CN113252806B - S-腺苷同型半胱氨酸在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中的用途 - Google Patents

S-腺苷同型半胱氨酸在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中的用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开S‑腺苷同型半胱氨酸在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中的用途，本申请首次通过代谢组学来筛选、鉴别并最终确证出血清中S‑腺苷同型半胱氨酸可作为川崎病早期诊断的生物标志物，并基于该生物标志物开发川崎病早期诊断的诊断产品，该诊断产品具有高灵敏度和高特异性，可解决川崎病早期诊断难、易误诊的问题。同时还具有检测成本低、重复性好的特点，并通过发现和验证的方式验证了血清中S‑腺苷同型半胱氨酸用于川崎病的诊断的稳定性和可靠性，具有重要的临床开发应用价值。

Description

S-腺苷同型半胱氨酸在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中 的用途
技术领域
本发明涉及医学生物检测技术领域，具体涉及S-腺苷同型半胱氨酸作为生物标志物或药物靶点在制备用于诊断或治疗川崎病的产品中的用途。
背景技术
川崎病是一种好发于5岁以下儿童的急性自限性***性血管炎，其主要并发症是冠状动脉损伤，在没有得到及时的治疗情况下，20-25％的川崎病患者会形成冠状动脉瘤甚至心肌梗死。近年来，川崎病发病率逐年递增，目前已超过风湿热，成为发达国家和发展中国家中导致小儿后天性心脏病的重要因素之一。川崎病的发病原因和发病机制尚不明确，目前其诊断方式主要是根据一些临床表现(例如持续5天以上的发热、杨梅舌、手足蜕皮、皮疹等)。然而，由于川崎病的主要症状均无特异性，且常不是同时出现，许多发热性疾病如呼吸道感染，药物疹，猩红热，EB病毒感染，麻疹，幼儿特发性关节炎等和川崎病具有相似的临床表现，给诊断带来困难，常导致误诊或漏。因此，为提高川崎病的早期临床诊断的灵敏度和特异性，开发新的诊断产品势在必行。
发明内容
本申请发现一种川崎病早期诊断的生物标志物S-腺苷同型半胱氨酸，并基于该生物标志物开发川崎病早期诊断的诊断产品，该诊断产品可解决川崎病早期诊断难、易误诊的问题。
基于发现S-腺苷同型半胱氨酸可作为川崎病早期诊断的生物标志物：
本申请提供一种S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的诊断标志物在制备川崎病诊断产品中的应用。
可选的，所述诊断产品的检测样品为受试者的血清。
可选的，所述诊断产品为诊断试剂盒，所述诊断试剂盒中包含特异检测生物样品中S-腺苷同型半胱氨酸的检测试剂。
本申请还提供一种用于体外检测血清中S-腺苷同型半胱氨酸的试剂在制备川崎病诊断产品中的应用。可选的，所述诊断产品为诊断试剂盒或检测探针。
本申请还提供一种S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的药物靶点在制备治疗川崎病的药物中的应用。
本申请还提供一种基于人血清S-腺苷同型半胱氨酸检测的川崎病诊断试剂盒，所述川崎病诊断试剂盒包含特异性检测受试者血清中S-腺苷同型半胱氨酸的检测试剂。
可选的，所述川崎病诊断试剂盒包括：
(1)S-腺苷同型半胱氨酸标准品；
(2)稀释液；
(3)衍生化试剂；
(4)内标溶液；
(5)洗脱液；
(6)模仿血清环境的蛋白溶液。
可选的，所述稀释液为含甲酸的乙腈溶液；所述衍生化试剂为三乙胺、异硫氰酸苯酯或邻苯二甲醛；所述内标溶液为DL-2氨基庚二酸的乙腈溶液；所述洗脱液的流动相A为含甲酸的甲酸铵溶液、流动相B为乙腈；所述蛋白溶液为牛血清白蛋白溶液。
进一步地，所述含甲酸的乙腈溶液中甲酸的质量百分比含量为0.05％～0.15％，乙腈为质量分数90％的乙腈溶液；所述DL-2氨基庚二酸的乙腈溶液中，DL-2氨基庚二酸的浓度为55.0μg/mL，乙腈为质量分数80.0％的乙腈溶液；所述含甲酸的甲酸铵溶液中，甲酸的质量百分含量为0.005％～0.02％；所述牛血清白蛋白溶液中牛血清白蛋白的浓度为45.0mg/mL～50.0mg/mL。
最优选的，所述稀释液为含0.1％甲酸的90％乙腈溶液；所述衍生化试剂为三乙胺、异硫氰酸苯酯或邻苯二甲醛；所述内标溶液为DL-2氨基庚二酸的80.0％乙腈溶液，其中DL-2氨基庚二酸的浓度为55.0μg/mL；所述洗脱液的流动相A为含0.01％甲酸的甲酸铵溶液、流动相B为乙腈(纯乙腈)；所述蛋白溶液为浓度为50.0mg/mL的牛血清白蛋白溶液。
本申请还提供一种血清中S-腺苷同型半胱氨酸的检测***，包括：
标准曲线绘制模块，基于利用S-腺苷同型半胱氨酸为标准品、DL-2氨基庚二酸为内标，以S-腺苷同型半胱氨酸和DL-2氨基庚二酸的峰面积的比值为纵轴、S-腺苷同型半胱氨酸的浓度为横轴绘制定量标准曲线；
分离模块，用于提取并洗脱来自受试者血清样本中的S-腺苷同型半胱氨酸，并记录其峰面积；
计算模块，基于所述标准曲线绘制模块绘制出的标准曲线和分离模块记录的峰面积，计算所述受试者血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的浓度。
可选的，所述分离模块包括HILIC色谱柱和超高效液相色谱仪串联质谱仪。
与现有技术相比，本申请具有如下效果：
本申请首次通过代谢组学来筛选、鉴别并最终确证出血清中S-腺苷同型半胱氨酸可作为川崎病早期诊断的生物标志物，用于川崎病的诊断，具有高灵敏度和高特异性，同时具有检测成本低、重复性好的特点，并通过发现和验证的方式验证了血清中S-腺苷同型半胱氨酸用于川崎病的诊断的稳定性和可靠性，具有重要的临床开发应用价值。
附图说明
图1为川崎病患者、川崎病并发冠状动脉损伤、非川崎病发热患者、健康受试者和治愈后川崎病患者血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的含量变化(均值±标准误表示)图(KD-nonCALS-川崎病；KD-CALs-川崎病并发冠状动脉损伤；FC-发热患者；HC-健康对照受试者；CKD-治愈后的川崎病患者)。
图2为S-腺苷同型半胱氨酸用于川崎病患者和非川崎病发热患者的ROC曲线图；其中A显示实验组中S-腺苷同型半胱氨酸用于川崎病患者和非川崎病发热患者的ROC曲线；B显示验证组中S-腺苷同型半胱氨酸用于川崎病患者和非川崎病发热患者的ROC曲线。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
代谢组学是一门继基因组学，蛋白质组学和转录组学后的新兴学科，是一种以研究小分子代谢物为目的科学领域。由于小分子代谢物在体液中的存在相对稳定，因此通过代谢组学对一些内源性小分子代谢物进行分析已被广泛应用于疾病的早期诊断。本申请通过超高效液相色谱质谱联用的代谢组学方法检测血清中的代谢物，经过生物信息学分析，筛选出适用于川崎病的早期诊断生物标志物。该方法检测快，重复性好，灵敏度高，成本低。采用从发现到验证的策略筛选潜在的诊断标志物，成功的筛选出基于人血清S-腺苷同型半胱氨酸的川崎病早期诊断标志物，该诊断标志物的诊断灵敏度和特异性良好，且该诊断标志物的试剂盒还未见报道。
本申请发现S-腺苷同型半胱氨酸可作为川崎病早期诊断生物标志物的过程如下：
(1)利用超高效液相色谱仪串联质谱仪的代谢组学技术，对川崎病患者、非川崎病发热患者和健康对照受试者血清进行了代谢组学指纹分析，发现川崎病患者血清中的胆碱代谢和氨基酸代谢通路发生改变，并发现川崎病患者和非川崎病发热患者血清之间有17种代谢物具有显著性差异。
(2)使用数据统计软件SPSS，对上述17种代谢物进行ROC分析(ReceiverOperating Characteristic Curve)，筛选出对川崎病诊断性能最佳的代谢物，并对其灵敏度和特异性进行评价。结果如图2种A所示，显示实验组中S-腺苷同型半胱氨酸用于鉴别诊断川崎病患者和非川崎病发热患者的ROC曲线，最终确定S-腺苷同型半胱氨酸对于诊断川崎病有着最佳的性能，其AUROC为0.922，当截断值为13.98ng/mL时，其灵敏度和特异性分别为96.40％和79.10％，即当发热患儿血清中S-腺苷同型半胱氨酸含量低于13.98ng/mL时，可诊断为川崎病。
(3)应用一批独立的双盲实验样本(包括川崎病患者和非川崎病发热患者)对步骤(2)中发现的诊断标志物进行验证，结果如图2中B所示，显示验证组中S-腺苷同型半胱氨酸用于鉴别诊断川崎病患者和非川崎病发热患者的ROC曲线，发现S-腺苷同型半胱氨酸可以作为川崎病的诊断标志物。
(4)应用一批经治疗已康复的川崎病患者的血清对步骤(2)中发现的诊断标志物再次进行验证，结果发现随着病情的加重川崎病患者血清S-腺苷同型半胱氨酸含量会下降，但是经过治疗后会回归正常水平，进一步确定血清S-腺苷同型半胱氨酸水平不仅可以用于诊断川崎病，还可能用于川崎病预后的判断。
基于该发现：
本申请提供：一种S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的诊断标志物在制备川崎病诊断产品中的应用；一种用于体外检测血清中S-腺苷同型半胱氨酸的试剂在制备川崎病诊断产品中的应用；一种S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的药物靶点在制备治疗川崎病的药物中的应用；一种川崎病诊断试剂盒；以及一种血清中S-腺苷同型半胱氨酸的检测***。
诊断产品可以为试剂、试纸、试剂盒等，可选的，所述诊断产品为诊断试剂盒，诊断试剂盒中包含特异检测生物样品中S-腺苷同型半胱氨酸的检测试剂。诊断产品的检测样品为受试者的血清。
作为川崎病诊断试剂盒的一种实施方式，所述川崎病诊断试剂盒包括：
(1)S-腺苷同型半胱氨酸标准品；
(2)稀释液；
(3)衍生化试剂；
(4)内标溶液；
(5)洗脱液；
(6)模仿血清环境的蛋白溶液。
S-腺苷同型半胱氨酸标准品用于血清中S-腺苷同型半胱氨酸的定性分析和标志曲线的绘制。S-腺苷同型半胱氨酸在质谱MRM模式下的母离子及其主要碎片离子质量数分别为385.08和136.055。
稀释液用于预处理来自受试者的血清样本的提取液和标准品，可选择含0.1％甲酸的90％乙腈溶液。
衍生化试剂包括三乙胺、异硫氰酸苯酯或邻苯二甲醛溶液等。
内标溶液可选择DL-2氨基庚二酸的80.0％乙腈溶液，DL-2氨基庚二酸浓度为55.0μg/mL，质谱SRM或MRM模式下进行定量分析，质谱MRM模式下的母离子及其主要碎片离子质量数分别为176.10和112.10。
洗脱液用于洗脱色谱柱，可选的，流动相A可选择含0.01％甲酸的甲酸铵溶液，流动相B可选择乙腈。色谱柱可选用C18或HILIC色谱柱。
模仿血清环境的蛋白溶液可选择浓度为50.0mg/mL的牛血清白蛋白溶液。
本申请的试剂盒可应用于超高效液相色谱仪串联质谱仪，还可以同时检测20种以上氨基酸或一碳代谢相关代谢物，可以更为全面的分析川崎病患者的代谢异常。采用血清样本测试本发明的应用效果。采用川崎病患者和非川崎病发热患者的血清样本，使用血清S-腺苷同型半胱氨酸为诊断标准，可以很好的将两组患者区分。
具体来说，采用本申请的试剂盒检测受试者的血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的一种方法包括以下步骤：
(1)利用S-腺苷同型半胱氨酸作为标准品，加入内标DL-2氨基庚二酸，先衍生化或直接进样分析，绘制相对应的定量标准曲线；
(2)来自受试者的血清样本预处理：4℃下解冻血清样本，取50.0μL血清加入400.0μL含0.1％甲酸的90.0％乙腈溶液和50.0μL内标溶液，剧烈涡旋混匀15.0s，然后14000g离心10.0min，取上清液200.0μL于自动进样瓶用于检测，记录所述血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的洗脱峰峰面积和内标峰峰面积的比值；
(3)根据步骤(1)的定量标准曲线和步骤(2)中峰面积的比值，计算所述受试者的血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的含量。
该诊断试剂盒检测发热患者(包括川崎病患者和非川崎病发热患者)血清中S-腺苷同型半胱氨酸的含量，并以13.98ng/mL为截断值，当患者血清中S-腺苷同型半胱氨酸的含量低于13.98ng/mL时，诊断为川崎病。
作为血清中S-腺苷同型半胱氨酸的检测***的一种实施方式，包括：
标准曲线绘制模块，基于利用S-腺苷同型半胱氨酸为标准品、DL-2氨基庚二酸为内标，以S-腺苷同型半胱氨酸和DL-2氨基庚二酸的峰面积的比值为纵轴、S-腺苷同型半胱氨酸的浓度为横轴绘制定量标准曲线；
分离模块，用于提取并洗脱来自受试者血清样本中的S-腺苷同型半胱氨酸，并记录其峰面积；
计算模块，基于所述标准曲线绘制模块绘制出的标准曲线和分离模块记录的峰面积，计算所述受试者血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸的浓度。
诊断***所包括的装置：色谱柱为HILIC色谱柱(2.1×150mm,3.5μm,Merck,US)，检测仪器为超高效液相色谱串联质谱仪，多重反应监测模式(MRM)下对代谢物进行检测，电喷雾离子源采用正离子。
川崎病诊断试剂盒的一种具体实施方式，包括：
(1)S-腺苷同型半胱氨酸标准品；
(2)稀释液：含0.1％甲酸的90％乙腈溶液；
(3)衍生化试剂：衍生化试剂包括三乙胺、异硫氰酸苯酯或邻苯二甲醛溶液等。
(4)内标溶液：DL-2氨基庚二酸的80.0％乙腈溶液，浓度为55.0μg/mL；
(5)洗脱液：流动相A为含0.01％甲酸的甲酸铵溶液，流动相B为乙腈；
(6)模仿血清环境的蛋白溶液：浓度为50.0mg/mL的牛血清白蛋白溶液。
以下以采用该试剂盒进行检测的具体实施例进行说明，以下实施例中采用百分比限定的浓度如无特殊说明均只质量百分比浓度。
实施例1：
1.血清样本收集
采集前，取得纳入本研究的所有受试者所签署的知情同意书。
50例发热患者(包括川崎病患者30例和非川崎病发热患者20例)，所有受试者均禁食8小时以上，并于次日早晨静脉穿刺取血。全血被采集后，静置1小时，2000g离心10分钟，取上层血清于-80℃冰箱保存。
2.分析方法
2.1标准曲线的绘制
精密称量S-腺苷同型半胱氨酸标准品10.0mg，以含0.1％甲酸的90％乙腈溶液为溶剂，稀释成不同的浓度梯度。取50.0μL蛋白溶液(浓度为50.0mg/mL的牛血清白蛋白溶液)，依次加入50.0μL内标溶液、50.0μL标准品溶液和350.0μL含0.1％甲酸的90％乙腈溶液，剧烈涡旋混匀15.0s，然后14000g离心10.0min，取上清液200.0μL于自动进样瓶用于标准曲线的绘制。
2.2血清样本预处理
4℃下解冻血清样本，取50.0μL血清加入400.0μL含0.1％甲酸的90.0％乙腈溶液和50.0μL内标溶液，剧烈涡旋混匀15.0s，然后14000g离心10.0min，取上清液200.0μL，邻苯二甲醛溶液衍生化后，于自动进样瓶用于检测。
2.3超高效液相色谱仪串联质谱仪分析
(1)液相条件：色谱仪为Waters超高效液相色谱；色谱柱为HILIC色谱柱column；流动相A为含0.01％甲酸的甲酸铵溶液，流动相B为乙腈；流速为0.5mL/min；进样体积为5.0μL；分离时间为12.0min；使用以下梯度洗脱：0-2.5min，20％A；2.5-5.0min,20％-80％A；5.0-8.0min，80％A；8-8.5min，80％-20％A；8.5-12.0min，20％A。色谱柱温度设置为45℃，自动进样器温度设置为8℃。
(2)质谱条件：质谱仪为Xevo QTof(Waters，US)，在多重反应监测模式(MRM)下对代谢物进行检测，电喷雾离子源采用正离子检测；电喷雾毛细管电压设定为3.0kV，氮气用作溶剂蒸发的干燥气体，流速为50L/h；离子源温度为100℃。
2.4血清检测结果
以标准品浓度为横坐标，标准品峰面积和内标峰面积的比值为纵坐标，绘制出标准曲线；将血清样本中S-腺苷同型半胱氨酸检测结果代入标准曲线，最终得到各样本中S-腺苷同型半胱氨酸的含量。
检测结果如图1所示，结果发现，相对于非川崎病发热患者，川崎病患者血清中S-腺苷同型半胱氨酸的含量大幅度下降，并且当以13.98ng/mL为截断值时，其区分两组患者的准确度为86.67％，假阳性率为10.00％。
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的诊断标志物在制备川崎病诊断产品中的应用，当受试者的血清中S-腺苷同型半胱氨酸含量低于13.98 ng/mL时，诊断为川崎病。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断产品的检测样品为受试者的血清。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述诊断产品为诊断试剂盒，所述诊断试剂盒中包含特异检测生物样品中S-腺苷同型半胱氨酸的检测试剂。
4.用于体外检测血清中S-腺苷同型半胱氨酸的试剂在制备川崎病诊断产品中的应用，当受试者的血清中S-腺苷同型半胱氨酸含量低于13.98 ng/mL时，诊断为川崎病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述诊断产品为诊断试剂盒或检测探针。
6.S-腺苷同型半胱氨酸作为川崎病的药物靶点在制备治疗川崎病的药物中的应用，当受试者的血清中S-腺苷同型半胱氨酸含量低于13.98 ng/mL时，诊断为川崎病。
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