 0肾小球变性(例) 0 0间质内病变(炎症细胞浸润)(例) 2 2其它(例) 0 0 | ||
髓质部 | 曲管上皮细胞变性 | 坏死(例) 0 0肿胀(例) 0 0空泡变(例) 0 0管型(例) 0 0炎症细胞浸润(例)0 0 |
间质炎症细胞浸润(例) 0 0 | ||
肾盂部***改变(例) 0 0移形上皮细胞改变(例) 0 0 |
*大体检查未发现明显病变,因此仅选高剂量组作组织学检查
本发明的含姬松茸中药复方制剂,将姬松茸与芦笋配伍,增强了其免疫调节和保肝作用,本发明的产品功效确切、安全可靠,为免疫功能低下和肝病患者提供了一种较好的辅助治疗药物。实施例1 姬松茸、芦笋提取物的制备
取姬松茸干品15Kg(或鲜品150Kg)和芦笋干品5.6Kg(或鲜品56Kg),加11倍水,回流1.5小时,过滤,残渣加8倍水回流1小时,过滤,合并滤液减压浓缩至12Kg,即得姬松茸、芦笋提取物。每克提取物中的多糖含量等于或大于2.08mg。实施例2 颗粒剂的制备
取实施例1制得的姬松茸、芦笋提取物12Kg,加糊精16Kg,阿斯巴甜35g,拌和,制粒,干燥即得颗粒剂。每克颗粒中的多糖含量等于或大于0.89mg。实施例3 片剂的制备
按实施例2方法制得颗粒,压片,包衣后即得片剂。每片重0.5g,内含多糖等于或大于0.45mg。实施例4 胶囊剂的制备
按实施例2方法制得干燥的颗粒,直接装入空胶壳中,即得胶囊剂。每粒胶囊中颗粒重0.5g,内含多糖等于或大于0.45mg。实施例5 口服液的制备
取实施例1制得的姬松茸、芦笋提取物12Kg,加蒸馏水稀释至40L,备用;取苯甲酸钠和山梨酸钾各24.75g,用2L蒸馏水溶解,然后加入2L单糖浆,充分混匀,然后边搅拌边加入到上述提取物溶液中,最后加蒸馏水至50L,搅拌均匀后分装于瓶中,于121℃、1.1Kg/cm2条件下灭菌20分钟,即得口服液。每毫升口服液中多糖含量等于或大于0.5mg。
Claims (2)
1、一种含姬松茸的中药复方制剂,其特征在于该复方制剂由1份姬松茸、芦笋提取物和0.1-1.5份药用辅料组成的口服制剂,其中姬松茸、芦笋提取物由50-90%姬松茸和10-50%芦笋经水提,浓缩后获得。
2、一种如权利要求1所述的含姬松茸的中药复方制剂的制备方法,其特征在于该制备方法包括下列步骤:
(1)姬松茸、芦笋提取物的制备
50-90%姬松茸和10-50%芦笋加8-15倍水,回流1-2小时,过滤,残渣加5-10倍水回流0.5-1.5小时,过滤,合并滤液减压浓缩至原药材量的40-60%,即得姬松茸、芦笋提取物;
(2)口服制剂的制备
取姬松茸、芦笋提取物1份加入0.1-1.5份药用辅料,按常规方法制成片剂、胶囊剂、口服液或颗粒剂。
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