CN113230898B - 一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,包括以下步骤:步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜,步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜,步骤3、制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。本发明提供的一种体外循环抗凝改性膜及其制备方法,将Xa因子抑制剂阿哌沙班接枝至聚醚砜(PES)、聚砜(PSf)等基材上,用阿哌沙班改性基材,通过信号放大高效抑制膜材料附壁血栓,使其具有强大的抗凝及抗栓性能。该改性过程合成条件简单,可控性强,适合后续产业化大规模生产。该新型体外循环抗凝改性膜有效避免了肝素/类肝素合成所导致的空间位阻效应,同时减少了肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生所导致的加重出血的风险。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,特别是涉及一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法。
背景技术
以人工肾、人工肝和体外膜肺氧合(ECMO)为基础的体外循环治疗目前已成为治疗危重病症的重要救治手段。体外循环膜材料直接与人体血液相接触,易于诱发凝血,发生血栓,临床上在进行上述治疗时必须常规进行抗凝/抗栓处理。膜材料与血液接触是体外循环治疗凝血发生的始动因素,膜/血界面是出现凝血、血栓的关键部位。膜材料的性能决定了其与人体血液之间的生物反应,决定了材料整体的生物相容性和凝血性能。如何进行合适的膜改性,研发一种具有特殊抗凝性能的膜材料,己成为目前体外循环抗凝膜材料领域的研究热点和难点。
Dai等和Liu等采用添加极性基团的方法,分别将mPEG-NH2和磺化羟丙基壳聚糖改性至聚砜/聚醚砜膜上,以改善膜的亲水性能,从而达到抗凝的目的;Xie等利用电荷相斥的机理,用带负电荷的牛血清白蛋白接枝血液净化膜,从而可以排斥同样带有负电荷的人白蛋白,减少蛋白粘附,提高膜的血液相容性;同时也有大量研究是将肝素、低分子肝素、阿加曲班等凝血酶抑制剂改性体外循环膜材料,从而达到抗凝的目的。
如图1所示,血液与膜材料接触后,激活一系列生物学效应,如蛋白吸附、血小板/白细胞聚集、补体激活和内外凝血途径启动等,共同介导凝血-血栓的发生。在上述过程中,Xa因子是血栓形成的关键。Xa因子是内、外源性凝血途径的交汇点,同时也是共同途径的起点,其占据了凝血瀑布反应的中心位置。1mol Xa因子可以活化产生l000mol凝血酶,凝血酶进一步把纤维蛋白原转化为难溶性的纤维蛋白,继而形成血栓。因此若在第一步源头处抑制,则不会发生因信号放大而产生大量凝血酶,且在抑制Xa因子时,同样也会存在生物信号放大现象:一分子Xa因子抑制剂可以抑制138分子的凝血酶原,因此Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为高效。
阿哌沙班(Apixaban)是一种新型小分子直接Xa因子抑制剂,它具有如下优点:
1)间接Xa因子抑制剂如肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠等是通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,增加AT-Ⅲ与Xa因子的亲和力,发挥抗Xa因子作用;而阿哌沙班具有高度选择性,可以直接和Xa因子竞争性结合以抑制其活性。2)肝素诱导的血小板减少症(HIT)是在应用上述肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应。HIT可加重高危出血倾向患者血液透析时的出血风险,而阿哌沙班可减少HIT的发生。3)肝素类药物分子量大(12-400KDa),如图2所示阿哌沙班分子量较小(459.5Da),使其可以有效的避免空间位阻效应,适合用于膜材料改性。因此我们用阿哌沙班改性膜材料,同时保留其与Xa因子特异性结合的P1和P4骨架部分,以期待构建一种生物相容性良好,能发挥高效抗凝效能,而对机体的出、凝血状态无影响的体外循环抗凝改性膜。
目前对于体外循环膜材料的改性主要是通过增加其亲水性能、减少蛋白吸附、抗血小板或抗凝血酶来抑制血栓形成,但没有直接抑制凝血途径的核心——Xa因子;对于体外循环膜材料接枝的药物以肝素类物质最为常见,如肝素、低分子肝素等,但是肝素需通过增加AT-Ⅲ与FXa因子的亲和力间接抗凝,特异性差;同时该类药物引起的肝素诱导的血小板减少症(HIT)可加重危重症患者的出血风险;且因分子量大,空间构象大,不利于用于膜改性;
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,解决现有技术中抗凝血改性膜不能直接抑制凝血途径核心-Xa因子,现有抗凝改性膜加重危重症患者的出血风险,及体外循环膜材料接枝的药物肝素类物质分子量大,空间构象大,不利于用于膜改性的问题。
为解决上述技术问题,本发明所采用的技术方案是一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,包括以下步骤:
步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜
将聚砜/聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入无水AlCl3、C2H3ClO和NMP,调整反应体系温度进行反应,反应后的溶液用无水乙醇洗涤并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜;
将乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入KMnO4、NaOH、双蒸水、NMP,调整反应体系温度进行反应;反应后的溶液用-稀盐酸洗涤,得到羧基化聚砜/聚醚砜;
步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜
将羧基化聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基甲酰胺中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺,在一定温度下进行活化,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应,使用无水乙醇洗涤,室温真空干燥得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜;
步骤3、阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜的制备
将阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中制成16-20%的溶液,采用浸没沉淀相转化法制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。
进一步的,所述步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜具体为:
将10g聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入4.5-5.5g无水AlCl3、6-8ml C2H3ClO和100ml NMP,将反应体系温度调整为70-90℃,反应2h;反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜;
将10g乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入1-1.2gKMnO4、3.7-3.8g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP,将反应体系温度调整为70-80℃,反应4-6h;反应后的溶液用PH=1的稀盐酸洗涤3遍,得到羧基化聚砜/聚醚砜。
进一步的,所述步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜具体为:
将10g羧基化聚砜/聚醚砜溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺,在2℃~6℃下活化20-60min,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应2h~8h,使用无水乙醇洗涤3次,室温真空干燥24h得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜。
进一步的,所述羧基化聚砜/聚醚砜、碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为10:(0.5~4):(0.2~1),所述羧基化聚砜/聚醚砜、阿哌沙班的质量比为1:(2~5)。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种体外循环抗凝改性膜及其制备方法,将Xa因子抑制剂阿哌沙班接枝至聚醚砜(PES)、聚砜(PSf)等基材上,以期在人工肾、人工肝和体外膜肺氧和等领域治疗上达到抗凝/抗栓的效果和目的。本发明用阿哌沙班改性基材,通过信号放大高效抑制膜材料附壁血栓,使其具有强大的抗凝及抗栓性能。先将基材做羧基化改性,再利用脱水缩合反应将阿哌沙班的氨基接枝到基材上,从而保留其与Xa因子特异性结合的骨架部分。该改性过程合成条件简单,可控性强,适合后续产业化大规模生产。该新型体外循环抗凝改性膜有效避免了肝素/类肝素合成所导致的空间位阻效应,同时减少了肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生所导致的加重出血的风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是背景技术中凝血过程示意图;
图2是阿哌沙班(Apixaban)分子式图;
图3是羧基化聚砜/聚醚砜膜制备的反应式;
图4是阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜制备的反应式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
参照图3-图4,一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,包括以下步骤:
实施例1:
步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜
将10g聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入4.5g无水AlCl3、6ml C2H3ClO和100ml NMP,将反应体系温度调整为70℃,反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COCH3)。
将10g乙酰化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COCH3)溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入1g KMnO4、3.7g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP,将反应体系温度调整为70℃,反应4h。反应后的溶液用PH=1的稀盐酸洗涤3遍,得到羧基化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COOH)。
步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜
将10g羧基化聚砜/聚醚砜溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),在2℃下活化20min,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应2h,使用无水乙醇洗涤3次,室温真空干燥24h得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜。
其中羧基化聚砜/聚醚砜、EDC和NHS的质量比为10:0.5:0.2,羧基化聚砜/聚醚砜、阿哌沙班的质量比为1:2。
步骤3、制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜
将阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成16%的溶液,采用浸没沉淀相转化法制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。
实施例2:
步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜:
将10g聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入5.5g无水AlCl3、8ml C2H3ClO和100ml NMP,将反应体系温度调整为90℃,反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COCH3)。
将10g乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入1.2gKMnO4、3.8g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP,将反应体系温度调整为80℃,反应6h。反应后的溶液用PH=1的稀盐酸洗涤3遍,得到羧基化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COOH)。
步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜
将10g羧基化聚砜/聚醚砜溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),在6℃下活化60min,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应8h,使用无水乙醇洗涤3次,室温真空干燥24h得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜。其中羧基化聚砜/聚醚砜、EDC和NHS的质量比为10:4:1,羧基化聚砜/聚醚砜、阿哌沙班的质量比为1:5。
步骤3、制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜
将阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成20%的溶液,采用浸没沉淀相转化法制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。
实施例3:
步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜:
将10g聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入5g无水AlCl3、7ml C2H3ClO和100ml NMP,将反应体系温度调整为80℃,反应2h。反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COCH3)。
将10g乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入1.1gKMnO4、3.75g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP,将反应体系温度调整为75℃,反应5h。反应后的溶液用PH=1的稀盐酸洗涤3遍,得到羧基化聚砜/聚醚砜(PSf/PES-COOH)。
步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜
将10g羧基化聚砜/聚醚砜溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),4℃下活化40min,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应5h,使用无水乙醇洗涤3次,室温真空干燥24h得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜。其中羧基化聚砜/聚醚砜、EDC和NHS的质量比为10:3.5:1,羧基化聚砜/聚醚砜、阿哌沙班的质量比为1:4。
步骤3、制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜
将阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成20%的溶液,采用浸没沉淀相转化法制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述,各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。尤其,对于***实施例而言,由于其基本相似于方法实施例,所以描述的比较简单,相关之处参见方法实施例的部分说明即可。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等,均包含在本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜
将聚砜/聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入无水AlCl3、C2H3ClO和NMP,调整反应体系温度进行反应,反应后的溶液用无水乙醇洗涤并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜;
将乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入KMnO4、NaOH、双蒸水、NMP,调整反应体系温度进行反应;反应后的溶液用稀盐酸洗涤,得到羧基化聚砜/聚醚砜;
步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜
将羧基化聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基甲酰胺中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺,在一定温度下进行活化,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应,使用无水乙醇洗涤,室温真空干燥得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜;
步骤3、阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜的制备
将阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中制成16-20%的溶液,采用浸没沉淀相转化法制备阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜膜。
2.根据权利要求1所述的一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,其特征在于,所述步骤1、合成羧基化聚砜/聚醚砜具体为:
将10g聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,缓慢通入氮气,再依次加入4.5-5.5g无水AlCl3、6-8ml C2H3ClO和100ml NMP,将反应体系温度调整为70-90℃,反应2h;反应后的溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干,得到乙酰化聚砜/聚醚砜;
将10g乙酰化聚砜/聚醚砜溶解于40ml NMP中搅拌成均质溶液,再依次加入1-1.2gKMnO4、3.7-3.8g NaOH、9g双蒸水、40ml NMP,将反应体系温度调整为70-80℃,反应4-6h;反应后的溶液用PH=1的稀盐酸洗涤3遍,得到羧基化聚砜/聚醚砜。
3.根据权利要求1所述的一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,其特征在于,所述步骤2、合成阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜具体为:
将10g羧基化聚砜/聚醚砜溶解于100ml N,N-二甲基甲酰胺中搅拌成均质溶液,加入碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺,在2℃~6℃下活化20-60min,将阿哌沙班加入反应体系后继续反应2h~8h,使用无水乙醇洗涤3次,室温真空干燥24h得到阿哌沙班改性聚砜/聚醚砜。
4.根据权利要求3所述的一种体外循环抗凝血改性膜的制备方法,其特征在于,所述羧基化聚砜/聚醚砜、碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的质量比为10:(0.5~4):(0.2~1),所述羧基化聚砜/聚醚砜和阿哌沙班的质量比为1:(2~5)。
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GR01 | Patent grant | ||
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