CN113226465A - 用于预防或减少经皮水分流失并改善皮肤屏障功能的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乳乳清蛋白质水解产物用于预防或治疗年幼哺乳动物和成年哺乳动物的经皮水分流失(TEWL)和/或TEWL相关障碍或/和增强皮肤屏障功能的用途。该蛋白质水解产物可用于预防或治疗TEWL相关障碍，诸如特应性皮炎、干燥或反应性皮肤或皮肤脱水。其还可用于改善皮肤外观的美容用途。

Description

用于预防或减少经皮水分流失并改善皮肤屏障功能的组合物
技术领域
本发明涉及乳乳清蛋白质水解产物用于预防或治疗年幼哺乳动物和成年哺乳动物的经皮水分流失(TEWL)和/或TEWL相关障碍或/和增强皮肤屏障功能的用途。
背景技术
皮肤的主要功能是保护身体免受环境胁迫以及防止脱水。
经皮水分流失(TEWL)是皮肤病学术语，用于表征经由扩散和蒸发过程从身体内部穿过表皮层(皮肤)进入周围大气的水分的流失。
因此，TEWL的测量是测量透过表皮层(皮肤)的水分流失的方法，并且被认为是皮肤屏障功能并且因此是发展皮肤相关疾病或障碍的风险的最佳标记物中的一个标记物，与皮肤相关的疾病或障碍诸如干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎(乳痂)、特应性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮炎)、接触性皮炎、牛皮癣以及一系列炎性皮肤病症诸如红斑痤疮、接触性皮炎、口周皮炎、尿布疹和肛周皮炎(尤其是在婴儿中)。
实际上，婴儿在2天和2个月大时TEWL增大显示预计将在1岁时发生湿疹(也称为特应性皮炎(或AD))。[Kelleher,M.等人，(2014)“Skin barrier dysfunction measured bytransepidermal water loss at 2days and 2months predates and predicts atopicdermatitis at 1year”，J Allergy Clin Immunol.,4月；135(4):930-5]。从出生到6个月的皮肤屏障功能增强显著降低(50％)发展成湿疹的风险(Simpson,E.L.等人，Emollientenhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitisprevention(2014)J.Allergy Clin.Immunol.10月，134(4):818-23)。
因此，TEWL测量也可用于评估和定量皮肤疾病的临床结果。TWEL也是评估受损皮肤屏障功能的可靠的有生理学意义的读数，因为它很好地确定了受损皮肤屏障最终导致整个皮肤中的水分流失。
TEWL可具有遗传和/或环境致病源。具体地讲，它可为遗传多态性的结果，遗传多态性导致保护性蛋白质表达减少，从而损害皮肤屏障。主要由外部刺激引起的皮肤炎症也可导致水分流失。遗传和环境两个因素可一起或单独导致过度的经皮水分流失，并最终触发不同的TEWL相关皮肤疾病，包括从皮肤干燥至更严重的病症诸如湿疹的范围。
具有遗传因素的TEWL可导致皮肤干燥或反应性皮肤或湿疹。另外，TEWL可与环境因素相关联，例如暴露于穿过皮肤的刺激物，然后导致皮肤障碍。在某些情况下，如在湿疹的情况下，皮肤障碍的发展可伴随变应性致敏。除了炎性皮肤状况和干燥皮肤相关皮肤状况之外，还观察到已经历老化、损伤和感染以及灼伤的皮肤的TEWL增大。
对于对反应性皮肤障碍如湿疹(例如基因如丝聚蛋白基因或SPINK5具有多态性的个体)，刺激物诸如皂、不显性出汗、羊毛、应激和寒冷天气具有遗传易感性的个体可引起皮肤刺激。
在TEWL相关障碍中，由于表皮的屏障功能减弱，正常水分流失率增大。因此，TEWL相关障碍的主要特征在于脱水表皮症状，如干燥或鳞片皮肤。对于人类，TEWL相关障碍通常与特应性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)相关联。TEWL相关障碍还包括牛皮癣、皮脂溢性皮炎(也称为乳痂)和一系列炎性皮肤病症诸如红斑痤疮和口周皮炎、接触性皮炎、尿布疹和肛周皮炎(尤其是在婴儿中)。
迄今为止，目前预防和治疗皮肤屏障功能疾病相关病理的方法集中于向皮肤施用皮肤脂质或皮肤蛋白质组分。例如，已显示，局部施用衍生自甲壳质的脂质/肽/多糖缀合物的两亲性聚合物抑制由正十六烷或油酸处理诱导的皮肤屏障破坏(通过TEWL测量)[SEKI,T.等人，(2015)Development of an Amphiphilic Chitin Derivative with Lipid/Peptide-Type Side Chains Having Skin Protective Ability.J.Nutr.Health FoodEng.2(3):00053.DOI:10.15406/jnhfe.2015.02.00053]。
因此，本发明的目的是提供用于预防或治疗哺乳动物的经皮水分流失和/或TEWL相关障碍和/或增强皮肤屏障功能的组合物。
因此，本发明的目的是提供适于施用于人(包括成人、儿童、学步儿和婴儿)的降低TEWL和/或改善皮肤屏障功能的组合物。优选的个体组是幼儿，尤其是婴儿和学步儿。
本发明的另一个目的是提供适用于改善皮肤水合的组合物。
发明内容
本发明的目的是提供针对以下问题的新型和替代解决方案：预防或治疗婴儿的经皮水分流失和/或TEWL相关障碍和/或增强皮肤屏障功能。申请人已开发出动物模型以评估组合物对皮肤屏障功能的影响。实验结果令人惊讶地表明，施用部分水解的乳清蛋白组合物改善屏障功能并且预防成年小鼠和新生小鼠两者的经皮水分流失。发明人已证实，纯形式的水解产物以及作为婴儿配方食品的一部分施用的水解产物能够改善皮肤屏障功能。因此，水解产物或包含水解产物的组合物可改善年幼哺乳动物和成年哺乳动物的屏障功能。一般来讲，将水解产物或包含水解产物的组合物施用于年幼哺乳动物或成年哺乳动物可用于：
-预防或治疗TEWL相关障碍诸如寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎(乳痂)、特应性皮炎(湿疹)和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、皮肤炎性病症包括牛皮癣、接触性皮炎、红斑痤疮和口周皮炎以及肛周皮炎(后者在婴儿中特别普遍)，
-治疗由皮肤老化、皮肤损伤和/或灼伤引起的TEWL，
-改善皮肤水合，从而预防或治疗皮肤脱水)。
根据本发明的一个实施方案，乳乳清部分蛋白质水解产物可用于预防或治疗年幼哺乳动物或成年哺乳动物的寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、牛皮癣和红斑痤疮。
评估水解产物和含有水解产物的组合物对于治疗或预防TEWL和/或TEWL相关障碍以及增强皮肤屏障功能的有用性在小鼠模型中进行。
在下文实施例1中所述的动物模型实验中测试了来自Nestlé的部分水解乳婴儿配方食品(pHF)NAN-HATM(也称为BEBA-HATM或
Figure BDA0003121362120000031
Good
Figure BDA0003121362120000032
)的效应。此婴儿配方食品(pHIF)是使用欧洲专利申请EP0322589中所述的两步水解法生产的基于乳清的低变应原性部分水解配方食品。根据本发明适用的奶牛乳乳清水解产物也存在于购自Wyeth的婴儿配方食品S26-HATM中。还测试了来自Nestlé的完整、非水解的基于乳清的婴儿配方食品(IF)BEBA OPTIPRO1TM，以及来自pHIF的分离的蛋白质水解产物(水解产物)和脂质共混物(脂质共混物)BEBA-HATM。
令人惊讶的是，发明人发现配方食品的脂质组分对TEWL没有显著影响，但是蛋白质水解产物组分通过减少TEWL显著改善皮肤水合。发明人进一步确认了，水解产物调节小鼠皮肤中的水通道蛋白3基因表达。后一种基因的表达增加与皮肤屏障功能疾病相关联。
因此，申请人现已证实，本发明的水解产物通过增强皮肤屏障功能来改善皮肤水合。
因此，本发明涉及一种乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于预防和/或治疗年幼哺乳动物或成年哺乳动物的TEWL和/或TEWL相关障碍和/或用于增强皮肤屏障功能或皮肤水合。根据本发明的一个实施方案，将乳乳清部分蛋白质水解产物施用于人类婴儿、学步儿、年龄较小的儿童、年龄较大的儿童或成人。
一般来讲，用于获得乳清水解产物的乳可来自产生乳乳清蛋白的任何动物，优选地，奶牛、山羊、绵羊、骆驼或水牛。还可使用乳乳清蛋白动物来源的混合物。通常，乳清蛋白质水解产物来自奶牛。
根据本发明的一个实施方案，乳乳清部分蛋白质水解产物具有在75％-85％的范围内的NPN/TN％。
根据本发明的一个实施方案，通常以在0.01g/kg体重/天-3.0g/kg体重/天之间、优选地0.5g/kg体重/天-2g/kg体重/天的剂量口服施用乳乳清部分蛋白质水解产物。
根据本发明的一个实施方案，通常以约0.005％重量/重量至约5％重量/重量、优选地约0.05％重量/重量至4％重量/重量、更优选地约2％重量/重量的剂量局部施用乳乳清部分蛋白质水解产物。
根据本发明的一个实施方案，可将乳乳清部分蛋白质水解产物施用于伴侣动物，优选地猫或狗。
根据本发明的一个实施方案，乳乳清部分蛋白质水解产物可以纯形式或稀释于水或人母乳中的形式施用，或者添加到或包含在组合物中，该组合物是营养补充剂、人乳强化剂或婴儿配方食品、1段婴儿配方食品(starter infant formula)或2段婴儿配方食品(follow-up infant formula)或成长乳。
根据本发明的一个实施方案，乳乳清部分蛋白质水解产物非治疗性地用于改善年幼哺乳动物或成年哺乳动物的皮肤水合。一般来讲，皮肤水合的改善可与以下中的至少一者相关联：预防或减少皮肤发红；预防或减少皮肤干燥或片状；增强皮肤的年轻外观；增强皮肤紧致度；预防或减少细纹的出现；预防或减少肤色暗淡的严重程度；增加皮肤光泽的出现。
附图说明
图1：成年小鼠和新生小鼠中的特应性皮炎模型以及营养干预
在第7天至第14天以及在第28天至第35天，通过将含有200μg烟曲霉(Aspergillusfumigatus，Af)蛋白质提取物(敏化组(S.))或盐水(非敏化组(N.S.))的两个贴片敷贴至小鼠剃过毛的背部皮肤来对成年小鼠(A)进行致敏。在第36天，在异氟烷下用100μg Af滴鼻激发所有小鼠。在第38天处死。在第10天至第14天、第17天至第21天以及第24天至第28天，在同一模型中但用含有40μg Af蛋白质提取物的3个贴片对新生小鼠(B)进行致敏。在第30天，在异氟烷下用100μg Af滴鼻激发小鼠。在第32天处死。
在整个实验过程中，用完整婴儿配方食品(IF)、部分水解的婴儿配方食品(pHF)、蛋白质水解产物(水解产物)或用pHF的脂质级分(脂质共混物)进行营养干预。
图2：pHF和IF对TEWL的影响
在第14天对成年小鼠(A)以及在第30天对新生小鼠(B)测量TEWL。数据表示为中值±SE中值。对于成年小鼠，对非致敏组(N.S.；空心圆圈)，实验n＝8，并且对于致敏组(S.；黑色正方形)和pHF组(S.-pHF；黑色三角形)，n＝16。对于新生小鼠，对于N.S.组和S.组，实验n＝8，对于S.-IF(黑色圆圈)，n＝6，并且对于S.-pHF，n＝8。
图3：在Af和BLG致敏新生小鼠模型中补充水解产物和脂质共混物对TEWL的影响
从出生到第32天，致敏动物接受水解产物(空心菱形)和脂质共混物(空心三角形)。在第30天评估TEWL并定量。数据表示为中值±四分位数范围。对于S.，n＝7，对于S.-水解产物，n＝10，并且对于S.-脂质共混物，n＝8。
图4：补充IF、pHF、水解产物对小鼠皮肤中皮肤屏障功能小鼠水通道蛋白3基因表 达的影响
测量皮肤贴片上的小鼠水通道蛋白3基因表达。数据以中值±四分位数范围表示，其中对于非致敏组(N.S.)，n＝8，对于致敏组(S.)，n＝8，对于完整配方食品组(S.-IF)，n＝8，对于部分水解配方食品组(S.-pHF)，n＝7。
图5：补充pHF对如通过皮肤电容所测量的皮肤水合的影响。
小鼠皮肤水合在经受特应性皮炎模型的小鼠中测量为皮肤电容。数据以中值±四分位数范围表示，其中对于阴性对照组(非致敏)，n＝8，对于致敏并补充水的阳性对照组，n＝8，对于补充部分水解配方食品的小鼠，n＝8，这作为在整个模型中的预防策略(在第二贴片之前)或仅作为治疗选项(在第二贴片期间和之后)提供。
具体实施方式
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
如本说明书中所用，词语“包括”、“包含”和类似词语不应理解为具有排他性或穷举性的含义。换句话讲，这些词语用来指“包括但不限于”的意思。
术语“婴儿”是指年龄在18个月以下的儿童。
术语“学步儿”是指年龄约18个月至36个月的儿童。
术语“幼儿”是指约年龄约3岁至6岁的儿童。
术语“年龄较大的儿童”是指年龄约7岁至18岁的儿童。
“经皮水分流失(TEWL)”被定义为经由扩散和蒸发过程穿过表皮层(皮肤)从体内(动物或植物)进入周围大气的水量。TEWL的症状具体地讲为干燥皮肤、和/或红色皮肤、和/或苔藓化皮肤、和/或瘙痒皮肤、和/或凹凸不平的皮肤、和/或鳞片皮肤。
根据本发明的“经皮水分流失(TEWL)测量结果”是指在个体中的TEWL测量结果。TEWL测量结果对于评估表皮层的屏障功能而言非常重要。正常的TEWL速率因受伤、感染和/或严重损伤(如灼伤)而受到影响。角质层和浅表皮肤层损伤不仅导致物理层面的脆弱性，而且导致过量的水分流失。成人前臂的正常TEWL速率为7±3g·h-1·m-2。新生儿的TEWL由于皮肤不成熟而更大。就本发明的意义而言，比对照匹配群体高3g·h-1·m-2的TEWL速率被视为异常值，并且是皮肤(即表层)障碍的指示。
“TEWL相关障碍”是其中TEWL异常增大的皮肤病症。这些包括但不限于：干燥或鳞片皮肤、湿疹/特应性皮炎、皮脂溢性皮炎、寻常型鱼鳞病、反应性皮肤(如冬季皮疹)、牛皮癣、皮炎、红斑痤疮、尿布疹和特发性皮肤炎症、皮肤炎性病症和老化皮肤。TEWL增大也可由皮肤损伤、感染和皮肤灼伤引起。角质层和浅表皮肤层损伤不仅导致物理层面的脆弱性，而且导致过量的水分流失。因此，脱水、代谢性酸中毒和诸如缺水血症或血液浓的病症通常是医疗服务提供者在灼伤患者的治疗中要考虑的关键问题。TEWL相关障碍还包括接触性皮炎、红斑痤疮和口周皮炎以及肛周皮炎(后者在婴儿中特别普遍)。已显示，在早产婴儿或低出生体重婴儿中，尤其是在尿布区中，TEWL增大。因此，早产婴儿更容易患TEWL相关障碍。
这些病症的致病源可与遗传多态性相关联，遗传多态性导致高度参与皮肤屏障功能的蛋白质诸如通过表皮分化复合物(例如丝聚蛋白、外皮蛋白、小富含脯氨酸蛋白)基因编码的蛋白质和参与紧密连接的蛋白质的表达减少。因此，本发明涉及预防或治疗皮肤障碍，包括湿疹或反应性皮肤或者由反应皮肤引起的症状、灼伤、牛皮癣、皮炎、红斑痤疮和原发性皮肤炎症、干燥皮肤或鳞片皮肤。
“屏障功能”或“皮肤屏障保护”或“皮肤屏障功能”是(表皮)屏障的功能，用来预防皮肤脱水并预防外部和内部剂或分子迁移通过表皮层。
术语“湿疹”和“特应性皮炎”(AD)在本发明中可互换使用。湿疹是炎性、慢性复发、非传染性和瘙痒(致痒)的皮肤障碍。湿疹患者的皮肤容易对刺激物、食物和环境刺激物过度反应，并且变成红色、片状和非常痒(变成反应性皮肤)。皮肤也变得容易受到由细菌引起的表面感染的侵害。对人类个体而言，关节的弯曲表面上的皮肤经常受到影响。症状可能因人而异，但通常以红色、发炎和发痒的皮疹形式存在，并且可快速发展成疼痛的凸起包块。皮肤趋于更加敏感，并且可能变厚、开裂、变干或出现鳞片。表皮屏障功能疾病被认为是对特应性皮炎的生理病理的解释。编码结构蛋白质、表皮蛋白酶的某些基因和蛋白酶抑制剂的改变容易得到有缺陷的表皮屏障并且增大发展成特应性皮炎的风险。遗传屏障缺陷和环境侵害两者与特应性皮炎屏障之间的紧密关联表明表皮屏障功能疾病是发展成该疾病的主要事件。
屏障功能的重要指标是TEWL。在本发明中，假设可通过将蛋白质水解产物施用于待治疗的个体来减少TEWL，从而预防或治疗与TWEL相关联的病理。因此，可治疗灼伤相关TEWL、牛皮癣、口周皮炎和肛周皮炎、红斑痤疮、尿布疹、皮脂溢性皮炎和特发性皮肤炎症、干燥皮肤或鳞片皮肤以及湿疹。可预防或治疗早产婴儿或低出生体重婴儿的TEWL。不受任何理论的约束，我们相信可通过改善皮肤的紧密连接***来介导效应。
本发明的目的而言，术语“治疗”或“治疗方法”是指减轻或缓解哺乳动物尤其是动物或人类遭受的症状特别是皮肤障碍症状和/或协助管理皮肤障碍。术语“治疗方法”和“治疗”还指促进或帮助恢复皮肤例如以改善皮肤的外观和状况。
术语“预防”或“防止”是指停止哺乳动物特别是动物或人类遭受的此类症状的出现或减轻此类症状的严重程度。此外，术语“预防”或“防止”是指延迟症状的出现。
如本文所用，术语“增强皮肤屏障功能”或“改善皮肤屏障功能”是指强化皮肤的屏障功能。该皮肤屏障功能通过测量皮肤病学临床中的经皮水分流失来评估。因此，“增强皮肤屏障功能”或“改善皮肤屏障功能”减少内部或外部剂或分子迁移通过表皮层。具体地讲，这种屏障功能的增强可通过减小表皮细胞层之间的间隙室来介导。这可通过增加紧密接合点的数目和/或增加表皮细胞之间的紧密接合点的质量和/或增大表皮分化复合物(诸如丝聚蛋白、小富含脯氨酸蛋白、NICE、外皮蛋白、兜甲蛋白)的蛋白质表达和/或通过调节皮肤脂质结构中涉及的酶的表达来改善皮肤脂质屏障来实现。
如本文所用，术语“营养组合物”包括但不限于完全营养组合物、部分或不完全营养组合物、营养补充剂、以及特定于疾病或病症的营养组合物。
如本文所用，术语“营养补充剂”或“饮食补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其它方式足量消耗的营养物质的营养产品。
补充剂可例如以丸剂、片剂、锭剂、咀嚼胶囊或咀嚼片剂、片剂或胶囊，或者可例如溶解在水中或喷洒在食物上的粉末补充剂的形式提供。最优选的是可溶解于液体中或洒在食物上、最优选地溶解于水中的粉末状补充剂。这种补充剂通常提供所选择的营养物质，而不呈现个体的整体营养需求的显著比利。通常，它们不呈现多于个体每日能量需求的0.1％、1％、5％、10％或20％。
如本文所用，术语“食物产品”是指可供人类或动物安全食用的任何种类的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质源、脂质源、碳水化合物源、维生素和矿物质。该组合物还可含有抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
如本文所用，术语“婴儿配方食品”是指替代人乳或除人乳之外施用于婴儿和学步儿的组合物。婴儿配方食品(也称为“配方食品”)由美国联邦食品、药品和化妆品法案(U.SFederal Food，Drug，and Cosmetic Act，FFDCA)定义为“由于模拟人乳或作为人乳的完全或部分替代品的适用性而意图作为或仅针对特殊膳食使用而表示为婴儿食物的食物”。婴儿配方食品可含有例如经纯化的牛乳乳清和酪蛋白作为蛋白质来源、植物油的共混物作为脂肪来源、乳糖作为碳水化合物来源、维生素-矿物质混合物以及其它成分，具体取决于制造商。用于对其它牛乳蛋白质过敏的婴儿的婴儿配方食品可包含大豆作为蛋白质来源来替代牛乳，或者可包含部分水解或深度水解的牛乳蛋白质。婴儿配方食品还可基于绵羊奶、山羊奶、骆驼奶或水牛奶。可特别配制婴儿配方食品以满足婴儿在出生后前六个月内(1段配方食品)或六个月以后(较大婴儿配方食品(follow-on formulas))的营养需求。早产婴儿或低出生体重婴儿IF也可用于早产婴儿或低出生体重婴儿。
术语“成长乳”或“GUM”是指已用铁或其它矿物质和维生素强化的乳(通常是牛乳)；通常旨在施用于12个月以上的婴儿，直到他们达到约36个月。
如本文所用，术语“乳制品”是指由动物诸如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其它哺乳动物生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黄油、酪乳、酪乳制品、脱脂乳、脱脂乳制品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。
如本文所用，术语“宠物食物产品”是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物，应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(诸如，小鼠、大鼠和豚鼠、兔子)等的动物。
如本文所用，术语“蛋白质水解产物”是指蛋白质水解反应的产物。水解产物可被表征为“部分”或“深度”，具体取决于水解反应的进行程度。目前，对深度水解产物没有约定的法律/临床定义。在本发明中，部分水解产物是其中蛋白质/肽群体中的60％具有小于1000道尔顿的分子量的水解产物，而深度水解产物是其中蛋白质/肽群体中的至少95％具有小于1000道尔顿的分子量的水解产物。水解产物还可通过它们的水解程度或水解度(DH)来表征。DH可定义为NPN/TN％。NPN/TN％是指非蛋白质氮除以总氮，表示为百分比。非蛋白质氮是与试剂诸如三硝基苯磺酸(TNBS)自由反应的氨基氮。NPN/TN％可根据Adler-NissenJ-,1979,J.Agric.Food Chem.,27(6),1256-1262中详述的那样测量。一般来讲，深度水解产物的特征在于具有大于95％的NPN/TN％，而部分水解的水解产物的特征在于具有在70％-90％的范围内的NPN/TN％。
目前市场上有基于酪蛋白或乳清的低变应原性部分水解或深度水解的配方食品的许多示例。例如，来自Wyeth的NAN-HATM(也称为BEBA-HATM)和S26-HATM两者都是包含部分蛋白质水解产物的配方食品；来自Nestlé的AlfareTM和AltéraTM是包含深度蛋白质水解产物的配方食品的示例。
各部分标题起到阐明主题的作用，不应理解为限制该主题。如果公开了值的范围，那么认为该范围涵盖每一单个值，特别是每个整数。除非另有说明，用％表示的值是指重量/重量(w/w)值。
令人惊讶地发现，当施用于年幼哺乳动物或成年哺乳动物时，来源于部分水解的基于乳清蛋白的婴儿配方食品的蛋白质水解产物可用于减少经皮水分流失和/或预防或治疗TEWL相关障碍和/或增强皮肤屏障保护。
用于建立本发明的水解产物的皮肤屏障增强能力的动物模型是诱导皮下致敏的鼠模型。
这个发现是从允许确定TEWL的小鼠模型得到的。在成年小鼠和新生小鼠两者中均观察到该效应。因此，可得出结论：乳乳清蛋白质水解产物可用于预防或治疗TEWL相关障碍(包括湿疹)的经皮水分流失和/或一般来讲用于增强皮肤屏障功能和增加皮肤水合。不希望受任何理论的束缚，据信乳清蛋白质水解产物通过增加表皮细胞层中的紧密接合点的数量或质量来增加表皮屏障功能。
蛋白质水解产物
本发明的水解产物是部分乳乳清蛋白质水解产物，即从乳乳清蛋白质的水解获得的部分水解产物。在本发明的一个优选的实施方案中，水解产物具有在70％-90％的范围内、优选地75％至85％的NPN/TN％。后一种水解产物为“部分”水解产物。该水解产物的特征还可在于其蛋白质/肽群体中的60％-70％具有<1000道尔顿的分子量。当然，确切的值可根据用于确定水解程度的方法而变化。
蛋白质水解产物可根据技术人员已知的酶促水解方法制备，如例如专利申请EP0322589中所述，其详细描述了两步酶促水解方法。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的水解产物由牛乳乳清蛋白质制备。
然而，根据本发明的一个实施方案，由山羊乳、或绵羊乳、或水牛乳、或骆驼乳的乳清蛋白质或这些乳清蛋白质的混合物制备本发明的水解产物也是可能的。
包含本发明中适用的这种水解产物的婴儿配方食品是例如由Nestlé销售的NAN-HATM和购自Wyeth的S26-HATM。
本发明的水解产物组合物通常含有包括例如α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白酸、酪蛋白酸盐和α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白作为乳乳清蛋白质的氮来源。氮来源可提供总能量的至少7％至25％。
一般来讲，根据本发明的水解产物可使用以下步骤制备：
(i)将包含乳乳清蛋白质的蛋白质材料水解，使得蛋白质/肽群体中的60％-70％具有<1000道尔顿的分子量；
(ii)然后处理以使残余酶活性失活；
(iii)可使乳清蛋白质水解产物溶液澄清并经受沉淀处理或通过填充有适当树脂的色谱柱，并且回收肽级分。
待处理的蛋白质材料可以是包含乳乳清蛋白质材料的任何组合物，并且具体地讲，乳乳清蛋白质溶液或分散体：例如乳清蛋白质、酸乳清蛋白质、甜乳清蛋白质、乳清蛋白质浓缩物、乳清蛋白质分离物、脱盐乳清粉末或酪蛋白酸盐。一般来讲，蛋白质含量可在约70重量％至95重量％的范围内变化。
通常，使用在碱性和中性范围内有活性的混合或经纯化的蛋白水解酶(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶或胰酶)水解包含乳乳清蛋白质的蛋白质材料(原料)。可使用少量酶(例如用于水解的总量的10％)进行初步水解，持续相对短的时间，优选地5分钟至35分钟，例如10分钟。
在待水解的底物可在热处理期间趋于凝聚的情况下，可将螯合剂(诸如柠檬酸钙或柠檬酸镁)添加到底物中，如例如美国专利4,748,034中所述。然后在例如80°至100℃下在6至8的pH值下，使水解产物经受使酶失活的处理(例如热处理)约3分钟至10分钟。在工业热交换器中，已证明大约90℃的温度和大约5分钟的停留时间是足够的。
然后可将水解产物冷却至约40°至60℃的温度，并且优选冷却至约55℃的温度，这是水解活性的最佳温度。可优选通过添加碱的水溶液来将pH值调节至约7.5。第二水解的条件可有所变化。例如，其可在受控恒温槽反应器中分批不连续地进行。在添加选自胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶在水溶液中的混合物的蛋白水解酶之后，进行水解60分钟至180分钟。
另选地，第二水解可在构成湍流态反应器的管中连续进行约1分钟至60分钟，并且优选地2分钟至20分钟。因此，应将酶连续泵送至驻留管(dwell tube)的入口。所得的高湍流状态在酶与底物之间形成快速且强烈的接触。无论选择用于第二水解所用的方式如何(分批或连续)，水解的产物通常经历使酶失活的(热)处理。热处理例如可包括将水解产物预热至约75℃，并且将其在该温度(优选地75°至85℃)下保持约5分钟。在该处理之后有利地进行灭菌步骤，优选在超高温下，例如通过注入蒸汽或在热交换器中在125°至135℃下持续2至3分钟。
针对不同的应用然后可例如通过喷雾干燥或通过冷冻干燥来干燥水解产物，或者甚至可进行后续处理。在后一种情况下，酶可在后续处理期间中失活。
根据本发明的一个实施方案，水解产物可作为合成肽的混合物来提供，任选地与酶促产生的乳乳清水解产物混合。
体内证实的水解产物的皮肤屏障增强性质
在TEWL的实验小鼠模型中评估本发明的部分蛋白质水解产物体内增强皮肤屏障功能的能力(参见实施例1和图1-图4)。
用烟曲霉对成年小鼠和新生小鼠进行皮下致敏(参见图1)。新生小鼠通常被认为是人类情况的较好模型。对于成年小鼠，在第一轮致敏后，与贴片仅包含盐水的非致敏小鼠(N.S.)(8.2[6.45-9.15]H2O g.h-1.m-2)相比，致敏小鼠(S.)的TEWL显著增大(34.95[20.08-55.00]H2O g.h-1.m-2；p<0.001)(图2A)。与致敏未补充组(S.)相比，补充pHF时观察到TEWL显著减少(17.15[11.00-27.08]H2O g.h-1.m-2p＝0.007)。该结果是短暂的。在第二贴片后，小鼠发展出类似于特应性皮炎的皮肤症状；在新生小鼠中，TEWL仅在第三贴片后显示出S.组与N.S.相比(10.90[7.33-15.15]对16.50[12.83-22.05]p＝0.0207)的显著差异。在实验期间，没有小鼠发展出皮肤症状。与致敏小鼠(未暴露于任何配方食品)相比，pHF使TEWL显著降低(9.5[8.63-13.85]p＝0.0104)(图2B)。另外，基于曲线下面积(数据未示出)，pHF还显著低于IF。这些数据证实，pHF对皮肤屏障功能具有显著的有益影响。
由于蛋白质水解产物引起的皮肤屏障增强
发明人已确认，皮肤屏障增强效应是由于pHF水解产物，而不是由于pHF的脂质共混物。
脂质和蛋白质组分是完整配方食品(IF)与pHF之间的两个主要差异。图3示出了一组实验的结果，在实验中测量了补充pHF的水解产物或脂质共混物对新生小鼠的TEWL的影响。补充水解产物的小鼠示出TEWL量度显著低于S.组(10.53[8.79-12.43]对17.74[16.15-20.15]p＝0.0136)并且与以pHF观察的结果(图2B)类似。相比之下，脂质共混物未示出与致敏组相比任何有益的效果，并且示出与水解产物组相比显著更高的TEWL(p＝0.0133)。这些结果表明，对于pHF观察到的有益皮肤屏障效应是由于制剂中的蛋白质水解产物组分，而不是脂质共混物。鉴于迄今为止设计成增强皮肤屏障功能的组合物集中于包含存在于皮肤中的组分，如皮肤相关脂质诸如神经酰胺，该结果是令人惊讶的。
pHF水解产物差异调节参与屏障功能的基因水通道蛋白3(AQP3)的表达
在实施例1中详细描述的实验中，与致敏小鼠(S.)相比，在补充水解产物(水解产物)的新生小鼠的皮肤中已知与TEWL和皮肤水合相关联的水通道蛋白3(AQP3)显著减少(18.4[±8.7]对32.9[±13.2])。这些结果表明，pHF的蛋白质级份通过特异性且差异地调节直接参与皮肤屏障功能的基因而有助于皮肤保护。
pHF水解产物增大皮肤水合。
在实施例1和图5中详细描述的实验中，在特应性皮炎模型中测量成年小鼠的皮肤水合。在该模型中，水合作为TEWL的补偿机制而增大。当连续补充时或作为预防策略，补充pHF增大小鼠皮肤的皮肤水合。这些结果表明，pH增加了皮肤在激发时保持水合的能力。
治疗用途和方法
本发明的蛋白质水解产物可用于预防或治疗经皮水分流失，和/或预防或治疗TEWL相关障碍，和/或预防或治疗通过与未患有该障碍的个体相比增大的TEWL表征的皮肤障碍。此外，本发明的蛋白质水解产物可增强施用该蛋白质水解产物的年幼哺乳动物或成年哺乳动物的皮肤屏障功能。
在本发明的一个实施方案中，本发明的蛋白质水解产物可用于增强皮肤屏障功能(即表皮屏障功能)和/或皮肤水合。在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物可用于治疗和/或预防湿疹或反应性皮肤。蛋白质水解产物可预防和/或治疗TEWL增大。具体地说，蛋白质水解产物通常可防止TEWL增大，使得个体的TEWL值保持基本上等于或接近未患有该障碍的个体的TEWL。
成人(例如前臂)和动物(诸如啮齿类动物)的正常TEWL测量结果为7±3g·h-1·m-2。婴儿的正常值取决于婴儿的年龄和皮肤的成熟度。比对照群体的TEWL测量结果高3g·h-1·m-2被定义为异常TEWL测量结果。因此，将大于10g·h-1·m-2(例如10.5g·h-1·m-2、11g·h-1·m-2、12g·h-1·m-2、13g·h-1·m-2、14g·h-1·m-2、15g·h-1·m-2、20g·h-1·m-2、25g·h-1·m-2)的TEWL水平减去至少3g·h-1·m-2的水平被认为与TEWL障碍治疗相关。具体地讲，将大于10g·h-1·m-2的先前TEWL水平减去2.0g·h-1·m-2、3.0g·h-1·m-2、4.0g·h-1·m-2、5.0g·h-1·m-2或10.0g·h-1·m-2至更接近7±3g·h-1·m-2或在该范围内的值被认为与TEWL治疗相关。防止TEWL水平增加3g·h-1·m-2至大于10g·h-1·m-2的水平被认为与TEWL障碍预防相关。
本发明的蛋白质水解产物也可用于针对皮肤障碍的治疗性预防和/或治疗的方法，所述皮肤障碍的特征在于与未患有该障碍的个体相比TEWL增大。待预防或治疗的障碍可为例如寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎、特应性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、皮肤炎性病症、牛皮癣、接触性皮炎、红斑痤疮、口周皮炎和肛周皮炎(尤其是在婴儿中)。
因此，在本发明的一个实施方案中，水解产物或包含水解产物的组合物可用于预防或治疗婴儿、学步儿或幼儿的寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎、特应性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、皮肤炎性病症、牛皮癣、接触性皮炎、红斑痤疮和口周皮炎以及肛周皮炎(尤其是在婴儿中)中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，水解产物或包含水解产物的组合物可用于预防或治疗婴儿、学步儿或幼儿的尿布疹、皮脂溢性皮炎和脱水皮肤(包括干燥或鳞片皮肤)中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的水解产物或包含水解产物的组合物可用于改善婴儿、学步儿或幼儿的皮肤屏障功能。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的水解产物或包含水解产物的组合物可用于增大婴儿、学步儿或幼儿的皮肤水合。
在本发明的一个实施方案中，水解产物或包含水解产物的组合物可用于治疗婴儿、学步儿或幼儿的灼伤。
在一个实施方案中，水解产物或包含水解产物的组合物可用于治疗年龄较大的儿童或成人的寻常型鱼鳞病、干燥或鳞片皮肤、特应性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、皮肤炎性病症、牛皮癣、接触性皮炎、红斑痤疮和口周皮炎中的至少一种。
在本发明的一个优选的实施方案中，水解产物可用于治疗年龄较大的儿童或成人的红斑痤疮、牛皮癣和反应性皮肤中的至少一种。
在本发明的一个实施方案中，水解产物可用于治疗年龄较大的儿童或成人的灼伤。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的水解产物可用于改善年龄较大的儿童或成人的皮肤屏障功能。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的水解产物可用于增大年龄较大的儿童或成人的皮肤水合。
该蛋白质水解产物可以适于局部施用或口服施用的形式提供，然后可相应地施用。对于局部施用，蛋白质水解产物可配制成适于局部施用的制剂，包括半固体乳液、液体乳液、凝胶、霜剂和乳。技术人员知道如何配制此类局部用制剂。
优选口服。蛋白质水解产物可单独(纯的或稀释于例如水或乳中)或作为婴儿乳配方食品或食品补充剂(例如人乳强化剂)的组合物直接口服施用于年幼哺乳动物(包括婴儿以及幼儿和年龄较大的儿童)或成年哺乳动物。其可为1段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品的形式。其可为用于早产婴儿或低出生体重婴儿的婴儿配方食品的形式。其还可为成长乳(GUM)的形式。其还可在滋养型喂养期间使用的任何乳支持物、非基于乳的婴儿配方食品、婴孩谷物或酸乳酪、婴孩点心奶酪粉布丁、乳品饮料或水果饮料、奶昔、小吃或饼干或其他烘焙食品中施用。水解产物可以饮料、食品或食品补充剂的形式施用于成人。
水解产物可施用于动物，包括伴侣动物。因此，水解产物还可在宠物食品和饮料中施用，诸如任何干燥食品或粗磨食物、湿润食品或罐装形式或补充剂。
蛋白质水解产物通常可以是人造婴儿配方食品、人造水解婴儿配方食品或人造营养组合物的一部分。此类组合物可为本发明的实施方案。
剂量
根据本发明的一个实施方案，蛋白质水解产物的剂量在0.01g/kg体重/天至3g/kg体重/天的范围内、优选地0.1g/kg体重/天-2g/kg体重/天。例如，如果蛋白质水解产物作为婴儿配方食品的一部分施用，则其可以100mg/g粉末的浓度存在于配方食品中。通常，蛋白质水解产物将占婴儿配方食品干粉的约8％-12％、优选地约10％。通常，使用13g婴儿配方食品粉末制备100ml最终液体配方食品。对于五月龄婴儿，婴儿配方食品的典型剂量将为每天三瓶，每瓶七勺(4.3g)粉末，并且对于六月龄婴儿或年龄更大的婴儿，每天两瓶，每瓶七勺(4.3g)粉末。剂量基于六月龄婴儿的平均体重约8kg以及十二月龄婴儿的平均体重约9.5kg。
对于局部施用，蛋白质水解产物可以约0.005％重量/重量至约5％重量/重量、优选地0.5％重量/重量至4％重量/重量、更优选地2％重量/重量的浓度存在于局部用制剂中。
施用周期
本发明的蛋白质水解产物的施用期可以是连续的或不连续的。要获得更持续的功效，连续施用是优选的。然而，据推测，不连续模式(例如每个月在一周期间每日施用或每个月内隔周每日施用)可诱导对年幼哺乳动物或成年哺乳动物的积极效应。
一般来讲，虽然预期在施用的持续时间相对短(例如，在一周至四周期间每日施用)的情况下有积极效应，但据信较长的持续时间提供增强的效应(例如，在人类中三个月至六个月的持续时间，以及在其他哺乳动物中的对应时间段)。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在供婴儿食用。在这种情况下，食用可从出生开始，或从年龄1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月开始，或在任何年龄开始，直到约18个月。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在供学步儿食用。在这种情况下，食用可从约18个月开始，或从任何年龄开始，直到年龄约36个月。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在供幼儿食用。在这种情况下，食用可从三岁开始，或从4岁、或5岁、或6岁开始，或从任何年龄开始，直到约7岁。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在供年龄较大的儿童食用。在这种情况下，食用可从七岁开始，或从8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁或18岁开始，或从任何年龄开始，直到18岁。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在供成人食用。在那种情况下，食用可在18岁起的任何年龄开始。食用可无限期地继续。
皮肤屏障功能的增强可在中期(在治疗期间或治疗后1个月、6个月、12个月或18个月内)诱导与TEWL相关联的障碍的缓解。另选地或除此之外，增强皮肤屏障功能可在日后(例如，治疗后24个月、36个月、48个月、72个月)，尤其是当免疫***已经成熟时，诱导与TEWL相关联的障碍的缓解。
动物(包括猫和狗)常常具有皮肤问题，包括与TEWL相关联的障碍。因此，在本发明的另一个实施方案中，可将水解产物施用于动物，优选地猫或狗。在施用于动物的情况下，可进行关于根据动物体重和表型定量给料水解产物的适当调整。
与其他化合物一起施用
蛋白质水解产物可单独施用(以纯形式，或稀释在水或乳(包括例如母乳)中)，或以与其他化合物(诸如膳食补充剂、营养补充剂、药物、载体、调味剂、可消化或不可消化的成分)的混合物一起施用。
蛋白质水解物可作为人乳强化剂或其他营养补充剂的组合物的一部分施用于例如婴幼儿。其可例如作为婴儿配方食品(包括早产婴儿配方食品或低出生体重婴儿配方食品、或1段配方食品、2段婴儿配方食品)的一部分施用于婴儿。其还可作为用于特定生理/病理病症儿童的营养组合物的一部分施用。
如果要将水解产物施用于成人，则其可作为食品、饮料或饮食补充剂的一部分施用。蛋白质水解产物还可以药物组合物的形式施用于所有个体(年幼哺乳动物或成年哺乳动物等)。
在本发明的一个实施方案中，蛋白质水解产物可部分或完全源自已从其中去除cGMP的甜乳清。关于这一点参考了EP880902，其描述了允许从牛乳清中去除几乎所有酪蛋白糖巨肽(富含苏氨酸但缺乏色氨酸的级分)，从而增大α-乳白蛋白比例(富含色氨酸的级分)的方法。通过将该经改性的甜乳清级分与脱脂乳组合，并添加一些游离L-组氨酸和L-精氨酸(以便达到EC指令所要求的这些氨基酸的最小量)，包含根据本发明的水解产物的组合物具有更接近于人乳的氨基酸谱，具体地讲，其特征在于相当的色氨酸和苏氨酸水平，允许其蛋白质含量适应人的蛋白质含量。
因此，具有上述优化的蛋白质谱，应当理解，本发明的水解产物可递送TEWL和TEWL相关障碍的预防或治疗和/或增强皮肤屏障功能，同时提供优化的蛋白质营养价值。
水解产物可例如作为婴儿配方食品的一部分以约8g/100g-12g/100g婴儿配方食品粉末、优选地10g/100g婴儿配方食品粉末的浓度施用。
水解产物可包含氮来源、蛋白质或肽，尤其是来自乳蛋白、来自奶牛或山羊或绵羊的氮来源、蛋白质或肽，例如诸如乳清蛋白质、α-乳白蛋白、β-乳球蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白酸、酪蛋白酸盐、或α-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白。氮来源可提供总能量的至少7％至25％。
典型膳食补充剂的实施例为维生素和矿物质。在一个优选的实施方案中，将该组合物与增强所描述的对年幼哺乳动物或成年哺乳动物的皮肤屏障功能增强的效应的其他化合物一起施用。
可添加到包含本发明的水解产物的组合物中的其它潜在成分是例如益生菌和益生元。
已知益生菌化合物的非限制性示例是芽孢杆菌(Bacillus)、双歧杆菌(Bifidobacterum)、乳杆菌(Lactobacillus)、酵母菌(Saccharomyce)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、屎肠球菌(E.Faecium)、尼氏大肠杆菌(E.Coli Nissle)。特别地，是益生菌和非复制性益生菌，诸如乳杆菌属、双歧杆菌属或它们的组合，例如副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、乳杆菌GG(Lactobacillus GG)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)或它们的组合，以及这些细菌的应用。
已知益生元化合物的非限制性示例是选自由以下项组成的组的碳水化合物：菊粉、低聚果糖(FOS)、短链低聚果糖(短链FOS)、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、神经节苷脂、部分水解的瓜尔胶(PHGG)、***胶、大豆胶或它们的混合物。
益生元还可为BMO(牛乳低聚糖)和/或HMO(人乳低聚糖)，诸如N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、岩藻糖基化低聚糖，及其任何混合物。
益生元的具体示例是低聚半乳糖、N-乙酰化低聚糖和唾液酸化低聚糖的混合物，其中N-乙酰化低聚糖占低聚糖混合物的0.5％至4.0％，低聚半乳糖占低聚糖混合物的92.0％至98.5％，而唾液酸化低聚糖占低聚糖混合物的1.0％至4.0％。这种混合物在下文中称为“CMOS-GOS”。例如，用于根据本发明的用途的组合物可含有基于干物质的2.5重量％至15.0重量％的CMOS-GOS，前提条件是该组合物包含至少0.02重量％的N-乙酰化低聚糖、至少2.0重量％的低聚半乳糖和至少0.04重量％的唾液酸化低聚糖。WO 2006/087391和WO2012/160080提供了制备CMOS-GOS的一些示例。
特别地，根据本发明的组合物中可包含人乳低聚糖，例如2012年5月31日公布的WO2012/069416中描述的唾液酸化低聚糖。
在一个实施方案中，组合物包含根据WO 2007/090894的低聚糖的混合物(一般教导，具体地见实施例1)。它可特别地与GOS结合使用。组合物可包含低聚糖混合物，该低聚糖混合物包含：5重量％-70重量％的至少一种选自包括GalNAcα1,3Galβ1,4Glc和Galβ1,6GalNAcα1,3Galβ1,4Glc的组的N-乙酰化低聚糖；20重量％-90重量％的至少一种选自包括Galβ1,6Gal、Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Glc、Galβ1,3Galβ1,3Glc、Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,6Galβ1,4Glc、Galβ1,6Galβ1,3Galβ1,4Glc、Galβ1,3Galβ1,6Galβ1,4Glc和Galβ1,3Galβ1,3Galβ1,4Glc的组的中性低聚糖(可以商标
Figure BDA0003121362120000201
和Elix'or商购获得)；以及5重量％-50重量％的至少一种选自包括NeuAcα2,3Galβ1,4Glc和NeuAcα2,6Galβ1,4Glc的组的唾液酸化低聚糖。
该组合物可包含一种或多种必需的长链脂肪酸(LC-PUFA)。可加入的LC-PUFA的例子是二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(AA)。可以使得LC-PUFA占该组合物中存在的脂肪酸的大于0.01％的浓度加入LC-PUFA。
如果需要，可在营养组合物中包含一种或多种食品级的乳化剂；例如二乙酰基酒石酸单和双甘油酯、卵磷脂以及单和双甘油酯，或它们的混合物。同样，可包含合适的盐和/或稳定剂。可在组合物中加入调味剂。
蛋白质水解产物可掺入到组合物中或存在于组合物中，该组合物为用于早产出生或具有低出生体重的婴儿的婴儿“早产儿配方食品”、“1段配方食品”或“较大婴儿配方食品”。实施例2给出了此类1段配方食品的一个实施例。
非治疗性用途和方法
本发明的蛋白质水解产物可用于在年幼哺乳动物或成年哺乳动物中非治疗性地预防或治疗经皮水分流失，和/或预防或治疗TEWL相关皮肤状态或表型，和/或预防或治疗通过与未患此皮肤状态的个体相比增大的TEWL表征的皮肤状态，和/或增强皮肤屏障功能。一般来讲，非治疗性应用适用于年龄较大的儿童和成人。
在一个实施方案中，本发明的蛋白质水解产物可非治疗性地用于改善皮肤水合，包括改善皮肤外观。可观察到皮肤外观的改善为以下中的任何一种或多种：预防或减少皮肤发红；预防或减少皮肤干燥或片状；增强皮肤的年轻外观；增强皮肤紧致度；预防或减少细纹的出现；预防或减少肤色暗淡的严重程度；增加皮肤光泽的出现。
在一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在由人类个体例如年龄较大的儿童食用。在这种情况下，食用可从七岁开始，或从8岁、9岁、10岁、11岁、12岁、13岁、14岁、15岁、16岁、17岁或18岁开始。
在一个实施方案中，蛋白质水解产物旨在由人类个体例如成人食用。在这种情况下，食用可从18岁开始。食用可无限期地继续。
参考以下实施例进一步描述本发明。应当理解，受权利要求书保护的本发明并非旨在以任何方式由这些实施例限制。
实施例1
图1示出小鼠模型的示意图。
成年小鼠模型上的特应性皮炎模型
动物研究方案VD3059由瑞士的沃州兽医部门(Service Vétérinaire du Cantonde Vaud')批准。简而言之，在第7天，将5周龄雌性BALB/c小鼠(来自Charles River,L’Arbresle,France的BALB/cByJ JAX TM小鼠品系)在异氟烷(Baxter,Volketswil,Switzerland)下麻醉。用电动剃刀将小鼠背部皮肤剃毛，并用70％异丙醇(VWR,Nyon,Switzerland)溶液清洁。将100μl以2mg/ml的烟曲霉(Af)蛋白质提取物(GreerLaboratories Lenoir,NC,USA)[致敏组(S.)]或100μl 0.9％NaCl溶液(Merck；Zoug,Switzerland)[非致敏组(N.S.)]涂覆在1x1cm无菌纱布贴片(Hartmann；Dermaplast,Chatenois,France)上并用生物闭合性透明敷料(Systagenix；Bioclusive,San Antonio,Texas,USA,Switzerland)和邦迪(Mefix；Wasquehal,France)固定在皮肤上。在第14天去除贴片。在第28天直到第35天，在相同的条件下敷贴第二贴片。在第36天，用稀释于0.9％NaCl中的100μg曲霉在异氟烷麻醉下鼻内激发小鼠，并在第38天进行安乐死。
新生小鼠模型上的特应性皮炎模型
动物研究方案VD2382.1由瑞士的沃州兽医部门(Service Vétérinaire duCanton de Vaud')批准。简而言之，经由动物背部的皮肤贴片对十天龄的BALB/cByJ新生小鼠进行致敏。贴片敷贴连续5天的时间，之后去除。总计敷贴了3个贴片，每个贴片之间间隔3天。在麻醉下进行致敏。简而言之，在需要时用电动剃刀将背部皮肤剃毛，并且用70％异丙醇溶液清洁皮肤。将20μl(贴片-1)、50μl(贴片-2)和100μl(贴片-3)以2mg/mL的烟曲霉蛋白质提取物或β-乳球蛋白(BLG)(Sigma Aldrich,Buchs SG,Switzerland)(致敏S.)或0.9％NaCl(非致敏N.S.)涂覆在0.3cm2(贴片-1)、0.5cm2(贴片-2)或1cm2(贴片-3)无菌纱布贴片上并用生物闭合性透明敷料和邦迪固定在皮肤上。在第30天，用稀释于0.9％NaCl中的100μg Af在异氟烷麻醉下鼻内激发小鼠，并在第32天进行安乐死。
营养干预
在成年小鼠模型中，从第0天到第38天随意给予浓度为146mg/ml的部分水解配方食品(pHF)Beba-HA1(NWHSB 228,Nestle Switzerland)。从出生第一天到第11天，用10μl至20μl完整配方食品(IF)Beba optipro1(NWSB003,Nestle,Switzerland)或pHF或水解产物或脂质级分(Nestle,Bissenhofen,Germany)饲喂新生小鼠。离乳时，将仔鼠与母亲分开，并且随意给予配方食品直至收获。配方食品给予在饮用瓶中并每天更换。用制造商推荐的重构剂量制备配方食品(IF和pHF)。水解产物浓度基于IF的蛋白质含量。对脂质级份使用相同的干预。
经皮水分流失测量
在贴片区上去除贴片后用
Figure BDA0003121362120000221
(TM300；Courage+Khazaka electronic；Cologne,Germany)测量TEWL，在成年小鼠模型中第14天至第18天和第35天至第38天以及在新生小鼠模型中第14天至第17天、第21天至第24天和第28天至第32天，在皮肤贴片区上去除贴片之前和之后进行。
皮肤水合
在成年小鼠模型中，针对水合测量结果35至38，在贴片区上去除贴片后，用Skinlab Combo探针测量皮肤水合(图5)。
实施例2
以下给出根据本发明所用的婴儿配方食品的组成的一个实施例。该组合物仅以例证的方式给出。
Figure BDA0003121362120000231
Figure BDA0003121362120000241
*根据EP0322589中所描述的方法制备的蛋白质水解产物
尽管以举例的方式对本发明进行了描述，但应当理解，在不脱离权利要求书中所定义的本发明范围的前提下，可作出变型和修改。此外，对于具体的特征如果存在已知的等同物，则应如同在本说明书中明确提到的那样来并入此类等同物。

Claims (15)

1.乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于预防和/或治疗年幼哺乳动物或成年哺乳动物的经皮水分流失(TEWL)和/或TEWL相关障碍和/或用于增强皮肤屏障功能或皮肤水合。
2.根据权利要求1所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其特征在于，乳来源是奶牛、山羊、绵羊、骆驼或水牛或它们的组合。
3.根据权利要求1或2所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其特征在于具有在75％-85％范围内的NPN/TN％。
4.根据权利要求1、2或3所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于预防或治疗TEWL相关障碍，包括寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎、特应性皮炎(湿疹)和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、皮肤炎性病症包括牛皮癣、接触性皮炎、红斑痤疮和口周皮炎、肛周皮炎和接触性皮炎。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于预防或治疗寻常型鱼鳞病、尿布疹、干燥或鳞片皮肤、皮脂溢性皮炎和/或反应性皮肤(如冬季皮疹)、牛皮癣和红斑痤疮。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于治疗由皮肤老化、皮肤损伤和/或灼伤引起的TEWL。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其用于预防或治疗皮肤脱水。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，所述哺乳动物是人类婴儿。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，所述水解产物口服施用于对其有需要的年幼哺乳动物或成年哺乳动物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，所述蛋白质水解产物以在0.01g/kg体重/天-3.0g/kg体重/天之间、优选地0.5g/kg体重/天-2g/kg体重/天的剂量口服施用。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，所述蛋白质水解产物以约0.005％重量/重量至约5％重量/重量、优选地约0.05％重量/重量至4％重量/重量、更优选地约2％重量/重量的剂量局部施用。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，将所述乳乳清部分蛋白质水解产物施用于伴侣动物。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的乳乳清部分蛋白质水解产物，其中，所述乳乳清部分蛋白质水解产物以纯形式或稀释于水或人母乳中的形式施用，或者添加到或包含在组合物中，所述组合物是营养补充剂、人乳强化剂或婴儿配方食品、1段婴儿配方食品或2段婴儿配方食品或成长乳。
14.乳乳清部分蛋白质水解产物用于改善年幼哺乳动物或成年哺乳动物的皮肤水合的非治疗性用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，皮肤水合的改善与以下中的至少一者相关联：预防或减少皮肤发红；预防或减少皮肤干燥或片状；增强皮肤的年轻外观；增强皮肤紧致度；预防或减少细纹的出现；预防或减少肤色暗淡的严重程度；增加皮肤光泽的出现。
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