CN113226305A - ***二酚型***素化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作药物的***二酚(CBD)型***素化合物。CBD型***素***二酚‑C4(CBD‑C4)是天然存在的***素，其在***属植物中可以少量发现。此外，***素可以通过合成方式生产。本文公开了在疾病模型中展示CBD‑C4的效力的数据。此外，描述了用于生产CBD‑C4的方法。
Description
发明领域
本发明涉及用作药物的***二酚(CBD)型***素化合物。
CBD型***素***二酚-C4(CBD-C4)是天然存在的***素，其在***属植物中可以少量发现。此外，***素可以通过合成方式生产。
本文公开了展示疾病模型中CBD-C4的效力的数据。此外，描述了用于生产CBD-C4的方法。
发明背景
***素(cannabinoids)是在结构上或药理学上与***属植物(cannabis plant)的成分或与***素受体CB1或CB2的内源性激动剂(内源性***素(endocannabinoid))相关的天然化合物和合成化合物。在自然界中产生这些化合物的唯一途径是通过***属植物。***属(Cannabis)是***科(Cannabaceae)中的开花植物的属，其包括物种***(Cannabissativa)、印度***(Cannabis indica)和莠草***(Cannabis ruderalis)(有时被认为是***的一部分)。
***属植物包含化合物的高度复杂的混合物。已经鉴定出至少568种独特的分子。在这些化合物中有***素、萜类化合物、糖、脂肪酸、类黄酮、其他烃、含氮化合物和氨基酸。
***素通过多种受体发挥它们的生理作用，所述受体包括但不限于肾上腺素能受体、***素受体(CB1和CB2)、GPR55、GPR3或GPR5。***属植物中存在的主要***素是***素酸(cannabinoid acids)Δ9-四氢***酚酸(Δ9-tetrahydrocannabinolic acid)(Δ9-THCA)和***二酚酸(CBDA)，以及少量的它们各自的中性的(脱羧的)***素。此外，***属可以含有较低水平的其他次要***素。“Chemical composition,pharmacologicalprofiling,and complete physiological effects of these medicinal plants,andmore importantly the extracts from cannabis,remainto be fully understood.”Lewis,M.M.等人,ACS Omega,2,6091-6103(2017)。
来自包含CBD的***属植物的粗提取物已经用于罹患疾病和紊乱的患者。然而，这样的粗产物不适合用于药物制剂(pharmaceutical formulation)。那些寻求制备用于在治疗疾病或紊乱中使用的更相容的CBD制品的人已做出一致的努力，以通过合成制备CBD或试图从植物来源的***素中去除除了CBD以外的所有化合物，特别是诸如THC的精神活性化合物。参见例如US 2014/0298511。
本发明包括令人惊讶的发现，即与CBD相关的次要***素具有治疗效力。这种化合物，***二酚-C4(CBD-C4)，可以从***属植物中提取和纯化或者通过合成产生。
如所陈述的，***素是可以从***属植物天然地获得的或经由化学合成通过合成产生的一类化合物。
已经鉴定出多于100种由***属产生的不同***素。这些***素可以被分为如下不同的组：植物***素(phytocannabinoid)；内源性***素和合成***素(其可以是新的***素或植物***素或内源性***素的通过合成产生的形式)。
植物***素是源于自然界并且可以在***属植物中找到的***素。植物***素可以从植物中被分离，以产生高度纯化的提取物。植物***素可以作为中性(脱羧形式)或羧酸形式获得，这取决于用于从植物材料中提取***素的方法。例如，已知的是，加热羧酸形式将引起大部分的羧酸形式脱羧成中性形式。植物***素只能从植物中产生，然而各种形式的植物***素可以经由化学合成通过合成产生。
内源性***素是内源性的基于脂质的退行性神经递质，其与***素受体以及在整个哺乳动物的中枢神经***(包括脑)和外周神经***中表达的***素受体蛋白相结合。内源性***素***参与调节多种生理过程和认知过程，包括生育、妊娠、产前和产后期间的发育(during pre-and postnatal development)、食欲、痛觉、情绪和记忆，以及参与介导***的药理作用。
合成***素是具有***素样结构并且是使用化学手段而不是通过植物制造的化合物。
某些***素在下文被更详细地描述。
***二酚(CBD)是***属物种例如工业***植物(hemp plant)(Cannabissativa)的主要***素成分。与其他***素例如THC不同，***二酚不与CB1或CB2结合，或者其与受体的结合在诱导药理作用方面是可忽略不计的。因此，***二酚不引起由CB1受体或CB2受体介导的中枢神经***作用或外周神经***作用。CBD具有很少或不具有精神药物(拟***(cannabimimetic))活性，并且其分子结构和性质与其他***素的分子结构和性质显著不同。
***二酚施用已经是研究的主题，该研究试图为可能响应于这样的治疗的多种疾病和紊乱提供可选择的治疗。
四氢***酚(THC)是***属的主要精神活性成分。THC是在CB1受体和CB2受体的部分激动剂。合成的THC或屈***酚(dronabinol)被批准用于治疗AIDS患者的食欲不振以及由癌症化疗引起的恶心和呕吐。
在***中鉴定的超过100种天然***素中，7种已经被归类为CBD类型的化合物，这些***素具有与CBD相同的绝对构型。这些是：CBD、***二酚酸(CBDA)、次***二酚(CBDV)、次***二酚酸(Cannabidivarinacid)(CBDVA)、***二酚-C1(CBD-C1)、***二酚-C4(CBD-C4)和***二酚单甲醚(CBDM)。
***二酚酸(CBDA)是CBD在***属植物中存在的主要形式。其在脱羧之后转化为CBD。
次***二酚(CBDV)是CBD的同系物，其中侧链缩短了两个亚甲基桥。CBDV是非精神活性***素，并且已经显示出在癫痫小鼠模型中具有抗惊厥活性。
还被称为***二苔黑酚(cannabidiorcol)的***二酚-C1(CBD-C1)是CBD的同系物，其中侧链缩短了四个亚甲基桥。CBD-C1天然地存在于产生CBD的植物中，但尚未示出任何治疗效果。
还被称为去甲-***二酚(nor-cannabidiol)的***二酚-C4(CBD-C4)是CBD的同系物，其中侧链缩短了一个亚甲基桥。CBD-C4天然地存在于产生CBD的植物中，并且在本发明之前尚未示出任何治疗效果。
本发明首次展示了表明化合物***二酚-C4可以具有治疗益处的数据。
本公开内容的简述
根据本发明的第一方面，提供了一种***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于作为药物使用。
优选地，CBD-C4呈植物提取物的形式。更优选地，CBD-C4呈高度纯化的***属提取物的形式。
优选地，高度纯化的提取物包含至少80％(w/w)的CBD-C4，更优选地，高度纯化的提取物包含至少85％(w/w)的CBD-C4，更优选地，高度纯化的提取物包含至少90％(w/w)CBD-C4，更优选地，高度纯化的提取物包含至少95％(w/w)的CBD-C4，还更优选地，高度纯化的提取物包含至少98％(w/w)的CBD-C4。
可选择地，CBD-C4作为合成的化合物存在。
优选地，CBD-C4的剂量大于100mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量大于250mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量大于500mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量大于750mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量大于1000mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量大于1500mg/kg/天。
可选择地，CBD-C4的剂量小于100mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于50mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于20mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于10mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于5mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于1mg/kg/天。更优选地，CBD-C4的剂量小于0.5mg/kg/天。
根据本发明的第二方面，提供了一种组合物，所述组合物用于作为药物使用，包含***二酚-C4(CBD-C4)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的第三方面，提供了一种***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于在治疗癫痫中使用。
根据本发明的第四方面，提供了一种***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于在治疗精神***症中使用。
根据本发明的第五方面，提供了一种用于生产***二酚-C4的方法。
附图简述
参考附图在下文中进一步描述本发明的实施方案，在附图中：
图1示出了CBD-C4在小鼠的最大电休克(maximal electroshock)(MES)测试中的作用；
图2示出了CBD-C4和利培酮对经scPCP治疗的大鼠的嗅探持续时间(sniffingduration)的作用；
图3示出了CBD-C4和利培酮对经scPCP治疗的大鼠的跟随持续时间(followingduration)的作用；以及
图4示出了CBD-C4和利培酮对经scPCP的大鼠的回避持续时间(avoidanceduration)的作用。
***素及它们的缩写
本申请中描述的***素连同它们的标准缩写在下文列出。
详述
实施例1：使用小鼠的最大电休克(MES)测试来评价***二酚-C4(CBD-C4)的抗惊厥活性
在小鼠癫痫发作模型的最大电休克(MES)测试中测试了CBD-C4的效力。
方法
经由连接到恒流电休克发生器(constant current shock generator)(UgoBasile：7801型)的角膜电极对小鼠施用MES(50mA，矩形电流：0.6ms脉冲宽度，0.4s持续时间，50Hz)。记录强直性惊厥的次数。
每组研究12只小鼠。测试是盲法进行的。
受试物质CBD-C4在MES之前60分钟以i.p.施用的5种剂量(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg和200mg/kg)被评估，并且与媒介物对照组(在相同的实验条件下被施用)进行比较。
在MES之前30分钟i.p.施用的***(2mg/kg i.p.)被用作参照物质，并且与媒介物组(在MES之前60分钟i.p.施用)进行比较。
通过使用Fisher精确概率检验(Fisher's Exact Probability test)将治疗组与合适的媒介物对照进行比较来分析数据。
结果
图1展示了在此实验中产生的数据。
在媒介物组中，所有受试小鼠在电刺激之后都表现出强直性惊厥。
在CBD-C4治疗的小鼠中，在测试之前60分钟以i.p.施用的100mg/kg和200mg/kg的剂量治疗的小鼠导致出现强直性惊厥的小鼠数目的显著减少，如与媒介物对照相比较的(-100％，p<0.001，在两种剂量)。在较低剂量(3mg/mL、10mg/mL和30mg/kg)未观察到作用。
在***(2mg/kg)治疗组中(在测试之前30分钟i.p.施用)，这些小鼠具有强直性惊厥的数目的显著减少，如与媒介物对照相比较的(-75％，p<0.001)。
结论
这些数据首次展示了化合物CBD-C4的治疗效果。
这些数据是重要的，因为它们提供了迄今未知的证据，即在***属植物的提取物中少量发现的这种***素可以具有治疗价值。
实施例2：***二酚-C4(CBD-C4)作为治疗剂的评价
实施例1展示了CBD-C4在癫痫发作的小鼠模型中是有效的。只有发现该化合物具有可接受的毒理学时，治疗效力的展示才具有价值。
因此，在一系列毒理学筛选中对化合物CBD-C4进行测试，以确定无可见损害作用水平(no-observed-adverse-effect-level，NOAEL)。
为了测试基因毒性，进行了埃姆斯试验(Ames test)以及彗星和微核测定(COMETand Micronucleus assay)。在任一项测试中均未观察到基因毒性。
还在大鼠中进行了13周的口服毒性研究。CBD-C4以1mg/kg、10mg/kg和100mg/kg的剂量在芝麻油制剂中被施用。NOAEL被认为是100mg/kg的CBD-C4。
还进行了在大鼠中的胚胎-胎儿发育研究(embryo-foetal development study)。CBD-C4以1mg/kg、10mg/kg和100mg/kg的剂量在芝麻油制剂中被施用。NOAEL被认为是100mg/kg的CBD-C4。
方法学的另外的细节和获得的结果在下文描述。
1.埃姆斯试验
本研究的目的是通过检测在存在和不存在大鼠肝脏代谢***(S-9)的情况下，CBD-C4对五种需要组氨酸的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的菌株的回复能力，来评估CBD-C4的潜在的诱变活性。
方法
以5μg/板、16μg/板、50μg/板、160μg/板、500μg/板、1600μg/板和5000μg/板的每板最终浓度来测试CBD-C4。
采用以下进行对照处理：以5μg/板的最终浓度的2-硝基芴(2NF)；以2μg/板的最终浓度的叠氮化钠(NaN3)；以50μg/板的最终浓度的9-氨基吖啶(AAC)；以0.2μg/板的最终浓度的丝裂霉素C(MMC)；以10μg/板的最终浓度的苯并[a]芘(B[a]P)；以及以5μg/板和20μg/板的最终浓度的2-氨基蒽(AAN)。
通过分别添加任一种缓冲溶液或10％的S9混合物，在不存在和存在S9的情况下进行处理。
在本研究中使用了鼠伤寒沙门氏菌细菌的五种菌株(TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA102)。
细菌在包含氨苄西林或者氨苄西林与四环素(视情况而定)的营养肉汤中于37±1℃培养持续10小时，以提供在约108个细胞/mL至109个细胞/mL的范围内的细菌培养物，基于来自每个菌株批次的测试的细胞计数数据。
在被设定成使用定时器开关打开的无水孵育器中在摇动的情况下进行孵育。所有处理均在孵育期结束的6小时内完成。
接种物取自冷冻培养物的主平板(master plate)或小瓶，其已被检查菌株特征(组氨酸依赖性、rfa特征、uvrB特征和对氨苄西林或氨苄西林加四环素的抗性)。
在单个的实验中、以先前详述的浓度、使用不含S-9和含有S-9的一式三份的板，测试了CBD-C4在鼠伤寒沙门氏菌的五种菌株(TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA102)中引起的突变(和毒性)。
在不含S-9和含有S-9的情况下，以一式五份包含媒介物对照，并且以一式三份包含阳性对照。
这些平板接种(plating)通过在46℃±1℃向熔融的琼脂中的以下顺序的添加来实现：0.1mL细菌培养物>0.1mL测试物品溶液或对照>0.5mL10％S-9混合溶液或缓冲溶液，随后快速混合并且倒入到Vogel-Bonner E琼脂板上。在凝固时，将板倒置，并且在37℃±1℃、避光孵育持续3天。
孵育之后，检查这些板中对背景菌苔(background lawn)的毒性证据，并且在可能的情况下计数回复体菌落。
检查板的背景菌苔的毒性迹象。毒性的其他证据可以包括与同时进行的媒介物对照相比回复体的显著减少和/或诱变响应的减少。在获得来自少于五种处理浓度的突变数据的情况下，对整个研究的突变数据进行评估。
结果
在不存在和存在S-9的情况下对所有测试菌株进行CBD-C4处理之后，没有观察到回复体数目的增加，该回复体数目≥1.5倍(在菌株TA102中)、≥2倍(在菌株TA98和TA100中)或≥3倍(在菌株TA1535和TA1537中)的同时进行的媒介物对照。
因此，本研究被认为没有提供该测定***中任何CBD-C4诱变活性的证据。
结论
结论是，化合物CBD-C4在测试的鼠伤寒沙门氏菌的五种菌株中不诱导突变。
2.大鼠微核和碱性彗星测定
测试了CBD-C4在被处理的大鼠的骨髓的多染性红细胞(PCE)中诱导微核(MN)以在相同动物的肝脏中诱导DNA损伤的可能性。
方法
在本研究中，CBD-C4以125mg/kg/天、250mg/kg/天和500mg/kg/天的剂量被施用。与CBD-C4一起测试了媒介物对照和150mg/kg/天的剂量的甲烷磺酸乙酯(EMS)的阳性对照。
对9只雄性年轻成年的远系繁殖的Sprague Dawley大鼠进行了范围发现研究(range finding study)，表明在研究期间使用的CBD-C4的选定剂量水平是合理的。
除了包括三只动物的阳性对照之外，动物被分配成六只动物的组。
通过口服灌胃(oral gavage)给大鼠服用悬浮在芝麻油中的测试物品、媒介物(芝麻油)或阳性对照。
取血液样品用于生物分析，并且组织样品在尸检时从动物的肝脏和股骨中取出。
进行了骨髓取样、微核玻片制备和彗星细胞悬浮液，以确定CBD-C4的毒性水平。
结果
CBD-C4处理的大鼠在所有剂量水平表现出的组平均多染性红细胞(PCE)百分比值均相似于或高于媒介物对照组，并且落在实验室的历史对照数据范围内，因此证实不存在与测试物品相关的骨髓毒性的证据。
在所有剂量情况下，CBD-C4处理的大鼠显示出的微核PCE频率与媒介物对照组相当，并且落在实验室的历史对照数据范围内。与同时进行的媒介物对照相比，接受测试物品的任何组的微核频率不存在统计学上显著的增加。
在采用CBD-C4的处理之后，不存在肝脏中％刺猬因子(％hedgehogs)的剂量相关性增加，因此展示在口服灌胃施用之后，采用CBD-C4的处理未导致过度的DNA损伤(过度的DNA损伤能够干扰彗星分析)。
采用CBD-C4处理的所有动物组的组平均尾部强度(group meantail intensity)和尾部力矩值(tail moment value)与组平均媒介物对照数据相当。尾部强度在处理组和对照组之间不存在统计学上显著的差异。所有剂量水平的所有个体动物数据通常与媒介物对照动物一致，并且落在实验室的历史对照数据范围内。
结论
结论是，在采用的实验条件下，在以多达500mg/kg/天(本研究的最大耐受剂量的估计值)处理的雄性大鼠中，CBD-C4没有诱导骨髓的多染性红细胞中的微核的增加。
如通过彗星测定所分析的，在相同的动物中，CBD-C4没有引起肝脏中的DNA损伤。
3.在大鼠中的13周口服毒性研究
本研究的目的是确定在对大鼠的每日口服(灌胃)施用持续4周和13周之后CBD-C4的毒性。还评估了CBD-C4的毒物动力学特征(toxicokinetic profile)。
方法
10只雄性大鼠和10只雌性大鼠的组以1mg/kg/天、10mg/kg/天和100mg/kg/天给药持续4周或13周。
对CBD-C4的毒性的评估基于死亡率、临床观察、给药后观察、体重、食物消耗、眼科观察(ophthalmic observation)、临床和解剖病理学。
在研究的第1天和第28天以及第13周采集血样。
结果
CBD-C4得到了良好的耐受。没有测试物品相关的死亡，没有不利临床体征，并且没有临床病理学参数的不利变化。食物消耗、体重、体重增加和检眼镜检查未受采用CBD-C4的治疗的影响。
在4周和13周的治疗之后在中期和主要研究终末死亡两者中，观察到具有相关的器官重量增加和小叶中心肥大(centrilobular hypertrophy)的大肝脏，主要是在100mg/kg/天。
结论
总之，以0mg/kg/天(媒介物对照)、1mg/kg/天、10mg/kg/天或100mg/kg/天的剂量水平对大鼠每日口服灌胃施用CBD-C4被良好地耐受，没有不利的生活中的发现(in-lifefinding)。
观察到的肝脏变化被认为是响应于外源性物质引起的挑战所看到的典型的适应性变化，并且是无损害的。
因此，在本研究的条件下，100mg/kg/天的高剂量被认为是NOAEL。
4.大鼠中的胚胎-胎儿发育研究
研究的目的是确定CBD-C4对大鼠的胚胎发育和胎儿发育的作用。还评估了CBD-C4的毒物动力学特征。
方法
从妊娠期的第6天至第17天，通过口服(灌胃)途径，以1mg/kg/天、10mg/kg/天或100mg/kg/天的剂量水平(以5mL/kg的恒定的剂量体积)将CBD-C4每天一次地给予三组20只时间配对的(time-mated)雌性Wistar(Han)大鼠，以覆盖器官发生期。
按照相同的方案，相似的大鼠组被给予媒介物芝麻油，以充当对照。
在妊娠期的第6天和第17天，在给药前、给药后1小时、2小时、4小时、6小时和24小时，采集血样用于毒物动力学评估。记录临床观察、体重和食物消耗。在妊娠期的第21天(GD21)，对雌性进行安乐死，并且评估妊娠的进展和结果。
评估胎儿的外部、内脏和骨骼的畸形和变化。
结果
在GD 6，在以1mg/kg/天的剂量水平给药后2小时以及以较高剂量水平6小时，CBD-C4的血浆浓度处于最大值。在12个每日剂量之后，在妊娠期的GD 17，所有剂量水平在给药后4小时达到最大浓度。
在两次采样时，CBD-C4在以最低剂量水平给药之后24小时内从血浆中完全消除。然而，在两个较高的剂量水平，在给药之后24小时在血浆中仍存在可量化的CBD-C4水平。在两次采样时，CBD-C4暴露的增加(Cmax和AUC(0-t))与剂量的增加不成比例(supra-proportional)。
在每个剂量水平，12次每日剂量之后的CBD-C4暴露与单次剂量之后相比增加。随着剂量水平的增加，积聚的程度从1mg/kg/天的约5倍减少到100mg/kg/天的约2倍。
在研究期间不存在死亡，并且不存在治疗相关的临床观察。
给药后的观察限于在所有CBD-C4组和对照组中看到的在给药之后返回笼子时偶尔的口腔摩擦(occasional mouth rubbing)。这些观察被认为与制剂中使用的油性媒介物有关。
对于在妊娠期的第6天开始给药之后接受10mg/kg/天或100mg/kg/天一天的雌性，记录了剂量相关的平均体重减轻。施用1mg/kg/天的雌性的平均体重不受CBD-C4施用的影响。
与对照相比，对于在开始给药之后施用100mg/kg/天的CBD-C4两天的动物，观察到较低的平均食物消耗。
施用1mg/kg/天或10mg/kg/天的雌性的平均食物消耗不受CBD-C4施用的影响。
基于植入次数、植入前或植入后的损失程度或活胎的数目，对妊娠参数没有作用。
对平均胎儿重量或对雄性胎儿百分比没有作用。
不存在与CBD-C4相关的胎儿畸形，并且以1mg/kg/天或100mg/kg/天进行母体给药的胎儿不存在畸形。以10mg/kg/天，存在两个具有来自不同器官***的畸形的胎儿，其没有示出任何发育模式(developmental pattern)。在用CBD-C4进行母体给药的任何组中，不存在显著的胎儿变异(foetal variation)。
结论
总之，以多达100mg/kg/天的剂量水平对妊娠的Wistar(Han)大鼠每日施用的CBD-C4是良好耐受的。
10mg/kg/天和100mg/kg/天时的短暂体重减轻和100mg/kg/天时的短暂食物消耗减少没有不利地影响母体动物或这些动物的妊娠。此外，没有与治疗相关的胎儿畸形或变异。
对母体和胚胎-胎儿毒性的无可见损害作用水平(No Observable AdverseEffect Level)(NOAEL)被认为是100mg/kg/天。
实施例3：用于***二酚-C4(CBD-C4)的合成生产方法
如先前所描述的，化合物CBD-C4是作为***属植物中的次要***素生产的。在***二酚的高度纯化的提取物中，保留在提取物中的CBD-C4的量不超过0.5％(w/w)。
CBD-C4水平在***二酚植物药物物质(botanical drug substance，BDS)中是非常一致的，并且在从0.16％w/w至0.26％w/w的范围，其中平均水平为0.20％w/w。
因此，下文描述的合成途径详述了可以被使用以便更大量地生产***素CBD-C4的方法。
将化合物编号，并且它们的全称在途径下面的框中提供。
实施例4：***二酚-C4(CBD-C4)在精神***症的动物模型中的评估
在开发相关的疾病模型和鉴定新的治疗剂的工作中，拟精神剂(psychotomimeticagent)和非竞争性NMDA受体拮抗剂苯环利定(phencyclidine)(PCP)渐增地被用于模拟动物中的精神***症症状群(schizophrenic symptomcluster)的特征。基于PCP的疾病模型具有不仅重现精神***症阳性症状还重现精神***症的认知和阴性症状的方面的优势，其中一些症状与临床观察相关(Aniline和Pitts,1982；Cuesta等人,2001)。
本实施例描述了CBD-C4在动物模型中的作用，用于使用PCP的亚慢性施用来评估缺乏社会行为的精神***症的阴性症状的无动机领域(avolition domain)。
PCP在雌性大鼠与经媒介物治疗的体重匹配的对照大鼠的互动中诱导所述雌性大鼠的社交行为缺陷。这种缺陷不被经典的抗精神病药物氟哌啶醇或抗焦虑药物利眠宁或抗抑郁药物氟西汀减轻，但被新的抗精神病药物齐拉西酮和阿立哌唑减轻。
当前研究的目的是，与利培酮(非典型抗精神病药物；0.1mg/kg IP；60min预治疗)相比较，调查CBD-C4(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg IP；60min预治疗(ptt))拮抗亚慢性PCP(scPCP；2mg/kg IP；每天两次持续共7天；7天清洗)诱导的雌性Lister Hooded大鼠的社会行为缺陷的能力。
方法
测试化合物
本研究中使用了CBD-C4、PCP(Sigma)和利培酮(Sigma)。
动物和圈养条件
使用的动物：
本实验使用180只雌性Lister Hooded大鼠，其中90只被用于药物研究，并且90只体重匹配的未治疗的同种大鼠被用作伴侣大鼠，并且它们的行为未被评分。
驯化和圈养条件：
在标准实验室条件下，以12hr光照:黑暗循环、在0700hr开灯，使大鼠以5只为一组圈养。测试在光照阶段进行。这些研究根据Animals Scientific Procedures Act(UK,1986)来进行。
治疗和给药
剂量水平的选择：
CBD-C4以(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg，I.P.)的剂量来使用，并且利培酮以0.1mg/kg,i.p.的剂量被使用。
施用的途径和方式：
将大鼠随机分配到两个治疗组，以及用媒介物，n＝15(蒸馏水，i.p.)或PCP，n＝75(2mg/kg，i.p.，每天两次持续7天)来治疗。这之后是7天的清洗期，然后在用CBD-C4、利培酮或媒介物的急性治疗后对大鼠进行测试。
将利培酮(0.1mg/kg)溶解在最小体积的乙酸中，用蒸馏水补足体积，并且用0.1M的NaOH将pH调节至6，并且在测试前60min经由i.p.途径以1ml/kg的体积施用。
将CBD-C4(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)溶于2:1:17(乙醇:Cremophor EL:盐水0.9％)。在测试前60min，经由i.p.途径以5ml/kg的体积施用CBD-C4。
实验程序
社交互动测试(social interaction test)在旷场进行，该旷场包括由有机玻璃(Plexiglas)(52cm×52cm×31cm)制成的正方形盒子，该盒子被放在地板上方27cm处的可移动的空中吊运车(moveable trolley)上。盒子的地板是白色的，具有黑色网格线，在其上形成9个相同的正方形。所有其他的壁都是黑色的。连接到视频记录器和监视器的摄像机定位于盒子上方。用于测试的物体由金属制成的重型结构组成，动物不能移动该重型结构。注意确保这些物体对大鼠没有自然意义。
在7天的无药期之后，大鼠在测试日之前适应测试环境和场地。适应包括将一个笼子中的所有大鼠一起放在空的测试场地中持续一个小时，持续三天，包括测试日的前一天。
体重匹配的(15g-20g)、彼此不熟悉的、未接受处理(n＝90只“同种的”大鼠)或接受不同的处理(PCP；n＝15只“测试的”大鼠，媒介物；n＝15只“测试的”大鼠，或PCP+药物；n＝60只“测试的”大鼠)的成对的大鼠被一起放在测试场地持续10分钟，并且如下文描述地评估行为。
无生命的物体，诸如未打开的饮料，也被放置在场地的中心，以测量测试的动物与不熟悉的动物而不是不熟悉的物体的互动的差异。在每次10分钟的试验之后，用10％的酒精清洗物体和场地，以试图去除任何嗅觉线索的痕迹。所有测试均在标准室内照明水平(70cd/m2)进行。
两次试验中的行为均以视频被记录，用于后续的盲评分(blind scoring)。行为评分软件程序(Hindsight，Scientific programming services)被用于对以下参数进行评分：
探查性嗅探行为：嗅探同种大鼠的鼻子或身体的某些部位，包括***生殖器区。
跟随：大鼠在场地周围跟在同种大鼠(即同种类的经媒介物治疗的大鼠)之后移动。
回避：当被同种动物靠近时主动避开。
对物体的探查：探索放置在场地中心的物体。
通过对测试的大鼠越过的区段(即越线)总数进行计数来记录自发活动。
脑和血液样品的收集和分析
在完成社交互动测试之后(给药后70min)，立即从所有动物(n＝90)中收集脑和血液样品。脑被收集到贴标签的聚丙烯管中。将全血放入肝素锂管(lithium heparin tube)中并且混合，然后以5000RPM在4℃离心持续10分钟。将产生的血浆转移到贴标签的聚丙烯管中，将其在-80℃储存直到进行分析(来自这里的数据将在单独的文件中报告)。
统计分析
使用D'Agostino和Pearson正态性检验(normality test)评估所有数据的正态性。非正态分布的数据使用Kruskal-Wallis然后是采用Dunn校正的事前比较(plannedcomparison)进行分析。正态分布的数据使用单因素ANOVA然后是采用Sidak校正的事前比较进行分析。由GW Research Ltd使用GraphPad Prism版本8.02进行全部分析。
结果
如下文描述的，30mg/kg剂量的CBD-C4改善了雌性Lister Hooded大鼠在社交互动测试中由scPCP(亚慢性PCP)诱导的所有行为缺陷。
嗅探
用PCP处理的小鼠展示显著减少的嗅探行为(P<0.001)。与scPCP相比，在接受CBD-C4 30mg/kg的scPCP处理的大鼠中存在显著增加的嗅探行为(P<0.01)，如图2中所示。
跟随
用PCP处理的小鼠展示显著减少的跟随行为(P<0.01)。与scPCP相比，CBD-C4(30mg/kg)显著增加了跟随行为(P<0.001)，如图3中所示。
回避
在scPCP处理组中的回避活动的持续时间的增加刚好没有达到统计学显著性(P＝0.058)。当与scPCP处理组相比时，CBD-C4(30mg/kg)和利培酮(0.1mg/kg)显著减少了回避行为，如图4中所示。
物体探索和运动活动
CBD-C4和利培酮对物体探索或越线(数据未示出)没有显著作用。
讨论和结论
这些结果表明，30mg/kg剂量的CBD-C4在嗅探和跟随行为中显著逆转了PCP诱导的亚慢性缺陷。记录了在媒介物和scPCP处理的动物之间的回避行为的数值差异(增加)，但其不是统计学上显著的。
但与scPCP处理组相比时，30mg/kg的CBD-C4以及利培酮显著降低了回避行为。测试的较低剂量的CBD-C4(3mg/kg和10mg/kg)对测量的任何参数都没有作用。利培酮对嗅探或跟随行为没有显著作用。
本文提供的结果表明，CBD-C4在改善精神***症的阴性症状的无动机领域的这一方面中可以具有治疗价值。
Claims (12)
1.***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于作为药物使用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的CBD-C4，其中所述CBD-C4呈植物提取物的形式。
3.根据权利要求1所述的用于使用的CBD-C4，其中所述CBD-C4呈高度纯化的植物提取物的形式。
4.根据权利要求3所述的用于使用的CBD-C4，其中所述CBD-C4包含至少80％(w/w)的CBD-C4。
5.根据权利要求3所述的用于使用的CBD-C4，其中所述CBD-C4包含至少95％(w/w)的CBD-C4。
6.根据权利要求1所述的用于使用的CBD-C4，其中所述CBD-C4呈合成的化合物的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD-C4，其中CBD-C4的剂量大于100mg/kg/天。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的CBD-C4，其中CBD-C4的剂量小于100mg/kg/天。
9.一种组合物，所述组合物用于作为药物使用，包含***二酚-C4(CBD-C4)和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
10.***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于在治疗癫痫中使用。
11.***二酚-C4(CBD-C4)，所述***二酚-C4(CBD-C4)用于在治疗精神***症中使用。
12.一种用于制备***二酚C4(CBD-C4)的方法。
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